Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

PUBLIKATIONEN 2024

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Pașca, SP, Arlotta, P., Bateup, HS, Camp, JG, Cappello, S., Gage, FH, Knoblich, JA, Kriegstein, AR, Lancaster, MA, Ming, GL, Novarino, G., Okano, H., Parmar, M., Park, IH, Reiner, O., Song, H., Studer, L., Takahashi, J., Temple, S., Testa, G., Treutlein, B., Vaccarino, FM, Vanderhaeghen, P., Young-Pearse, T. Ein Rahmen für neuronale Organoide, Assembloide und Transplantationsstudien. (2024) Natur. DOI: 10.1038/s41586-024-08487-6

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Praturu, A., Sharpee, TO Adaptive Dateneinbettung für gekrümmte Räume. (2024) iWissenschaft. 27(12):111266. DOI: 10.1016/j.isci.2024.111266

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Hirakis, SP, Bartol, TM, Autin, L., Amaro, RE, Sejnowski, TJ Elektrophysikalische kardiale Umgestaltung auf molekularer Ebene: Einblicke in die Aktivierung des Ryanodinrezeptors und die durch Kalzium induzierte Kalziumfreisetzung aus einem stochastischen expliziten Partikelmodell. (2024) Biophysikalische Zeitschrift. DOI: 10.1016/j.bpj.2024.09.029

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Wir präsentieren das erste vollständig diskrete, stochastische Modell der ausgelösten kardialen Kalziumdynamik. Unter Verwendung anatomisch genauer subzellulärer Herzmyozytengeometrien simulieren wir die molekularen Akteure, die an der Kalziumbehandlung beteiligt sind, unter Verwendung hochauflösender stochastischer und expliziter Partikelmethoden auf der Ebene einer einzelnen kardialen dyadischen Verbindung. Durch die Integration von Daten aus mehreren experimentellen Quellen repliziert das Modell nicht nur die Ergebnisse traditioneller In-silico-Studien und ergänzt experimentelle In-vitro-Daten, sondern offenbart auch neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die Herzfunktionsstörungen unter Stress- und Krankheitsbedingungen verursachen. Wir verbessern ältere, nicht diskrete Modelle unter Verwendung derselben realistischen Geometrie, indem wir molekulare Mechanismen für die spontane sowie ausgelöste kalziuminduzierte Kalziumfreisetzung (CICR) einbeziehen. Aktionspotentiale werden verwendet, um L-Typ-Kalziumkanäle (LTCCs) zu aktivieren und CICR durch Ryanodinrezeptoren (RyR) auf der Oberfläche des sarkoplasmatischen Retikulums auszulösen. Diese Verbesserungen ermöglichen die spezifische Konzentration auf das Koppelon: die Struktur-Funktionsbeziehung zwischen LTCC und RyR. Wir untersuchen die elektrophysikalischen Auswirkungen normaler und krankhafter Aktionspotentiale auf CICR und untersuchen die Auswirkungen der Deformation dyadischer Verbindungen durch Detubulation und Verwaistung von RyR. Unsere Arbeit zeigt die Bedeutung der elektrophysikalischen Integrität der CRU für die CICR-Wiedergabetreue und gibt Einblicke in die molekulare Basis von Herzerkrankungen. Schließlich bieten wir eine einzigartige, detaillierte molekulare Ansicht des CICR-Prozesses unter Verwendung fortschrittlicher Rendering-Techniken. Dieses benutzerfreundliche Modell wird komplett mit Tutorials und der gesamten erforderlichen Software für die Verwendung und Analyse geliefert, um die Benutzerfreundlichkeit und Reproduzierbarkeit zu maximieren. Unsere Arbeit konzentriert sich auf die Quantifizierung, Qualifizierung und Visualisierung des Verhaltens der molekularen Spezies, die der Funktion und Funktionsstörung subzellulärer Kardiomyozytensysteme zugrunde liegen.

Patel, D., Sejnowski, T., Siegelmann, H. Optimierung der Aufmerksamkeits- und kognitiven Kontrollkosten durch zeitlich geschichtete Architekturen. (2024) Neuronale Berechnung.:1-30 DOI: 10.1162/neco_a_01718

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Son, G., Na, Y., Kim, Y., Son, JH, Clemenson, GD, Schafer, ST, Yoo, JY, Parylak, SL, Paquola, A., Do, H., Kim, D., Ahn, I., Ju, M., Kang, CS, Ju, Y., Jung, E., McDonald, AH, Park, Y., Kim, G., Paik, SB, Hur, J., Kim, J ., Han, YM, Lee, SH, Gage, FH, Kim, JS, Han, J. miR-124 koordiniert Stoffwechselregulatoren, die in frühen Stadien der menschlichen Neurogenese wirken. (2024) Kommunikationsbiologie. 7(1):1393. DOI: 10.1038/s42003-024-07089-2

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Barykina, NV, Carey, EM, Oliinyk, OS, Nimmerjahn, A., Verkhusha, VV Destabilisierte, im Nahinfrarot-Bereich fluoreszierende Nanokörper ermöglichen eine hintergrundfreie Ausrichtung von GFP-basierten Biosensoren zur Bildgebung und Manipulation. (2024) Nature Communications. 15(1):7788. DOI: 10.1038/s41467-024-51857-x

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Muller, L., Churchland, PS, Sejnowski, TJ Transformatoren und kortikale Wellen: Encoder zum Einbeziehen von Kontext über die Zeit hinweg. (2024) Trends in den Neurowissenschaften. DOI: 10.1016/j.tins.2024.08.006

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Comstock, L., Carvalho, VR, Lainscsek, C., Fallah, A., Sejnowski, TJ Transkranielle Magnetstimulation erleichtert die neuronale Sprachdekodierung. (2024) Gehirn Sci. 14(9). DOI: 10.3390/brainsci14090895

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Patiño, M., Rossa, MA, Lagos, WN, Patne, NS, Callaway, EM Transkriptomische Zelltypspezifität lokaler kortikaler Schaltkreise. (2024) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2024.09.003

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Fernandes, S., Revanna, J., Pratt, J., Hayes, N., Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung der Alzheimer-Krankheit mithilfe von aus menschlichen Zellen gewonnenen Gehirn-Organoiden und 3D-Modellen. (2024) Grenzen in den Neurowissenschaften. 18:1434945. DOI: 10.3389/fnins.2024.1434945

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Minhas, PS, Jones, JR, Latif-Hernandez, A., Sugiura, Y., Durairaj, AS, Wang, Q., Mhatre, SD, Uenaka, T., Crapser, J., Conley, T., Ennerfelt, H., Jung, YJ, Liu, L., Prasad, P., Jenkins, BC, Ay, YA, Matrongolo, M., Goodman, R., Newmeyer, T., Heard, K., Kang, A., Wilson, EN, Yang, T., Ullian, EM, Serrano, GE, Beach, TG, Wernig, M., Rabinowitz, JD, Suematsu, M., Longo, FM, McReynolds, MR, Gage, FH, Andreasson, KI Die Wiederherstellung des Glukosestoffwechsels im Hippocampus rettet die kognitiven Fähigkeiten bei allen Pathologien der Alzheimer-Krankheit. (2024) Science. 385(6711):eabm6131. DOI: 10.1126/science.abm6131

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Alvarez-Kuglen, M., Ninomiya, K., Qin, H., Rodriguez, D., Fiengo, L., Farhy, C., Hsu, WM, Kirk, B., Havas, A., Feng, GS, Roberts, AJ, Anderson, RM, Serrano, M., Adams, PD, Sharpee, TO, Terskikh, AV ImAge quantifiziert Alterung und Verjüngung. (2024) Nat Altern. DOI: 10.1038/s43587-024-00685-1

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Su, Y., Xu, J., Zhu, Z., Chin, J., Xu, L., Yu, H., Nudell, V., Dash, B., Moya, EA, Ye, L., Nimmerjahn, A., Sun, X. Dbh-Neuronen im Hirnstamm kontrollieren die durch Allergene verursachte Hyperreaktivität der Atemwege. (2024) Natur. DOI: 10.1038/s41586-024-07608-5

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Perez Garcia, G., Bicak, M., Buros, J., Haure-Mirande, JV, Perez, GM, Otero-Pagan, A., Gama Sosa, MA, De Gasperi, R., Sano, M., Gage , FH, Barlow, C., Dudley, JT, Glicksberg, BS, Wang, Y., Readhead, B., Ehrlich, ME, Elder, GA, Gandy, S. Positive Auswirkungen von körperlicher Bewegung und einem oral aktiven mGluR2/3-Antagonisten-Prodrug auf Neurogenese und Verhalten in einem Alzheimer-Amyloidose-Modell. (2024) Vorderes Dement. 2:1198006. DOI: 10.3389/frdem.2023.1198006

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Carvalho, VR, Mendes, EMAM, Fallah, A., Sejnowski, TJ, Comstock, L., Lainscsek, C. Dekodierung imaginärer Sprache mit Verzögerungsdifferenzialanalyse. (2024) Grenzen der menschlichen Neurowissenschaften. 18:1398065. DOI: 10.3389/fnhum.2024.1398065

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Schmidt, TT, Tyer, C., Rughani, P., Haggblom, C., Jones, JR, Dai, X., Frazer, KA, Gage, FH, Juul, S., Hickey, S., Karlseder, J. Die hochauflösende Sequenzierung langer Telomere enthüllt dynamische Mechanismen der Alterung und der Krebsentstehung. (2024) Nature Communications. 15(1):5149. DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7

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Chen, Y., Zhang, H., Cameron, M., Sejnowski, T. Prädiktives Sequenzlernen in der Hippocampusformation. (2024) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2024.05.024

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Phang, HJ, Heimler, SR, Scandalis, LM, Wing, D., Moran, R., Nichols, JF, Moreno, D., Shadel, GS, Gage, FH, Molina, AJA Protokoll für die klinische Kohorte des San Diego Nathan Shock Center: eine neue Ressource für Studien zur menschlichen Alterung. (2024) BMJ Open. 14(6):e082659. DOI: 10.1136/bmjopen-2023-082659

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Herdy, JR, Mertens, J., Gage, FH Neuronale Seneszenz kann die Alterung des Gehirns vorantreiben. LINK ZUM KOSTENLOSEN VOLLSTÄNDIGEN TEXT https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1962/full [Veröffentlicht] (2024) Science. 384(6703):1404-1406. DOI: 10.1126/science.adi3450

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Minhas, PS, Jones, JR, Latif-Hernandez, A., Sugiura, Y., Durairaj, AS, Uenaka, T., Wang, Q., Mhatre, SD, Liu, L., Conley, T., Ennerfelt, H., Jung, YJ, Prasad, P., Jenkins, BC, Goodman, R., Newmeyer, T., Heard, K., Kang, A., Wilson, EN, Ullian, EM, Serrano, GE, Beach, TG, Rabinowitz, JD, Wernig, M., Suematsu, M., Longo, FM, McReynolds, MR, Gage, FH, Andreasson, KI Die Wiederherstellung des Glukosestoffwechsels im Hippocampus rettet die kognitiven Fähigkeiten bei allen Pathologien der Alzheimer-Krankheit. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.06.23.598940

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Ein gestörter zerebraler Glukosestoffwechsel ist ein pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit (AD), und aktuelle proteomische Studien zeigen, dass mit Fortschreiten der Krankheit eine Störung des glialen Kohlenhydratstoffwechsels auftritt. Hier berichten wir, dass die Hemmung der Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1), die im ersten Schritt des Kynurenin-Stoffwechselwegs Tryptophan zu Kynurenin (KYN) verstoffwechselt, die hippocampale Gedächtnisfunktion und Plastizität in präklinischen Modellen der Amyloid- und Tau-Pathologie rettet, indem sie die astrozytische metabolische Unterstützung von Neuronen wiederherstellt. Die Aktivierung von IDO1 in Astrozyten durch Amyloid-Beta und Tau-Oligomere, zwei wichtige pathologische Effektoren bei AD, erhöht KYN und unterdrückt die Glykolyse auf AhR-abhängige Weise. Umgekehrt stellt die pharmakologische IDO1-Hemmung die Glykolyse und die Laktatproduktion wieder her. Bei Amyloid-produzierenden und 5XFAD-Mäusen sowie bei Tau-produzierenden P301S-Mäusen stellt die IDO1-Hemmung das räumliche Gedächtnis wieder her und verbessert den hippocampalen Glukosestoffwechsel durch metabolomische und MALDI-MS-Analysen. Die IDO1-Blockade rettet auch die hippocampale Langzeitpotenzierung (LTP) in einer vom Monocarboxylattransporter (MCT) abhängigen Weise, was darauf hindeutet, dass die IDO1-Aktivität die astrozytische metabolische Unterstützung von Neuronen stört. Tatsächlich zeigt die Massenmarkierung menschlicher Astrozyten in vitro, dass IDO1 die Astrozytenproduktion von Laktat reguliert, das dann von menschlichen Neuronen aufgenommen wird. In Co-Kulturen von Astrozyten und Neuronen von AD-Patienten wurde der mangelhafte Laktattransfer von Astrozyten zu Neuronen durch IDO1-Hemmung korrigiert, was zu einem verbesserten neuronalen Glukosestoffwechsel führte. Somit stört die IDO1-Aktivität die astrozytäre metabolische Unterstützung von Neuronen sowohl bei Amyloid- als auch bei Tau-Pathologien und in einem Modell von AD-iPSC-abgeleiteten Neuronen. Diese Erkenntnisse legen auch nahe, dass IDO1-Inhibitoren, die für die Begleittherapie bei Krebs entwickelt wurden, für die Behandlung von Amyloid- und Tau-vermittelten neurodegenerativen Erkrankungen umfunktioniert werden könnten.

Stern, S., Zhang, L., Wang, M., Wright, R., Rosh, I., Hussein, Y., Stern, T., Choudhary, A., Tripathi, U., Reed, P., Sadis, H., Nayak, R., Shemen, A., Agarwal, K., Cordeiro, D., Peles, D., Hang, Y., Mendes, APD, Baul, TD, Roth, JG, Coorapati, S ., Boks, MP, McCombie, WR, Hulshoff Pol, H., Brennand, KJ, Réthelyi, JM, Kahn, RS, Marchetto, MC, Gage, FH Eineiige Zwillinge, die aufgrund einer Schizophrenie nicht übereinstimmen, unterscheiden sich in der Reifung und der synaptischen Übertragung. (2024) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-024-02561-1

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Etwa 1 % der Weltbevölkerung ist von Schizophrenie betroffen. Es ist bekannt, dass Genetik, Epigenetik und Umweltfaktoren bei dieser psychiatrischen Störung eine Rolle spielen. Während es bei eineiigen Zwillingen eine hohe Konkordanz gibt, weist etwa die Hälfte der Zwillingspaare keine Schizophrenie auf. Um die Frage zu beantworten, wie und wann Konkordanz bei eineiigen Zwillingen auftritt, haben wir Fibroblasten von zwei Paaren schizophrener, diskordanter Zwillinge (ein Geschwister mit Schizophrenie, während das zweite nicht von Schizophrenie betroffen ist) und drei Paaren gesunder Zwillinge (beide Geschwister) erhalten sind gesund). Wir haben iPSC-Modelle für diese drei Gruppen von Patienten mit Schizophrenie, nicht betroffene Zwillinge und gesunde Zwillinge erstellt. Zu Beginn der Studie galten die Zwillinge als gesund und nicht betroffen, doch später wurde bei beiden Zwillingen eine depressive Störung diagnostiziert. Die umprogrammierten iPSCs wurden in Hippocampus-Neuronen differenziert, um die neurophysiologischen Anomalien bei den Patienten zu messen. Wir fanden heraus, dass die von den Schizophreniepatienten stammenden Neuronen weniger verzweigt waren, untererregbar waren und unreife Spike-Merkmale aufwiesen und eine signifikante Verringerung der synaptischen Aktivität mit einer Dysregulation synapsenbezogener Gene aufwiesen. Interessanterweise bildeten die Neuronen, die von Zwillingsgeschwistern stammten, die nicht an Schizophrenie litten, eine weitere eigenständige Gruppe, die sich von den Neuronen in der Gruppe der betroffenen Zwillingsgeschwister, aber auch von den Neuronen in der Gruppe der Kontrollzwillinge unterschied. Wichtig ist, dass ihre synaptische Aktivität nicht beeinträchtigt wurde. Unsere Messungen, die an Schizophreniepatienten und ihren eineiigen Zwillingen durchgeführt und auch mit gesunden Kontrollzwillingen verglichen wurden, deuten darauf hin, dass synaptische Defizite im Hippocampus ein zentraler Mechanismus bei Schizophrenie sind.

Wu, Y., Temple, BA, Sevilla, N., Zhang, J., Zhu, H., Zolotavin, P., Jin, Y., Duarte, D., Sanders, E., Azim, E., Nimmerjahn , A., Pfaff, SL, Luan, L., Xie, C. Ultraflexible Elektroden zur Aufzeichnung der neuronalen Aktivität im Rückenmark der Maus während des motorischen Verhaltens. (2024) Zellenberichte 43(5):114199. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114199

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Tripathi, U., Rosh, I., Ben Ezer, R., Nayak, R., Hussein, Y., Choudhary, A., Djamus, J., Manole, A., Houlden, H., Gage, FH, Stern, S. Hochregulierte ECM-Gene und erhöhte synaptische Aktivität in menschlichen DA-Neuronen der Parkinson-Krankheit mit PINK1/PRKN-Mutationen. (2024) NPJ Parkinsons Dis. 10(1):103. DOI: 10.1038/s41531-024-00715-0

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Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Primäre Symptome der Parkinson-Krankheit treten mit dem Verlust dopaminerger (DA) Neuronen in der Substantia Nigra Pars Compacta auf, doch die Parkinson-Krankheit betrifft auch den Hippocampus und den Kortex, meist in einem späteren Stadium. Ungefähr 15 % der PD-Fälle sind familiär bedingt und weisen eine genetische Mutation auf. Zwei der am häufigsten mit der früh einsetzenden familiären Parkinson-Krankheit assoziierten Gene sind PINK1 und PRKN. In-vitro-Studien dieser genetischen Mutationen sind erforderlich, um die neurophysiologischen Veränderungen in den Neuronen von Patienten zu verstehen, die zur Neurodegeneration beitragen können. In dieser Arbeit haben wir DA- und Hippocampus-Neuronen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) generiert und differenziert, die von zwei Patienten mit einer Doppelmutation in ihren PINK1- und PRKN-Genen (ein homozygotes und ein heterozygotes) stammen, und ihre Neurophysiologie im Vergleich zu zwei gesunden untersucht Kontrollen. Wir haben gezeigt, dass die synaptische Aktivität von PD-Neuronen, die von Patienten mit den PINK1- und PRKN-Mutationen erzeugt werden, im Hippocampus und in dopaminergen Neuronen beeinträchtigt ist. Mutierte dopaminerge Neuronen hatten eine erhöhte erregende postsynaptische Aktivität. Darüber hinaus zeigten DA-Neuronen mit der homozygoten Mutation von PINK1 im Vergleich zu den Kontrollneuronen ausgeprägtere elektrophysiologische Unterschiede. Die Signalnetzwerkanalyse der RNA-Sequenzierungsergebnisse ergab, dass die fokale Adhäsion und der ECM-Rezeptor-Signalweg die beiden am häufigsten hochregulierten Signalwege in den mutierten PD-Neuronen waren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich die mit PINK1- und PRKN-Mutationen verbundenen Phänotypen von denen anderer PD-Mutationen unterscheiden, was auf ein einzigartiges Zusammenspiel dieser beiden Mutationen schließen lässt, das unterschiedliche PD-Mechanismen auslöst.

Mi, X., Chen, AB, Duarte, D., Carey, E., Taylor, CR, Braaker, PN, Bright, M., Almeida, RG, Lim, JX, Rutten, VM, Zheng, W., Wang , M., Reitman, ME, Wang, Y., Poskanzer, KE, Lyons, DA, Nimmerjahn, A., Ahrens, MB, Yu, G. Schnelle, genaue und vielseitige Datenanalyseplattform zur Quantifizierung molekularer raumzeitlicher Signale. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.05.02.592259

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Zocher, S., McCloskey, A., Karasinsky, A., Schulte, R., Friedrich, U., Lesche, M., Rund, N., Gage, FH, Hetzer, MW, Toda, T. Lebenslange Persistenz nuklearer RNAs im Gehirn von Mäusen. (2024) Science. 384(6691):53-59. DOI: 10.1126/science.adf3481

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Samavat, M., Bartol, TM, Harris, KM, Sejnowski, TJ Mit Informationstheorie gemessene synaptische Informationsspeicherkapazität. (2024) Neuronale Berechnung. 36(5):781-802. DOI: 10.1162/neco_a_01659

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Variationen in der Stärke von Synapsen können durch Messung der anatomischen Eigenschaften von Synapsen quantifiziert werden. Die Quantifizierung der Präzision der synaptischen Plastizität ist von grundlegender Bedeutung für das Verständnis der Informationsspeicherung und des Informationsabrufs in neuronalen Schaltkreisen. Synapsen vom gleichen Axon zum gleichen Dendriten haben eine gemeinsame Koaktivierungsgeschichte, was sie zu idealen Kandidaten für die Bestimmung der Präzision der synaptischen Plastizität auf der Grundlage der Ähnlichkeit ihrer physikalischen Abmessungen macht. Hier wurden die Präzision und Menge der in Synapsendimensionen gespeicherten Informationen mit der Shannon-Informationstheorie quantifiziert und damit frühere Analysen erweitert, die die Signalerkennungstheorie verwendeten (Bartol et al., 2015). Die beiden Methoden wurden unter Verwendung der dendritischen Wirbelsäulenkopfvolumina in der Mitte des Stratum radiatum des Hippocampusbereichs CA1 als wohldefinierte Maße für die synaptische Stärke verglichen. Die Informationstheorie beschrieb die Anzahl unterscheidbarer synaptischer Stärken basierend auf nicht überlappenden Behältern dendritischer Wirbelsäulenkopfvolumina. Die Shannon-Entropie wurde zur Messung der synaptischen Informationsspeicherkapazität (SISC) angewendet und ergab eine Untergrenze von 4.1 Bit und eine Obergrenze von 4.59 Bit an Informationen basierend auf 24 unterscheidbaren Größen. Wir verglichen außerdem die Verteilung der unterscheidbaren Größen mit einer gleichmäßigen Verteilung mithilfe der Kullback-Leibler-Divergenz und stellten fest, dass es eine nahezu gleichmäßige Verteilung der Wirbelsäulenkopfvolumina über die Größen gab, was auf eine optimale Nutzung der unterscheidbaren Werte hindeutet. Somit bietet SISC ein neues analytisches Maß, das verallgemeinert werden kann, um synaptische Stärken und die Fähigkeit zur Plastizität in verschiedenen Gehirnregionen verschiedener Arten und bei Tieren zu untersuchen, die unter unterschiedlichen Bedingungen oder während des Lernens aufgezogen wurden. Es kann auch untersucht werden, wie sich Erkrankungen und Störungen des Gehirns auf die Präzision der synaptischen Plastizität auswirken.

Husar, A., Ordyan, M., Garcia, GC, Yancey, JG, Saglam, AS, Faeder, JR, Bartol, TM, Kennedy, MB, Sejnowski, TJ MCell4 mit BioNetGen: Ein Monte-Carlo-Simulator regelbasierter Reaktions-Diffusions-Systeme mit Python-Schnittstelle. (2024) PLOS Computational Biology. 20(4):e1011800. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1011800

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Adusei, M., Callaway, EM, Usrey, WM, Briggs, F. Parallele Ströme direkter kortikogener Rückmeldung vom extrastriatischen Kortex mittlerer Ebene beim Makaken. (2024) eNeuro. DOI: 10.1523/ENEURO.0364-23.2024

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Thalamuskerne erster Ordnung empfangen Feedforward-Signale von peripheren Rezeptoren und leiten diese Signale an den primären sensorischen Kortex weiter. Der primäre sensorische Kortex wiederum liefert eine wechselseitige Rückmeldung an den Thalamus erster Ordnung. Da die überwiegende Mehrheit der sensorischen thalamokortikalen Eingaben auf den primären sensorischen Kortex abzielt, wird angenommen, dass ihre komplementären kortikothalamischen Neuronen in ähnlicher Weise auf den primären sensorischen Kortex beschränkt sind. Wir stellen diese Annahme auf den Kopf, indem wir morphologisch unterschiedliche Neuronen in mehreren mittleren visuellen kortikalen Bereichen des Gehirns von Primaten () charakterisieren, die eine direkte Rückmeldung an den primären visuellen Thalamus, den dorsalen lateralen Kniehöcker (LGN), liefern. Obwohl die Mehrheit der Geniculocortical-Neuronen in den primären visuellen Kortex (V1) projiziert, liefert eine Minderheit, die sich hauptsächlich in den koniozellulären LGN-Schichten befindet, direkte Eingaben in den extrastriären visuellen Kortex. Diese „V1-umgangenen“ Projektionen können mit der Blindsichtigkeit in Zusammenhang stehen. Wir stellten die Hypothese auf, dass genikulokortikale Eingaben, die direkt auf den extrastriären Kortex abzielen, durch reziproke kortikogenetische Schaltkreise ergänzt werden sollten. Mithilfe virusvermittelter Schaltkreisverfolgung entdeckten wir kortikogenisierende Neuronen in drei Extrastriate-Bereichen mittlerer Ebene: MT, MST und V4. Quantitative morphologische Analysen ergaben ungleichmäßige Verteilungen einzigartiger Zelltypen über Gebiete hinweg. Viele extrastriate kortikogenetische Neuronen hatten eine stachelige Sternmorphologie, was auf ein mögliches Targeting koniozellulärer LGN-Schichten schließen lässt. Wichtig ist jedoch, dass in allen Gebieten mehrere morphologische Typen beobachtet wurden. Eine solche morphologische Vielfalt könnte auf parallele Ströme von V1-umgangenem kortikogenetischem Feedback auf mehreren Stufen der visuellen Verarbeitungshierarchie hinweisen. Darüber hinaus erfordert das Vorhandensein kortikogener Neuronen im gesamten visuellen Kortex eine Neubewertung des LGN als Drehscheibe für visuelle Informationen und nicht als einfache Weiterleitung. Thalamuskerne erster Ordnung sind in Feedforward- und Feedback-Richtung am stärksten mit dem primären sensorischen Kortex verbunden. Im visuellen System verbinden direkte Feedforward-Schaltkreise den visuellen Thalamus mit extrastriierten visuellen Bereichen höherer Ordnung, obwohl die Funktion dieser weniger verbreiteten Bahnen unbekannt bleibt. Hier demonstrieren wir zum ersten Mal das Vorhandensein komplementärer direkter Rückkopplungsverbindungen zwischen mehreren extrastriären visuellen kortikalen Bereichen und dem visuellen Thalamus im Gehirn von Primaten. Extrastriate kortikogene Schaltkreise sind zwar spärlich vorhanden, enthalten aber morphologisch unterschiedliche Neuronen, was auf parallele Ströme extrastriater Rückkopplung schließen lässt. Diese Ergebnisse deuten auf eine evolutionäre Erhaltung von Schaltkreisen hin, die Informationen aus der gesamten visuellen Verarbeitungshierarchie innerhalb des visuellen Thalamus integrieren.

Podvin, S., Jones, J., Kang, A., Goodman, R., Reed, P., Lietz, CB, Then, J., Lee, KC, Eyler, LT, Jeste, DV, Gage, FH, Hook, V. Das humane iN-Neuronenmodell der Schizophrenie zeigt eine Fehlregulation von Chromogranin B und verwandten Neuropeptidtransmittersignaturen. (2024) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / s41380-024-02422-x

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Schizophrenie (SZ) ist eine schwere psychische Erkrankung und neuropsychiatrische Hirnstörung mit Verhaltenssymptomen wie Halluzinationen, Wahnvorstellungen, desorganisiertem Verhalten und kognitiven Beeinträchtigungen. Die Regulierung solcher Verhaltensweisen erfordert die Nutzung freigesetzter Neurotransmitter zur Vermittlung der Zell-Zell-Kommunikation, die für die Gehirnfunktionen bei Gesundheit und Krankheit unerlässlich sind. Wir stellten die Hypothese auf, dass SZ eine Fehlregulation von Neurotransmittern beinhalten könnte, die von Neuronen abgesondert werden. Um ein Verständnis der menschlichen SZ zu erlangen, wurden induzierte Neuronen (iNs) von SZ-Patienten und gesunden Kontrollpersonen abgeleitet, um Peptid-Neurotransmitter, sogenannte Neuropeptide, zu untersuchen, die die Hauptklasse der Sender darstellen. Die iNs wurden einer Depolarisation durch hohen KCl-Gehalt im Kulturmedium unterzogen und die sekretierten Neuropeptide wurden durch Nano-LC-MS/MS-Tandem-Massenspektrometrie identifiziert und quantifiziert. Mehrere Neuropeptide wurden aus Neuronen von Schizophreniepatienten identifiziert, darunter Chromogranin B (CHGB), Neurotensin und natriuretisches Peptid. Die Ergebnisse konzentrierten sich auf die wichtigsten sezernierten CHGB-Neuronen und zeigten Unterschiede bei SZ-iNs im Vergleich zu Kontroll-iN-Neuronen. Im SZ-Sekretionsmedium wurde im Vergleich zu den Kontrollen eine geringere Anzahl unterschiedlicher CHGB-Peptide gefunden. Die Zuordnung der Peptide zum CHGB-Vorläufer ergab Peptide, die entweder für SZ oder die Kontrolle einzigartig sind, und Peptide, die beiden Erkrankungen gemeinsam sind. Außerdem sekretierten die iNs Neuropeptide sowohl unter KCl- als auch unter basalen (kein KCl) Bedingungen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Berichten, dass die Chromogranin-B-Spiegel in der Liquor cerebrospinalis und in bestimmten Gehirnregionen von SZ-Patienten verringert sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass von SZ-Patienten stammende iNs die bei menschlichen SZ beobachteten verringerten CHGB-Neuropeptide modellieren können.

Toda, T., Bedrosian, TA, Schafer, ST, Cuoco, MS, Linker, SB, Ghassemzadeh, S., Mitchell, L., Whiteley, JT, Novaresi, N., McDonald, AH, Gallina, IS, Yoon, H., Hester, ME, Pena, M., Lim, C., Suljic, E., AlFatah Mansour, A., Boulard, M., Parylak, SL, Gage, FH Lange eingestreute Kernelemente schützen neuronale Vorläufer vor einer vorzeitigen Differenzierung. (2024) Zellenberichte 43(2):113774. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113774

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Bartol, TM, Ordyan, M., Sejnowski, TJ, Rangamani, P., Kennedy, MB Ein räumliches Modell der Autophosphorylierung von CaMKII in einer glutamatergen Wirbelsäule legt einen netzwerkgesteuerten kinetischen Mechanismus für bistabile Veränderungen der synaptischen Stärke nahe. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.02.02.578696

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Rosh, I., Tripathi, U., Hussein, Y., Rike, WA, Djamus, J., Shklyar, B., Manole, A., Houlden, H., Winkler, J., Gage, FH, Stern, S. Synaptische Dysfunktion und extrazelluläre Matrix-Dysregulation in dopaminergen Neuronen von sporadischen und E326K-GBA1-Parkinson-Patienten. (2024) NPJ Parkinsons Dis. 10(1):38. DOI: 10.1038/s41531-024-00653-x

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Wang, H., Dey, O., Lagos, WN, Behnam, N., Callaway, EM, Stafford, BK Parallele Bahnen, die richtungs- und orientierungsselektive Netzhautsignale zur Schicht 4 des visuellen Kortex der Maus transportieren. (2024) Zellenberichte 43(3):113830. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113830

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Miao, S., Fourgeaud, L., Burrola, PG, Stern, S., Zhang, Y., Happonen, KE, Novak, SW, Gage, FH, Lemke, G. Tyro3 fördert die Reifung glutamaterger Synapsen. (2024) Grenzen in den Neurowissenschaften. 18:1327423. DOI: 10.3389/fnins.2024.1327423

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Wang, M., Zhang, L., Novak, SW, Yu, J., Gallina, IS, Xu, LL, Lim, CK, Fernandes, S., Shokhirev, MN, Williams, AE, Saxena, MD, Coorapati, S., Parylak, SL, Quintero, C., Molina, E., Andrade, LR, Manor, U., Gage, FH Morphologische Diversifizierung und funktionelle Reifung menschlicher Astrozyten in mit Glia angereicherten kortikalen Organoiden, die in das Gehirn von Mäusen transplantiert wurden. (2024) Naturbiotechnologie. DOI: 10.1038/s41587-024-02157-8

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Sameni, S., Bartol, TM, Corey-Bloom, J., Sejnowski, TJ Computersimulationen sagen den Einfluss neuronaler Atrophie auf die Kalziumdynamik bei der Huntington-Krankheit voraus. (2024) PNAS-Nexus. 3(1):pgad443. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad443

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Samavat, M., Bartol, TM, Bromer, C., Hubbard, DD, Hanka, DC, Kuwajima, M., Mendenhall, JM, Parker, PH, Bowden, JB, Abraham, WC, Sejnowski, TJ, Harris, KM Langfristige Potenzierung führt zu einer nachhaltigen Erweiterung der synaptischen Informationsspeicherkapazität im Hippocampus erwachsener Ratten. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.01.12.574766

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Die Langzeitpotenzierung (LTP) ist zu einem Standardmodell zur Untersuchung synaptischer Lern- und Gedächtnismechanismen geworden. Es ist zunehmend von Interesse zu verstehen, wie sich LTP auf die synaptische Informationsspeicherkapazität der Zielpopulation von Synapsen auswirkt. Hier wurde die strukturelle synaptische Plastizität während der LTP mithilfe einer dreidimensionalen Rekonstruktion aus der Serienschnitt-Elektronenmikroskopie untersucht. Die Speicherkapazität wurde mithilfe eines neuen analytischen Ansatzes, der Shannon-Informationstheorie, bewertet, um die Anzahl der funktionell unterscheidbaren synaptischen Stärken abzugrenzen. LTP wurde durch Delta-Burst-Stimulation der Eingaben des perforanten Signalwegs in die mittlere molekulare Schicht der Körnerzellen des Hippocampus dentatus bei erwachsenen Ratten induziert. Das Volumen des Wirbelsäulenkopfes wurde als Prädiktor für die synaptische Stärke gemessen und zwischen LTP und Kontrollhemisphären 30 Minuten und 2 Stunden nach der Induktion von LTP verglichen. Synapsen vom gleichen Axon zum gleichen Dendriten wurden verwendet, um die Präzision der synaptischen Plastizität anhand der Ähnlichkeit ihrer physikalischen Abmessungen zu bestimmen. Die Shannon-Entropie wurde gemessen, indem die Häufigkeit von Wirbelsäulenköpfen in funktionell unterscheidbaren Größen ausgenutzt wurde, um das Ausmaß zu beurteilen, in dem LTP die Anzahl der Bits der Informationsspeicherung veränderte. Die Ergebnisse dieser Analysen zeigen, dass LTP die Speicherkapazität erweitert hat; Die Verteilung der Wirbelsäulenkopfvolumina wurde von 2 Bits bei den Kontrollpersonen auf 3 Bits 30 Minuten und 2.7 Bits 2 Stunden nach der Induktion von LTP erhöht. Darüber hinaus war die Verteilung der Wirbelsäulenkopfvolumina über die erhöhte Anzahl funktionell unterscheidbarer Größen nach LTP gleichmäßiger, wodurch eine effizientere Nutzung des Kodierungsraums in der gesamten Synapsenpopulation erreicht wurde.

Zhang, LA, Li, P., Callaway, EM Hochauflösende laminare Identifizierung im primären visuellen Kortex von Makaken mithilfe von Neuropixel-Sonden. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.01.23.576944

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