Encontrando microproteínas para tratar obesidade e distúrbios metabólicos

7 de agosto de 2025

Encontrando microproteínas para tratar obesidade e distúrbios metabólicos

Pesquisadores do Instituto Salk identificam dezenas de microproteínas envolvidas no armazenamento de gordura, oferecendo novos alvos potenciais para futuras terapias contra a obesidade

7 de agosto de 2025

LA JOLLA — A taxa de obesidade mais que dobrou nos últimos 30 anos, afetando mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo. Essa condição prevalente também está associada a outros distúrbios metabólicos, incluindo diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, doença renal crônica e câncer. As opções de tratamento atuais incluem intervenções no estilo de vida, cirurgia bariátrica e medicamentos GLP-1, como Ozempic ou Wegovy, mas muitos pacientes têm dificuldade para acessar ou concluir esses tratamentos ou para manter a perda de peso posteriormente.

Cientistas do Instituto Salk buscam uma nova estratégia de tratamento em microproteínas, uma classe pouco estudada de moléculas encontradas em todo o corpo e que desempenham papéis tanto na saúde quanto na doença. Em um novo estudo, os pesquisadores examinaram milhares de genes de células adiposas usando edição genética CRISPR para encontrar dezenas de genes que provavelmente codificam microproteínas — uma das quais eles confirmaram — que regulam a proliferação de células adiposas ou o acúmulo de lipídios.

Os resultados, publicados na Proceedings, da Academia Nacional de Ciências Em 07 de agosto de 2025, identificaremos novas microproteínas que poderiam servir como alvos para medicamentos no tratamento da obesidade e outros distúrbios metabólicos. O estudo também demonstra o valor da triagem CRISPR na descoberta futura de microproteínas.

“O rastreio CRISPR é extremamente eficaz na descoberta de fatores importantes na obesidade e no metabolismo que podem tornar-se alvos terapêuticos”, afirma o autor principal Alan Saghatelian, professor e titular da Cátedra Dr. Frederik Paulsen na Salk. "Essas novas tecnologias de triagem estão nos permitindo revelar um nível totalmente novo de regulação biológica impulsionado por microproteínas. Quanto mais rastreamos, mais microproteínas associadas a doenças encontramos e mais alvos potenciais temos para o desenvolvimento futuro de medicamentos."

Terapêutica atual para obesidade e distúrbios metabólicos

Quando nosso consumo de energia excede nosso gasto energético, as células de gordura podem crescer tanto em tamanho quanto em número. As células de gordura armazenam o excesso de energia na forma de moléculas de gordura chamadas lipídios. Mas, embora algum excesso de armazenamento seja controlável, o excesso pode causar o acúmulo de depósitos de gordura pelo corpo, levando à inflamação e disfunção orgânica em todo o corpo.

Muitos fatores regulam esse complexo sistema de armazenamento de energia. O problema é: como encontrá-los todos e como filtrar os fatores que podem ser bons candidatos terapêuticos?

Esta tem sido uma questão de longa data para os cientistas de Salk. Na verdade, o Professor Salk Ronald Evans vem trabalhando nisso há décadas. Evans é especialista em PPAR gama, um regulador-chave do desenvolvimento de células adiposas e um alvo potente para o tratamento do diabetes. Diversos medicamentos foram desenvolvidos para atingir o PPAR gama no tratamento da obesidade, mas resultaram em efeitos colaterais como ganho de peso e perda óssea. Um tratamento ideal para obesidade baseado em PPAR gama ainda não chegou ao mercado.

Quando os medicamentos PPAR gama falharam, os medicamentos GLP-1 entraram em cena. O GLP-1 é um peptídeo pequeno o suficiente para ser considerado uma microproteína e atua como regulador do açúcar no sangue e do apetite. Mas, assim como o PPAR gama, os medicamentos GLP-1 apresentam suas próprias deficiências, como perda muscular e náuseas. No entanto, a popularidade dos medicamentos GLP-1 demonstra um futuro promissor para os medicamentos microproteicos no campo terapêutico da obesidade.

A equipe de Saghatelian busca agora a próxima microproteína terapêutica com novas ferramentas genéticas que trazem as microproteínas para fora da "escuridão". Por muitos anos, longos trechos do genoma foram considerados "lixo" e, portanto, deixados inexplorados. Mas avanços tecnológicos recentes permitiram que os cientistas observassem essas seções escuras e encontrassem um mundo oculto de microproteínas — expandindo, assim, as bibliotecas de proteínas em 10 a 30%.

Em particular, a equipe de Salk está utilizando a inovadora triagem CRISPR para vasculhar a "escuridão" em busca de possíveis microproteínas. Essa abordagem está permitindo a descoberta simultânea de milhares de microproteínas potenciais envolvidas no armazenamento de lipídios e na biologia das células adiposas, acelerando a busca pelo próximo fármaco PPAR gama ou GLP-1.

Como a triagem CRISPR acelera a busca por microproteínas

As triagens CRISPR funcionam cortando genes de interesse nas células e observando se a célula prospera ou morre sem eles. A partir desses resultados, os cientistas podem determinar a importância e a função de genes específicos. Neste caso, a equipe de Salk estava interessada em genes que podem codificar microproteínas envolvidas na diferenciação ou proliferação de células de gordura.

“Queríamos saber se havia algo que não tínhamos percebido em todos esses anos de pesquisa sobre os processos metabólicos do corpo”, diz o primeiro autor, Victor Pai, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Saghatelian. “E o CRISPR nos permite identificar genes interessantes e funcionais que impactam especificamente o acúmulo de lipídios e o desenvolvimento das células de gordura.”

Esta pesquisa mais recente dá continuidade a um estudo anterior do laboratório de Saghatelian. O estudo anterior identificou milhares de microproteínas potenciais por meio da análise de fitas de RNA codificadoras de microproteínas derivadas de tecidos adiposos de camundongos. Essas fitas de RNA codificadoras de microproteínas foram arquivadas para aguardar a investigação de suas funções.

O novo estudo expandiu inicialmente essa coleção para incluir microproteínas adicionais identificadas a partir de um modelo de células pré-adiposas. Notavelmente, esse novo modelo captura o processo de diferenciação de uma célula pré-adiposa para uma célula adiposa totalmente madura. Em seguida, os pesquisadores analisaram o modelo celular com CRISPR para determinar quantas dessas microproteínas potenciais estavam envolvidas na diferenciação ou proliferação de células adiposas.

“Não somos os primeiros a rastrear microproteínas com CRISPR”, acrescenta Pai, “mas somos os primeiros a procurar microproteínas envolvidas na proliferação de células de gordura. Este é um grande passo para a pesquisa sobre metabolismo e obesidade.”

Microproteínas de interesse e próximos passos

Utilizando seu modelo murino e a abordagem de triagem CRISPR, a equipe identificou microproteínas que podem estar envolvidas na biologia das células adiposas. Em seguida, restringiram ainda mais o conjunto de microproteínas com outro experimento para criar uma lista de 38 microproteínas potencialmente envolvidas na formação de gotículas lipídicas — o que indica aumento do armazenamento de gordura — durante a diferenciação das células adiposas.

Nesse ponto, as microproteínas selecionadas ainda eram todas microproteínas "potenciais". Isso ocorre porque a triagem genética encontra genes que podem codificar microproteínas, em vez de encontrar as próprias microproteínas. Embora essa abordagem seja uma solução alternativa útil para encontrar microproteínas que, de outra forma, seriam tão pequenas que escapariam à captura, também significa que as microproteínas triadas requerem testes adicionais para confirmar se são funcionais.

E foi isso que a equipe de Salk fez em seguida. Eles selecionaram várias das microproteínas selecionadas para testar e conseguiram verificar uma delas. Pai levanta a hipótese de que essa nova microproteína, chamada Adipocyte-smORF-1183, influencia a formação de gotículas lipídicas nas células de gordura (também conhecidas como adipócitos).

A verificação do Adipocyte-smORF-1183 é um passo promissor para a identificação de mais microproteínas envolvidas no acúmulo de lipídios e na regulação das células adiposas na obesidade. Também comprova que o CRISPR é uma ferramenta eficaz para encontrar microproteínas envolvidas na biologia das células adiposas, na obesidade e no metabolismo.

“Esse é o objetivo da pesquisa, certo?”, diz Saghatelian. “Você continua. É um processo constante de aprimoramento à medida que estabelecemos tecnologias e fluxos de trabalho mais aprimorados para aprimorar a descoberta e, eventualmente, os resultados terapêuticos ao longo do tempo.”

Em seguida, os pesquisadores repetirão o estudo com células de gordura humanas. Eles também esperam que seu sucesso inspire outros a usar triagens CRISPR para continuar a trazer microproteínas à tona — como a Adipocyte-smORF-1183, que até agora era considerada um fragmento insignificante de DNA "lixo".

Validações ou triagens adicionais de novas bibliotecas de células expandirão a lista de potenciais candidatos a medicamentos, preparando o cenário para novas e aprimoradas terapias para obesidade e distúrbios metabólicos do futuro.

Outros autores incluem Hazel Shan, Cynthia Donaldson, Joan Vaughan, Eduardo V. De Souza, Carolyn O'Connor e Michelle Liem, do Salk; e Antonio Pinto e Jolene Diedrich, do Scripps Research Institute.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (F32 DK132927, RC2 DK129961, R01 DK106210, R01 GM102491, RF1 AG086547, NCI Cancer Center P30 014195, S10- OD023689 e S10-OD034268), Fundação Ferring, Fundação Clayton e Fundo de Tecnologia Larry e Carol Greenfield.

DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2506534122