Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

PUBLIKATIONEN 2012

alle Veröffentlichungen

Nauhaus, I., Nielsen, KJ, Disney, AA, Callaway, EM Orthogonale Mikroorganisation von Orientierung und räumlicher Frequenz im primären visuellen Kortex von Primaten. (2012) Nature Neurologie. 15(12):1683-1690. DOI: 10.1038/nn.3255

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Brennand, KJ, Simone, A., Tran, N., Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen auf Zell- und Netzwerkebene. (2012) Molecular Psychiatry. 17(12):1239-53. DOI: 10.1038/mp.2012.20

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Fava, M., Targum, SD, Nierenberg, AA, Bleicher, LS, Carter, TA, Wedel, PC, Hen, R., Gage, FH, Barlow, C. Eine explorative Studie zur Kombination von Buspiron und Melatonin SR bei schweren depressiven Störungen (MDD): eine mögliche Rolle der Neurogenese bei der Arzneimittelentwicklung. (2012) J Psychiatr Res. 46(12):1553-63. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.013

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Marshel, JH, Kaye, AP, Nauhaus, I., Callaway, EM Anterior-posterior-Richtungsgegensatz im oberflächlichen Nucleus geniculatum laterale der Maus. (2012) Neuron. 76(4):713-720. DOI: 10.1016/j.neuron.2012.09.021

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Goulding, M. Motoneuronen, die Multitasking betreiben. (2012) Neuron. 76(4):669-70. DOI: 10.1016/j.neuron.2012.11.011

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Winner, B., Regensburger, M., Schreglmann, S., Boyer, L., Prots, I., Rockenstein, E., Mante, M., Zhao, C., Winkler, J., Masliah, E., Gage, FH Rolle von α-Synuclein bei der adulten Neurogenese und neuronalen Reifung im Gyrus dentatus. (2012) Journal of Neuroscience. 32(47):16906-16. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2723-12.2012

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Bellin, M., Marchetto, MC, Gage, FH, Mummery, CL Induzierte pluripotente Stammzellen: der neue Patient? (2012) Nature Reviews Molekulare Zellbiologie. 13(11):713-26. DOI: 10.1038/nrm3448

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Levine, AJ, Lewallen, KA, Pfaff, SL Räumliche Organisation kortikaler und spinaler Neuronen, die das motorische Verhalten steuern. (2012) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 22(5):812-21. DOI: 10.1016/j.conb.2012.07.002

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Toups, JV, Fellous, JM, Thomas, PJ, Sejnowski, TJ, Tiesinga, PH An Bifurkationspunkten der Membranpotentialdynamik treten mehrere Spitzenzeitmuster auf. (2012) PLOS Computational Biology. 8(10):e1002615. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1002615

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Catterall, WA, Raman, IM, Robinson, HP, Sejnowski, TJ, Paulsen, O. Das Hodgkin-Huxley-Erbe: von Kanälen zu Schaltkreisen. (2012) Journal of Neuroscience. 32(41):14064-14073. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3403-12.2012

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Vilchez, D., Boyer, L., Morantte, I., Lutz, M., Merkwirth, C., Joyce, D., Spencer, B., Page, L., Masliah, E., Berggren, WT, Gage , FH, Dillin, A. Eine erhöhte Proteasomaktivität in menschlichen embryonalen Stammzellen wird durch PSMD11 reguliert. (2012) Natur. 489(7415):304-8. DOI: 10.1038/nature11468

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Eickenberg, M., Rowekamp, RJ, Kouh, M., Sharpee, TO Charakterisierung der Reaktionen translationinvarianter Neuronen auf natürliche Reize: maximal informative invariante Dimensionen. (2012) Neuronale Berechnung. 24(9):2384-421. DOI: 10.1162/NECO_a_00330

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Das menschliche visuelle System ist in der Lage, komplexe Objekte zu erkennen, selbst wenn sich ihr Aussehen unter verschiedenen Betrachtungsbedingungen drastisch ändert. Besonders in den höheren kortikalen Bereichen spiegeln die sensorischen Neuronen diese funktionelle Kapazität in ihrer Selektivität für komplexe visuelle Merkmale und ihrer Invarianz gegenüber bestimmten Objekttransformationen, wie etwa der Bildübersetzung, wider. Aufgrund der starken Nichtlinearitäten, die zum Erreichen sowohl der Selektivität als auch der Invarianz erforderlich sind, stellt die Charakterisierung und Vorhersage der Reaktionsmuster dieser Neuronen eine gewaltige rechnerische Herausforderung dar. Ein damit verbundenes Problem besteht darin, dass solche Neuronen durch zufällige Eingaben, wie etwa weißes Rauschen, schlecht angesteuert werden und nur auf Reize mit komplexen Korrelationen höherer Ordnung, wie etwa natürliche Reize, stark reagieren. Hier beschreiben wir eine neuartige zweistufige Optimierungstechnik, die sowohl die Formselektivität als auch den Bereich und die Grobheit der Positionsinvarianz neuronaler Reaktionen auf natürliche Reize charakterisieren kann. Ein Schritt bei der Optimierung besteht darin, die Vorlage als die maximal informative Dimension angesichts des geschätzten räumlichen Ortes zu finden, an dem die Reaktion in jedem Bild hätte ausgelöst werden können. Die Schätzungen der Standorte, die die Reaktion ausgelöst haben, werden im nächsten Schritt aktualisiert. Unter der Annahme einer monotonen Beziehung zwischen der Feuerrate und den Reizprojektionen auf der Vorlage an einer bestimmten Position ist der wahrscheinlichste Standort derjenige, der die größte Projektion auf die Schätzung der Vorlage aufweist. Der Algorithmus zeigt während der Optimierung eine schnelle Konvergenz und die Schätzergebnisse sind selbst im Bereich kleiner Signal-Rausch-Verhältnisse zuverlässig. Wenn wir den Algorithmus auf Reaktionen komplexer Zellen im primären visuellen Kortex (V1) auf natürliche Filme anwenden, stellen wir fest, dass die Reaktionen der meisten Zellen durch translatorisch invariante Modelle, die auf einer Vorlage basieren, im Vergleich zu positionsspezifischen Modellen deutlich besser beschrieben werden mit mehreren relevanten Funktionen.

Nadkarni, S., Bartol, TM, Stevens, CF, Sejnowski, TJ, Levine, H. Kurzfristige Plastizität schränkt die räumliche Organisation eines präsynaptischen Terminals im Hippocampus ein. (2012) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 109(36):14657-14662. DOI: 10.1073/pnas.1211971109

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Volman, V., Bazhenov, M., Sejnowski, TJ Computermodelle der Neuron-Astrozyten-Interaktion bei Epilepsie. (2012) Grenzen der Computational Neuroscience. 6:58. DOI: 10.3389/fncom.2012.00058

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Boyer, LF, Campbell, B., Larkin, S., Mu, Y., Gage, FH Dopaminerge Differenzierung menschlicher pluripotenter Zellen. (2012) Curr Protoc Stem Cell Biol. Kapitel 1:Einheit1H.6. DOI: 10.1002/9780470151808.sc01h06s22

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Callaway, EM, Marder, E. Gemeinsame Merkmale verschiedener Schaltungen. (2012) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 22(4):565-567. DOI: 10.1016/j.conb.2012.07.003

Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, MC, Gage, FH, Yamanaka, S., Inoue, H. Arzneimittelscreening für ALS unter Verwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen. (2012) Wissenschaftliche translationale Medizin. 4(145):145ra104. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004052

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Macfarlan, TS, Gifford, WD, Driscoll, S., Lettieri, K., Rowe, HM, Bonanomi, D., Firth, A., Singer, O., Trono, D., Pfaff, SL Die Wirksamkeit embryonaler Stammzellen schwankt mit der endogenen Retrovirusaktivität. (2012) Natur. 487(7405):57-63. DOI: 10.1038/nature11244

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Giorgetti, A., Marchetto, MC, Li, M., Yu, D., Fazzina, R., Mu, Y., Adamo, A., Paramonov, I., Cardoso, JC, Monasterio, MB, Bardy, C ., Cassiani-Ingoni, R., Liu, GH, Gage, FH, Izpisua Belmonte, JC Aus Nabelschnurblut gewonnene neuronale Zellen durch ektopische Expression von Sox2 und c-Myc. (2012) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 109(31):12556-61. DOI: 10.1073/pnas.1209523109

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Nielsen, KJ, Callaway, EM, Krauzlis, RJ Virale vektorbasierte reversible neuronale Inaktivierung und Verhaltensmanipulation beim Makaken. (2012) Grenzen der Systemneurowissenschaft. 6:48. DOI: 10.3389/fnsys.2012.00048

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Virale Vektoren sind vielversprechende Werkzeuge für die Zerlegung neuronaler Schaltkreise. Im Prinzip können sie Neuronen mit einer Spezifität manipulieren, die sonst nicht erreichbar wäre. Während viele Studien virale vektorbasierte Ansätze im Gehirn von Nagetieren verwendeten, haben nur wenige diese Technik bei nichtmenschlichen Primaten angewendet, trotz der Bedeutung dieses Tiermodells für die neurowissenschaftliche Forschung. Hier berichten wir über Beweise dafür, dass ein auf viralen Vektoren basierender Ansatz verwendet werden kann, um das Verhalten eines Affen bei einer Aufgabe zu manipulieren. Zu diesem Zweck verwendeten wir das Allatostatin-Rezeptor/Allatostatin-System (AlstR/AL), von dem zuvor gezeigt wurde, dass es die Inaktivierung von Neuronen in vivo ermöglicht. Der AlstR wurde in Neuronen von Affen V1 durch Injektion eines Adeno-assoziierten Virus 1 (AAV1)-Vektors exprimiert. Zwei Affen wurden in einer Erkennungsaufgabe trainiert, bei der sie eine Sakkade zu einem schwachen peripheren Ziel ausführen mussten. Die Injektion von AL verursachte bei einem Affen ein Retinotopie-Defizit bei der Erkennungsaufgabe. Insbesondere zeigte der Affe eine deutliche Beeinträchtigung bei Erkennungszielen, die an der Stelle des Gesichtsfelds platziert waren, die an der Virusinjektionsstelle dargestellt ist, nicht jedoch bei Zielen, die an anderer Stelle angezeigt wurden. Wir haben bestätigt, dass diese Defizite tatsächlich auf die Wechselwirkung von AlstR und AL zurückzuführen sind, indem wir Kochsalzlösung oder AL an einer V1-Stelle ohne AlstR-Expression injiziert haben. Die postmortale Histologie bestätigte die AlstR-Expression bei diesem Affen. Es gelang uns nicht, die Verhaltensergebnisse bei einem zweiten Affen zu reproduzieren, da die AL-Injektion die Leistung des zweiten Affen bei der Erkennungsaufgabe nicht beeinträchtigte. Allerdings ergab die postmortale Histologie bei diesem Affen ein sehr geringes Maß an AlstR-Expression. Unsere Ergebnisse zeigen, dass auf viralen Vektoren basierende Ansätze Effekte hervorrufen können, die stark genug sind, um die Leistung eines Affen bei einer Verhaltensaufgabe zu beeinflussen. Dies unterstützt die Weiterentwicklung dieses Ansatzes zur Untersuchung, wie neuronale Schaltkreise komplexe Verhaltensweisen bei nichtmenschlichen Primaten steuern.

Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung einer Gehirnkrankheit in einer Schüssel: wirklich? (2012) Cell Stammzelle. 10(6):642-5. DOI: 10.1016/j.stem.2012.05.008

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Zhao, C., Warner-Schmidt, J., Duman, RS, Gage, FH Ein Elektrokrampfanfall fördert die Wirbelsäulenreifung in neugeborenen Zahnkörnerzellen bei erwachsenen Ratten. (2012) Entwicklungsneurobiologie. 72(6):937-42. DOI: 10.1002/dneu.20986

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Atencio, CA, Sharpee, TO, Schreiner, CE Die Dimensionalität des rezeptiven Feldes nimmt vom auditorischen Mittelhirn bis zum Kortex zu. (2012) Journal für Neurophysiologie. 107(10):2594-603. DOI: 10.1152/jn.01025.2011

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Nimmerjahn, A. Zwei-Photonen-Bildgebung von Mikroglia im Mauskortex in vivo. (2012) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2012(5). DOI: 10.1101/pdb.prot069294

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Nimmerjahn, A. Optische Fenstervorbereitung für die Zwei-Photonen-Bildgebung von Mikroglia bei Mäusen. (2012) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2012(5). DOI: 10.1101/pdb.prot069286

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Nimmerjahn, A. Chirurgische Implantation einer Kopfplatte bei Mäusen als Vorbereitung für die In-vivo-Zwei-Photonen-Bildgebung von Mikroglia. (2012) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2012(5). DOI: 10.1101/pdb.prot069278

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Yao, J., Mu, Y., Gage, FH Neuronale Stammzellen: Mechanismen und Modellierung. (2012) Protein & Zelle. 3(4):251-61. DOI: 10.1007/s13238-012-2033-6

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Bonjean, M., Baker, T., Bazhenov, M., Cash, S., Halgren, E., Sejnowski, T. Wechselwirkungen zwischen thalamokortikalen Projektionen des Kerns und der Matrix bei der Synchronisation der menschlichen Schlafspindel. (2012) Journal of Neuroscience. 32(15):5250-5263. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.6141-11.2012

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Tanaka, H., Krakauer, JW, Sejnowski, TJ Generalisierungs- und Multirate-Modelle der motorischen Anpassung. (2012) Neuronale Berechnung. 24(4):939-966. DOI: 10.1162/NECO_a_00262

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Wenn Probanden ihre Greifbewegungen im Rahmen einer systematischen Krafteinwirkung oder einer visuellen Störung anpassen, kann die Generalisierung der Anpassung psychophysisch auf zwei Arten beurteilt werden: durch Testen untrainierter Orte im Arbeitsraum am Ende der Anpassung (langsame Generalisierung nach der Anpassung) oder durch Bestimmung der Einfluss eines Fehlers auf den nächsten Versuch während der Anpassung (schnelle Trial-by-Trial-Generalisierung). Diese beiden Verallgemeinerungsmaße wurden in psychophysischen Studien häufig verwendet, der Grund, warum sie sich unterscheiden könnten, wurde jedoch nicht explizit angesprochen. Unser Ziel war es, einen Rechenrahmen zu entwickeln, um zu bestimmen, wann ein Zwei-Zustands-Modell durch die Daten gerechtfertigt ist, und die Auswirkungen dieser beiden Arten der Generalisierung auf neuronale Darstellungen von Bewegungen zu untersuchen. Wir untersuchten zunächst für das Lernen mit einem Ziel, wie gut Standardverfahren zur statistischen Modellauswahl Zweiprozessmodelle von Einprozessmodellen unterscheiden können, wenn Lern- und Retentionskoeffizienten systematisch variiert wurden. Anschließend haben wir ein Zwei-Zustands-Modell für Multitarget-Lernen erstellt und gezeigt, dass, wenn ein Anpassungsprozess tatsächlich zweistufig ist, der Postadaptations-Generalisierungsansatz in erster Linie den langsamen Prozess untersucht, während der Versuch-für-Versuch-Generalisierungsansatz am aussagekräftigsten für den schnellen Prozess ist Verfahren. Der schnelle Prozess trägt aufgrund seiner starken Empfindlichkeit gegenüber Versuchsfehlern hauptsächlich zur Generalisierung von Versuch zu Versuch bei, während die starke Beibehaltung des langsamen Systems hauptsächlich zur Generalisierung nach der Anpassung beiträgt. Wenn also gezeigt werden kann, dass die Adaption zweistufig erfolgt, können die beiden Generalisierungsmaße unterschiedliche Gehirndarstellungen der Bewegungsrichtung untersuchen.

Gage, FH Transplantation in der Zukunft. (2012) Fortschritte in der Hirnforschung. 200:7-13. DOI: 10.1016/B978-0-444-59575-1.00001-6

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Gage, FH, Muotri, AR Was jedes Gehirn einzigartig macht. (2012) Sci. Bin ich 306 (3): 26-31.

Li, Y., Aimone, JB, Xu, X., Callaway, EM, Gage, FH Die Entwicklung GABAerger Inputs steuert den Beitrag reifender Neuronen zum erwachsenen Hippocampus-Netzwerk. (2012) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 109(11):4290-5. DOI: 10.1073/pnas.1120754109

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Nimmerjahn, A., Helmchen, F. In-vivo-Markierung kortikaler Astrozyten mit Sulforhodamin 101 (SR101). (2012) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2012(3):326-34. DOI: 10.1101/pdb.prot068155

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Ramirez-Moreno, DF, Sejnowski, TJ Ein Rechenmodell zur Modulation der Vorimpulshemmung des akustischen Schreckreflexes. (2012) Biol Cybern. 106(3):169-176. DOI: 10.1007/s00422-012-0485-7

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Powell, SB, Sejnowski, TJ, Behrens, MM Verhaltens- und neurochemische Konsequenzen von kortikalem oxidativem Stress auf die Parvalbumin-Interneuron-Reifung in Nagetiermodellen für Schizophrenie. (2012) Neuropharmakologie. 62(3):1322-31. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.049

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Ge, WP, Miyawaki, A., Gage, FH, Jan, YN, Jan, LY Die lokale Bildung von Glia ist eine wichtige Astrozytenquelle im postnatalen Kortex. (2012) Natur. 484(7394):376-80. DOI: 10.1038/nature10959

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Bracko, O., Singer, T., Aigner, S., Knobloch, M., Winner, B., Ray, J., Clemenson, GD, Suh, H., Couillard-Despres, S., Aigner, L. , Gage, FH, Jessberger, S. Genexpressionsprofile neuronaler Stammzellen und ihrer neuronalen Nachkommen zeigen, dass IGF2 ein Regulator der adulten Hippocampus-Neurogenese ist. (2012) Journal of Neuroscience. 32(10):3376-87. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4248-11.2012

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Thuret, S., Thallmair, M., Horky, LL, Gage, FH Verbesserte funktionelle Erholung bei MRL/MpJ-Mäusen nach dorsaler Hemisektion des Rückenmarks. (2012) Plus eins. 7(2):e30904. DOI: 10.1371/journal.pone.0030904

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Bonanomi, D., Chivatakarn, O., Bai, G., Abdesselem, H., Lettieri, K., Marquardt, T., Pierchala, BA, Pfaff, SL Ret ist ein multifunktionaler Korezeptor, der Diffusions- und Kontakt-Axon-Leitsignale integriert. (2012) Zelle 148(3):568-82. DOI: 10.1016/j.cell.2012.01.024

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Shimozaki, K., Zhang, CL, Suh, H., Denli, AM, Evans, RM, Gage, FH SRY-Box-haltige Gen-2-Regulation der schwanzlosen Kernrezeptor-Transkription (Tlx) in adulten neuralen Stammzellen. (2012) Zeitschrift für biologische Chemie. 287(8):5969-78. DOI: 10.1074/jbc.M111.290403

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Nauhaus, I., Nielsen, KJ, Callaway, EM Die Nichtlinearität der Zwei-Photonen-Ca2+-Bildgebung führt zu verzerrten Messungen der Abstimmung für V1-Neuronenpopulationen. (2012) Journal für Neurophysiologie. 107(3):923-936. DOI: 10.1152/jn.00725.2011

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Wir untersuchten die relative Genauigkeit von Driftgittern und Rauschreizen zur funktionellen Charakterisierung neuronaler Populationen mithilfe der Zwei-Photonen-Kalzium-Bildgebung. Die Kalziumbildgebung kann die Messungen aufgrund der Nichtlinearität bei der Umwandlung von Spitzen in beobachtete Fluoreszenz verfälschen. Wir zeigen einen dramatischen Einfluss der Fluoreszenzsättigung auf Funktionsmessungen bei Frettchen V1, indem wir zeigen, dass Reaktionen auf driftende Gitter die Kontrastinvarianz der Orientierungsabstimmung, eine grundlegende Eigenschaft der Spike-Raten, stark verletzen. Die beobachtete Beziehung steht im Einklang mit der Sättigung, die die Spitzen der kontrastreichen Abstimmungskurve um etwa 40 % abschneidet. Die Nichtlinearität war auch in den V1-Reaktionen der Maus auf driftende Gitter sichtbar, jedoch nicht so stark wie beim Frettchen. Die Kontrastinvarianz gilt jedoch für Abstimmungskurven, die mit einem randomisierten Gitterstimulus gemessen wurden. Dieser Befund steht im Einklang mit früheren Arbeiten, die zeigten, dass der lineare Teil eines linear-nichtlinearen Systems mit umgekehrter Korrelation wiederhergestellt werden kann. Darüber hinaus zeigen wir, dass ein Rauschreiz wirksamer ist, um die Spitzenraten im linearen Betriebsbereich einer sättigenden Nichtlinearität zu halten, was sowohl die Signal-Rausch-Verhältnisse maximiert als auch die Wiederherstellung der schnellen Spitzendynamik aus langsamen Kalziumtransienten vereinfacht. Schließlich decken wir räumlich-zeitliche Empfangsfelder auf, indem wir die Nichtlinearität und den langsamen Calcium-Transienten aus einem Modell der Fluoreszenzerzeugung entfernen, was es uns ermöglichte, eine dynamische Schärfung der Orientierungsabstimmung zu beobachten. Wir kommen zu dem Schluss, dass es bei Zwei-Photonen-Aufzeichnungen unbedingt erforderlich ist, die nichtlineare Verzerrung bei der Gestaltung von Reizen und der Interpretation von Ergebnissen zu berücksichtigen, insbesondere in Sinnesbereichen, Arten oder Zelltypen mit hohen Feuerraten.

Lee, SW, Clemenson, GD, Gage, FH Neue Neuronen in einem gealterten Gehirn. (2012) Verhaltens-Hirnforschung. 227(2):497-507. DOI: 10.1016/j.bbr.2011.10.009

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Kerr, JN, Nimmerjahn, A. Funktionelle Bildgebung bei frei beweglichen Tieren. (2012) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 22(1):45-53. DOI: 10.1016/j.conb.2011.12.002

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Vivar, C., Potter, MC, Choi, J., Lee, JY, Stringer, TP, Callaway, EM, Gage, FH, Suh, H., van Praag, H. Monosynaptische Eingaben an neue Neuronen im Gyrus dentatus. (2012) Nature Communications. 3:1107. DOI: 10.1038/ncomms2101

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Sharpee, TO Adaptive Schalter in Schaltkreisen des Mittelhirns. (2012) Neuron. 73(1):6-7. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.12.017

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Gage, FH ISSCR: Beginn des nächsten Kapitels. (2012) Cell Stammzelle. 10(1):29-31. DOI: 10.1016/j.stem.2011.12.009

Han, J., Denli, AM, Gage, FH Der innere Feind: Intronic miR-26b unterdrückt sein Wirtsgen ctdsp2, um die Neurogenese zu regulieren. (2012) Gene & Entwicklung. 26(1):6-10. DOI: 10.1101/gad.184416.111

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Stam, FJ, Hendricks, TJ, Zhang, J., Geiman, EJ, Francius, C., Labosky, PA, Clotman, F., Goulding, M. Die Interneuronspezialisierung von Renshaw-Zellen wird durch ein zeitlich begrenztes Transkriptionsfaktorprogramm gesteuert. (2012) Entwicklung. 139(1):179-90. DOI: 10.1242/dev.071134

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Brennand, KJ, Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen durch Neuprogrammierung. (2012) Dis Model Mech. 5(1):26-32. DOI: 10.1242/dmm.008268

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Nhan, HL, Callaway, EM Morphologie von Neuronen, die den oberen Colliculus und den mittleren temporalen Bereich projizieren, im primären visuellen Kortex von Primaten. (2012) Journal für vergleichende Neurologie. 520(1):52-80. DOI: 10.1002/cne.22685

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Die Schichten 5 und 6 des primären visuellen Kortex (V1) von Primaten beherbergen morphologisch unterschiedliche Zellgruppen mit kortikokortikalen und kortikosubkortikalen Projektionen. Besonders interessant sind Schicht-6-Neuronen, die den mittleren temporalen Bereich (MT) projizieren, da sie die einzigen tiefen kortikalen Neuronen sind, die sowohl kortikokortikale Feedforward-Eingaben (zum Bereich MT) als auch kortikosubkortikale Feedback-Projektionen (zum oberen Colliculus [SC]) bereitstellen (Fries et al. [1985] Exp Brain Res 58:613–616). Aufgrund der Einschränkungen bei den anatomischen Verfolgungstechniken ist jedoch wenig über die detaillierte Morphologie dieser Zellen bekannt. Wir verwendeten daher ein genetisch verändertes Tollwutvirus als retrograden Tracer, um die Dendriten von Projektionsneuronen mit grün fluoreszierendem Protein (GFP) zu füllen (Wickersham et al. [2007] Nat Methods 4:47-49). Wir injizierten Viren in SC oder Area MT von Makakenaffen und untersuchten markierte Zellen in V1. Zwei Drittel der markierten Neuronen nach SC-Injektionen wurden in Schicht 5 gefunden, bestehend aus „hochbüscheligen“ und „nichtbüscheligen“ Zellen; die restlichen Zellen waren Schicht 6 „nicht getuftet“. Flächen-MT-Injektionen markierten Neuronen in den Schichten 4B und 6, wie zuvor beschrieben (Shipp und Zeki [1989] Eur J Neurosci 1:309–332). Die auf MT projizierenden Schicht-6-Neuronen waren den SC-projizierenden Schicht-6-Neuronen bemerkenswert ähnlich. Im Gegensatz zu den dichten und fokussierten dendritischen Dornen der „hochbüscheligen“ Pyramiden der Schicht 5 hatten alle „nichtbüscheligen“ Zellen spärliche, aber ungewöhnlich lange Basaldendriten. Die nichtbüscheligen Zellen ähneln stark Meynert-Zellen (le Gros Clark [1942] J Anat 76:369–376; Winfield et al. [1983] Proc R Soc Lond B Biol Sci 217:129–139), es werden jedoch die vollständigen In-vivo-Rekonstruktionen präsentiert zeigen hier, dass sich ihre Basaldendriten viel weiter ausdehnen können (bis zu 1.2 mm) und weniger asymmetrisch sind als aus Golgi-Rekonstruktionen abgeleitet.

Ikrar, T., Shi, Y., Velasquez, T., Goulding, M., Xu, X. Zelltypspezifische Regulierung der kortikalen Erregbarkeit durch das Allatostatin-Rezeptorsystem. (2012) Frontale neurale Schaltungen. 6:2. DOI: 10.3389/fncir.2012.00002

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Jüngste technische Fortschritte ermöglichen die Regulierung der Aktivität neuronaler Schaltkreise mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung durch genetische Bereitstellung molekularer Aktivierungs- oder Inaktivierungssysteme. Unter anderem wurde das Allatostatinrezeptor (AlstR)/Ligandensystem für die selektive und schnell reversible Stummschaltung von Säugetierneuronen entwickelt . Eine gezielte AlstR-vermittelte Inaktivierung bestimmter Neuronentypen, insbesondere verschiedener Arten hemmender Interneurone, muss jedoch noch etabliert werden. In der vorliegenden Studie erreichten wir eine Cre-gesteuerte Expression von AlstRs auf erregende und hemmende Zelltypen im Kortex und stellten fest, dass die AlstR-vermittelte Inaktivierung auf Ebene einzelner Zellen und neuronaler Populationen spezifisch und robust war. Die Badanwendung des Allatostatin-Peptids reduzierte deutlich die Spike-Aktivität von AlstR-exprimierenden erregenden und hemmenden Neuronen als Reaktion auf intrasomatische Strominjektionen und Laserphotostimulation durch Glutamat-Freisetzung, Kontrollneuronen ohne AlstR-Expression waren jedoch nicht betroffen. Was die Aktivität des kortikalen Netzwerks betrifft, so schränkte die Peptidanwendung die durch Photostimulation hervorgerufene Ausbreitung der erregenden Aktivität ein, die durch schnelle spannungsempfindliche Farbstoffbildgebung (VSD) der Schnitte ermittelt wurde, die AlstRs selektiv in erregenden Neuronen exprimierten, während sie die erregende Aktivität in den Schnitten mit exprimierenden hemmenden Neuronen verstärkte AlstRs. Darüber hinaus unterdrückte die durch AlstR vermittelte Inaktivierung wirksam die pharmakologisch induzierte Anfallsaktivität in den Schnitten, die auf AlstRs auf erregende Neuronen abzielten. Insgesamt hat unsere Arbeit gezeigt, dass die genetische Abgabe von AlstRs zur Regulierung der kortikalen Erregbarkeit auf zelltypspezifische Weise genutzt werden kann, und legt nahe, dass das AlstR-System möglicherweise zur schnellen Anfallskontrolle eingesetzt werden kann.

Israel, MA, Yuan, SH, Bardy, C., Reyna, SM, Mu, Y., Herrera, C., Hefferan, MP, Van Gorp, S., Nazor, KL, Boscolo, FS, Carson, CT, Laurent , LC, Marsala, M., Gage, FH, Remes, AM, Koo, EH, Goldstein, LS Untersuchung der sporadischen und familiären Alzheimer-Krankheit mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen. (2012) Natur. 482(7384):216-20. DOI: 10.1038/nature10821

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Unser Verständnis der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit ist derzeit durch Schwierigkeiten bei der Gewinnung lebender Neuronen von Patienten und die Unfähigkeit, die sporadische Form der Krankheit zu modellieren, begrenzt. Es könnte möglich sein, diese Herausforderungen zu bewältigen, indem Primärzellen von Patienten in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) umprogrammiert werden. Hier haben wir primäre Fibroblasten von zwei Patienten mit familiärer Alzheimer-Krankheit umprogrammiert, die beide durch eine Duplikation des Amyloid-β-Vorläuferprotein-Gens (APP; als APP(Dp) bezeichnet) verursacht wurden, zwei mit sporadischer Alzheimer-Krankheit (als sAD1, sAD2 bezeichnet) und zwei ohne -demente Kontrollpersonen in iPSC-Linien. Neuronen aus differenzierten Kulturen wurden mit fluoreszenzaktivierter Zellsortierung gereinigt und charakterisiert. Gereinigte Kulturen enthielten mehr als 90 % Neuronen, die nach Microarray-Kriterien mit fetalen Gehirn-Messenger-RNA-Proben geclustert waren, und konnten funktionelle synaptische Kontakte bilden. Praktisch alle Zellen zeigten eine normale elektrophysiologische Aktivität. Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen iPSC-abgeleitete, gereinigte Neuronen der beiden APP(Dp)-Patienten und des Patienten sAD2 signifikant höhere Werte der pathologischen Marker Amyloid-β(1-40), Phospho-Tau(Thr 231) und der aktiven Glykogensynthasekinase auf -3β (aGSK-3β). Neuronen von APP(Dp)- und sAD2-Patienten akkumulierten im Vergleich zu Kontrollen auch große RAB5-positive frühe Endosomen. Die Behandlung gereinigter Neuronen mit β-Sekretase-Inhibitoren, jedoch nicht mit γ-Sekretase-Inhibitoren, führte zu einer signifikanten Verringerung der Phospho-Tau-(Thr 231)- und aGSK-3β-Spiegel. Diese Ergebnisse deuten auf einen direkten Zusammenhang zwischen der proteolytischen Verarbeitung von APP, jedoch nicht von Amyloid-β, bei der GSK-3β-Aktivierung und der Tau-Phosphorylierung in menschlichen Neuronen hin. Darüber hinaus beobachteten wir, dass Neuronen mit dem Genom eines sAD-Patienten die Phänotypen aufwiesen, die in Proben familiärer Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden. Allgemeiner gesagt zeigen wir, dass die iPSC-Technologie zur Beobachtung von Phänotypen verwendet werden kann, die für die Alzheimer-Krankheit relevant sind, auch wenn es Jahrzehnte dauern kann, bis sich bei Patienten eine offene Krankheit manifestiert.

Boyce, VS, Park, J., Gage, FH, Mendell, LM Unterschiedliche Wirkungen des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und Neurotrophin-3 auf die Hinterbeinfunktion bei querschnittsgelähmten Ratten. (2012) EUR. J. Neurosci. 35(2):221-32. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07950.x

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Wir verglichen die Wirkung der viralen Verabreichung von Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) oder Neurotrophin 3 (NT-3) auf die Erholung des Bewegungsapparats bei erwachsenen Ratten mit vollständigen Verletzungen der Brustwirbelsäule (T10) durch eine Rückenmarksdurchtrennung, um die Wirkung von chronischem Neurotrophin zu bestimmen Ausdruck zur Plastizität der Wirbelsäule. Zum Zeitpunkt der Verletzung wurden BDNF, NT-3 oder grün fluoreszierendes Protein (GFP) (Kontrolle) über Adeno-assoziierte Virus-Konstrukte (AAV) an die Läsion abgegeben. AAV-BDNF war bei der Auslösung der Fortbewegung deutlich wirksamer als AAV-NT-3. Tatsächlich zeigten die mit AAV-BDNF behandelten Ratten einen plantaren, gewichtsgestützten Schritt der Hinterbeine auf einer stationären Plattform, d. h. ohne die Unterstützung eines beweglichen Laufbandes und ohne Schritttraining. Ratten, die AAV-NT-3 oder AAV-GFP erhielten, waren trotz Bereitstellung einer Gleichgewichtsunterstützung nicht in der Lage, bei dieser Aufgabe auf die Hinterbeine zu treten. Die Behandlung mit AAV-NT-3 förderte zwar die Wiederherstellung des laufbandunterstützten Tretens, dies erforderte jedoch eine kontinuierliche perineale Stimulation. Darüber hinaus waren mit AAV-BDNF behandelte Ratten gegenüber schädlicher Hitze empfindlich, während dies bei mit AAV-NT-3 und AAV-GFP behandelten Ratten nicht der Fall war. Bemerkenswert ist, dass mit AAV-BDNF behandelte Ratten auch eine Spastik der Hinterbeine entwickelten, was ihre potenzielle klinische Anwendbarkeit über die derzeitige Virusabgabemethode beeinträchtigte. Intrazelluläre Aufzeichnungen von Motoneuronen des Triceps surae ergaben, dass AAV-BDNF die Rheobase der Motoneuronen signifikant reduzierte, was darauf hindeutet, dass AAV-BDNF die Wiederherstellung von Schritten über dem Boden durch eine Verbesserung der neuronalen Erregbarkeit förderte. Eine erhöhte nukleare c-Fos-Expression in Interneuronen in der L2-Zwischenzone nach der AAV-BDNF-Behandlung deutete auf eine erhöhte Aktivierung von Interneuronen in der Nähe des zentralen Mustergenerators des Bewegungsapparats hin. Die Behandlung mit AAV-NT-3 verringerte die Erregbarkeit der Motoneuronen, wobei sich die c-Fos-Expression kaum veränderte. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial der BDNF-Abgabe an der Läsionsstelle, die Bewegungskreisläufe neu zu organisieren.

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