Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

PUBLIKATIONEN 2020

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Kim, R., Sejnowski, TJ Eine starke inhibitorische Signalübertragung liegt einer stabilen zeitlichen Dynamik und einem stabilen Arbeitsgedächtnis in neuronalen Netzen mit Spikes zugrunde. (2020) Nature Neurologie. DOI: 10.1038/s41593-020--00753-w

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Tsuda, B., Tye, KM, Siegelmann, HT, Sejnowski, TJ Ein Modellierungsrahmen für adaptives lebenslanges Lernen mit Transfer und Einsparungen durch Gating im präfrontalen Kortex. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.2009591117

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Peirs, C., Williams, SG, Zhao, X., Arokiaraj, CM, Ferreira, DW, Noh, MC, Smith, KM, Halder, P., Corrigan, KA, Gedeon, JY, Lee, SJ, Gatto, G ., Chi, D., Ross, SE, Goulding, M., Seal, RP Die mechanischen Allodynie-Schaltkreise im Hinterhorn werden durch die Art der Verletzung definiert. (2020) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.10.027

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Gatto, G., Bourane, S., Ren, X., Di Costanzo, S., Fenton, PK, Halder, P., Seal, RP, Goulding, MD Eine funktionelle topografische Karte für spinale sensomotorische Reflexe. (2020) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.10.003

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Wang, QW, Lu, SY, Liu, YN, Chen, Y., Wei, H., Shen, W., Chen, YF, Fu, CL, Wang, YH, Dai, A., Huang, X., Gage , FH, Xu, Q., Yao, J. Ein Synaptotagmin-7-Mangel führt durch die Abschwächung der GluN2B-Aktivität zu manieähnlichen Verhaltensstörungen. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.2016416117

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Roome, RB, Bourojeni, FB, Mona, B., Rastegar-Pouyani, S., Blain, R., Dumouchel, A., Salesse, C., Thompson, WS, Brookbank, M., Gitton, Y., Tessarollo , L., Goulding, M., Johnson, JE, Kmita, M., Chédotal, A., Kania, A. Phox2a definiert einen Entwicklungsursprung des anterolateralen Systems bei Mäusen und Menschen. (2020) Zellenberichte 33(8):108425. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108425

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Davis, W., Muller, L., Martinez-Trujillo, J., Sejnowski, T., Reynolds, JH Spontan wandernde kortikale Wellen behindern die Wahrnehmung bei sich verhaltenden Primaten (2020) Natur. DOI: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2802-y.

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Sejnowski, T. Charles Gross: Mentor, Maestro, Mensch. (2020) Fortschritte in der Neurobiologie.:101926 DOI: 10.1016/j.pneurobio.2020.101926

Choi, S., Hachisuka, J., Brett, MA, Magee, AR, Omori, Y., Iqbal, NU, Zhang, D., DeLisle, MM, Wolfson, RL, Bai, L., Santiago, C., Gong, S., Goulding, M., Heintz, N., Koerber, HR, Ross, SE, Ginty, DD Parallel aufsteigende Wirbelsäulenbahnen für affektive Berührung und Schmerz. [Veröffentlicht] (2020) Natur.:https://rdcu.be/b9ulT DOI: 10.1038/s41586-020-2860-1

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Linker, SB, Randolph-Moore, L., Kottilil, K., Qiu, F., Jaeger, BN, Barron, J., Gage, FH Identifizierung der echten B2-SINE-Retrotransposon-Transkription durch Einzelkern-RNA-Sequenz des Maus-Hippocampus. (2020) Genomforschung. DOI: 10.1101/gr.262196.120

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Derzeit stützen sich Forscher auf verallgemeinerte Methoden zur Quantifizierung der RNA-Expression transponierbarer Elemente (TE), wie etwa RT-qPCR und RNA-seq, die nicht zwischen TEs unterscheiden, die von ihrem eigenen Promotor exprimiert werden (gutgläubig) und TEs, die von einem benachbarten Promotor transkribiert werden Genpromotor, beispielsweise innerhalb eines Introns oder Exons. Diese Unterscheidung ist aufgrund der unterschiedlichen funktionellen Rollen von TEs wichtig, je nachdem, ob sie unabhängig voneinander transkribiert werden. Hier berichten wir über eine einfache Strategie zur Untersuchung des echten TE-Ausdrucks, genannt BonaFide-TEseq. Dieser Ansatz kann mit jeder Template-Switch-basierten Bibliothek wie Smart-seq2 oder dem Single-Cell-5'-Genexpressionskit von 10x verwendet werden und erweitert seinen Nutzen auf die Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Dieser Ansatz erfordert keine TE-spezifische Anreicherung und ermöglicht die gleichzeitige Untersuchung von TEs und proteinkodierenden Genen. Wir zeigen, dass durch BonaFide-TEseq identifizierte TEs von ihrem eigenen Promotor exprimiert werden und nicht als interne Produkte von Genen eingefangen werden. Wir zeigen den Nutzen von BonaFide-TEseq bei der Analyse von Einzelzelldaten und zeigen, dass kurz eingestreute Kernelemente (SINEs) zelltypspezifische Expressionsprofile im Maus-Hippocampus zeigen. Wir zeigen weiterhin, dass als Reaktion auf eine kurze Exposition von Heimkäfigmäusen gegenüber einem neuartigen Reiz SINEs in Neuronen der Zahnkörner in einem Zeitverlauf aktiviert werden, der dem von Protein-kodierenden unmittelbar frühen Genen ähnelt. Diese Arbeit bietet einen einfachen alternativen Ansatz zur Bewertung der echten TE-Transkription bei Einzelzellauflösung und liefert einen Proof-of-Concept mit dieser Methode zur Identifizierung der SINE-Aktivierung in einem Kontext, der für normales Lernen und Gedächtnis relevant ist.

Gonzalez, CE, Lainscsek, C., Sejnowski, TJ, Letellier, C. Beurteilung der Beobachtbarkeit chaotischer Systeme mithilfe der Verzögerungsdifferenzialanalyse. (2020) Chaos. 30(10):103113. DOI: 10.1063/5.0015533

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Sobczak, F., He, Y., Sejnowski, TJ, Yu, X. Vorhersage der fMRI-Signalschwankung mit wiederkehrenden neuronalen Netzen, die auf der Dynamik vaskulärer Netzwerke trainiert wurden. (2020) Zerebraler Kortex . DOI: 10.1093/cercor/bhaa260

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Abbott, LF, Bock, DD, Callaway, EM, Denk, W., Dulac, C., Fairhall, AL, Fiete, I., Harris, KM, Helmstaedter, M., Jain, V., Kasthuri, N., LeCun, Y., Lichtman, JW, Littlewood, PB, Luo, L., Maunsell, JHR, Reid, RC, Rosen, BR, Rubin, GM, Sejnowski, TJ, Seung, HS, Svoboda, K., Tank, DW , Tsao, D., Van Essen, DC Der Geist einer Maus. (2020) Zelle 182(6):1372-1376. DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.010

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Lin, TW, Chen, Y., Bukhari, Q., Krishnan, GP, Bazhenov, M., Sejnowski, TJ Differenzielle Kovarianz: Eine neue Methode zur Schätzung der funktionellen Konnektivität in der fMRT. (2020) Neuronale Berechnung.:1-33 DOI: 10.1162/neco_a_01323

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Yang, CF, Kim, EJ, Callaway, EM, Feldman, JL Monosynaptische Projektionen auf erregende und hemmende Neuronen des Prä-Bötzinger-Komplexes. (2020) Grenzen der Neuroanatomie. 14:58. DOI: 10.3389/fnana.2020.00058

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Figueiredo, T., Mendes, APD, Moreira, DP, Goulart, E., Oliveira, D., Kobayashi, GS, Stern, S., Kok, F., Marchetto, MC, Santos, R., Gage, FH, Zatz, M. Die Mutation der Inositolmonophosphatase 1 (IMPA1) bei Patienten mit geistiger Behinderung beeinträchtigt die Neurogenese, nicht jedoch die Gliogenese. (2020) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-020-00862-9

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Eine homozygote Mutation im Inositolmonophosphatase-1-Gen (IMPA1) wurde kürzlich bei neun Personen mit schwerer geistiger Behinderung (ID) und störendem Verhalten identifiziert. Diese Personen gehören zur selben Familie aus dem Nordosten Brasiliens, die 28 blutsverwandte Ehen und 59 genotypisierte Familienmitglieder hat. IMPA1 ist für die Erzeugung von freiem Inositol aus der De-novo-Biosynthese und das Recycling aus Inositolpolyphosphaten verantwortlich und beteiligt sich am Phosphatidylinositol-Signalweg. Um die Rolle des IMPA1-Mangels bei der ID zu verstehen, haben wir induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Patienten und neurotypischen Kontrollpersonen generiert und diese in Hippocampus-Gyrus-ähnliche Neuronen und Astrozyten differenziert. IMPA1-defiziente neuronale Vorläuferzellen (NPCs) zeigten erhebliche Defizite in der Proliferation und im neurogenen Potenzial. Bei NPCs mit geringer Passage (P1 bis P3) beobachteten wir einen Stillstand des Zellzyklus, Apoptose, eine fortschreitende Veränderung der Glia-Morphologie und eine Verringerung der neuronalen Differenzierung. Diese Beobachtungen wurden durch die Rettung des Phänotyps mit mit Myo-Inositol ergänzten Medien während der Differenzierung von vom Patienten stammenden iPSCs in Neuronen und durch die Reduzierung des neurogenen Potenzials in Kontroll-NPCs, die shIMPA1 exprimieren, bestätigt. Die Transkriptomanalyse zeigte, dass NPCs und Neuronen, die von ID-Patienten stammen, eine weitreichende Deregulierung der Genexpression aufweisen, die sich auf die für die Neurogenese und die Hochregulierung gliogener Gene notwendigen Signalwege auswirkt. Ein IMPA1-Mangel hatte keinen Einfluss auf das Fortschreiten des Zellzyklus oder das Überleben in iPSCs und Glia-Vorläuferzellen oder auf die Differenzierung von Astrozyten. Daher zeigt diese Studie, dass die IMPA1-Mutation speziell das Überleben von NPCs und die neuronale Differenzierung beeinflusst.

Kerman, BE, Genoud, S., Kurt Vatandaslar, B., Denli, AM, Ghosh, SG, Xu, X., Yeo, GW, Aimone, JB, Gage, FH Das Motoneuron-Expressionsprofil identifiziert einen Zusammenhang zwischen einer axonalen Spleißvariante des HDGF-verwandten Proteins 3 und der peripheren Myelinisierung. (2020) Zeitschrift für biologische Chemie. DOI: 10.1074/jbc.RA120.014329

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Störungen, die die Myelinbildung während der Entwicklung oder im Erwachsenenalter stören, wie etwa Multiple Sklerose und periphere Neuropathien, führen zu schweren Pathologien und verdeutlichen die entscheidende Rolle von Myelin für die normale Nervenfunktion. Obwohl unser Verständnis der Glia-Biologie zunimmt, sind die Signale, die von Axonen ausgehen und die Myelinisierung regulieren, noch weitgehend unbekannt. Um die Kernkomponenten des Myelinisierungsprozesses zu identifizieren, haben wir hier einen Microarray-Analyseansatz in Kombination mit einer Laser-Capture-Mikrodissektion spinaler Motoneuronen während der myelinogenen Entwicklungsphase gewählt. Wir identifizierten neuronale Gene, deren Expression während der Myelinisierung verstärkt wurde, und untersuchten weiter das vom Hepatom abgeleitete Wachstumsfaktor-verwandte Protein 3 (HRP3 oder HDGFRP3). HRP3 wurde in den Faserbahnen der weißen Substanz des peripheren (PNS) und zentralen (ZNS) Nervensystems während der Myelinisierung und Remyelinisierung in einem Cuprizon-induzierten Demyelinisierungsmodell stark exprimiert. Die dynamische Lokalisierung von HPR3 zwischen Axonen und Kernen während der Myelinisierung stimmte mit seiner axonalen Lokalisierung während der Neuritogenese überein. Um dieses Phänomen zu untersuchen, haben wir zwei vom Gen kodierte Spleißvarianten identifiziert: die kanonische Isoform HRP3-I und eine neu erkannte Isoform, HRP3-II. HRP3-I blieb ausschließlich im Zellkern, wohingegen HRP3-II sowohl vor als auch während der Myelinisierung eine deutliche axonale Lokalisierung aufwies. Interessanterweise blieb HRP3-II in den Kernen nichtmyelinisierter Neuronen und Gliazellen, was auf die Existenz einer molekularen Maschinerie schließen lässt, die es zu den Axonen von Neuronen überträgt und dort festhält, die zur Myelinisierung bestimmt sind. Die Überexpression von HRP3-II, jedoch nicht von HRP3-I, erhöhte die Anzahl der Schwann-Zellen und die Myelinisierung in PNS-Neuron-Glia-Kokulturen. Allerdings veränderte die Überexpression von HRP3-II in ZNS-Kokulturen die Myelinisierung nicht.

Ordyan, M., Bartol, T., Kennedy, M., Rangamani, P., Sejnowski, T. Wechselwirkungen zwischen Calmodulin und Neurogranin bestimmen die Dynamik von CaMKII als Leaky-Integrator. (2020) PLOS Computational Biology. 16(7):e1008015. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1008015

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Es ist seit langem bekannt, dass Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) eine wichtige Rolle beim Lernen und Gedächtnis sowie bei der Langzeitpotenzierung (LTP) spielt. In jüngerer Zeit wurde vermutet, dass es an der zeitlichen Mittelung synaptischer Signale beteiligt sein könnte, was dann zu einer hohen Präzision der an einer einzelnen Synapse gespeicherten Informationen führen kann. Allerdings ist die Rolle des Gerüstmoleküls Neurogranin (Ng) bei der Steuerung der Dynamik von CaMKII noch nicht vollständig geklärt. In dieser Arbeit verwenden wir einen regelbasierten Modellierungsansatz mithilfe der Monte-Carlo-Methode, um die Wirkung von Ca2+-Signalen auf die Dynamik der CaMKII-Phosphorylierung in der postsynaptischen Dichte (PSD) zu untersuchen. Während einer EPSP und einem sich rückwärts ausbreitenden Aktionspotential werden aufgrund der Öffnung von NMDA-Rezeptoren und spannungsabhängigen Kalziumkanälen Kalziumstöße in synaptischen Dornen beobachtet. Mithilfe agentenbasierter Modelle untersuchen wir rechnerisch die Dynamik der Phosphorylierung von CaMKII-Monomeren und dodekameren Holoenzymen. Wenn das Gerüstmolekül Ng in signifikanter Konzentration vorhanden ist, begrenzt es die Verfügbarkeit von freiem Calmodulin (CaM), dem Protein, das CaMKII in Gegenwart von Kalzium aktiviert. Wir zeigen, dass Ng eine wichtige modulatorische Rolle bei der CaMKII-Phosphorylierung nach einem Anstieg hoher Calciumkonzentrationen spielt. Wir finden eine nicht intuitive Abhängigkeit dieses Effekts von der CaM-Konzentration, die sich aus den unterschiedlichen Affinitäten von CaM zu CaMKII in Abhängigkeit von der Anzahl der an ersteres gebundenen Calciumionen ergibt. Es wurde zuvor gezeigt, dass CaMKII-Monomere in Abwesenheit von Phosphatase über Ca2+-Signale bestimmter Frequenzen durch Autophosphorylierung integrieren (Pepke et al, Plos Comp. Bio., 2010). Wir untersuchen auch die Auswirkung mehrerer Kalziumspitzen auf die Autophosphorylierung des CaMKII-Holoenzyms und zeigen, dass sich CaMKII in Gegenwart von Phosphatase wie ein undichten Integrator von Kalziumsignalen verhält, ein Ergebnis, das kürzlich in vivo beobachtet wurde. Unsere Modelle sagen voraus, dass die Parameter dieses undichten Integrators durch die Wechselwirkungen von Ng, CaM, CaMKII und PP1 fein abgestimmt werden und einen Mechanismus zur präzisen Steuerung der Empfindlichkeit von Synapsen gegenüber Kalziumsignalen bereitstellen. Autorenzusammenfassung gilt nicht für PLOS ONE-Einreichungen.

Ceto, S., Sekiguchi, KJ, Takashima, Y., Nimmerjahn, A., Tuszynski, MH Neurale Stammzelltransplantate bilden ausgedehnte synaptische Netzwerke, die sich nach einer Rückenmarksverletzung in Wirtsschaltkreise integrieren. (2020) Cell Stammzelle. DOI: 10.1016/j.stem.2020.07.007

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Goncalves, J., Bartol, TM, Camus, C., Levet, F., Menegolla, AP, Sejnowski, TJ, Sibarita, JB, Vivaudou, M., Choquet, D., Hosy, E. Nanoskalige Koorganisation und Koaktivierung von AMPAR, NMDAR und mGluR an erregenden Synapsen. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1922563117

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Mansour, AA, Schafer, ST, Gage, FH Zelluläre Komplexität in Gehirnorganoiden: Aktuelle Fortschritte und ungelöste Probleme. (2020) Seminare in Zell- und Entwicklungsbiologie. DOI: 10.1016/j.semcdb.2020.05.013

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Filimon, F., Nelson, JD, Sejnowski, TJ, Sereno, MI, Cottrell, GW Das ventrale Striatum dissoziiert Informationserwartung, Belohnungserwartung und Belohnungsempfang. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1911778117

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Kim, EJ, Zhang, Z., Huang, L., Ito-Cole, T., Jacobs, MW, Juavinett, AL, Senturk, G., Hu, M., Ku, M., Ecker, JR, Callaway, EM Extraktion unterschiedlicher neuronaler Zelltypen aus einer genetisch kontinuierlichen Population. (2020) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.04.018

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Kirchgessner, MA, Franklin, AD, Callaway, EM Kontextabhängiger und dynamischer funktioneller Einfluss kortikothalamischer Bahnen auf den visuellen Thalamus erster und höherer Ordnung. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.2002080117

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Wenderski, W., Wang, L., Krokhotin, A., Walsh, JJ, Li, H., Shoji, H., Ghosh, S., George, RD, Miller, EL, Elias, L., Gillespie, MA , Son, EY, Staahl, BT, Baek, ST, Stanley, V., Moncada, C., Shipony, Z., Linker, SB, Marchetto, MCN, Gage, FH, Chen, D., Sultan, T., Zaki, MS, Ranish, JA, Miyakawa, T., Luo, L., Malenka, RC, Crabtree, GR, Gleeson, JG Der Verlust der neuronalen spezifischen BAF-Untereinheit ACTL6B lindert die Unterdrückung früher Reaktionsgene und verursacht rezessiven Autismus. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1908238117

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Synaptische Aktivität in Neuronen führt zur schnellen Aktivierung von Genen, die am Verhalten von Säugetieren beteiligt sind. ATP-abhängige Chromatin-Remodeler wie der BAF-Komplex tragen zu diesen Reaktionen bei und es wird allgemein angenommen, dass sie die Transkription aktivieren. Die Mechanismen, die solche „frühen Aktivierungs“-Gene zum Schweigen bringen, sind jedoch ein Rätsel. Im Zuge der Untersuchung des rezessiven Mendelschen Autismus haben wir sechs Familien mit segregierenden Funktionsverlustmutationen in der neuronalen BAF-Untereinheit (nBAF) (ursprünglich benannt) identifiziert. Demnach war das Gen in der Simons-Kohorte für rezessiven Autismus am deutlichsten mutiert. Mindestens 14 Untereinheiten des nBAF-Komplexes sind bei Autismus mutiert, was ihn zusammengenommen zu einem Hauptverursacher der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) macht. Patientenmutationen destabilisierten das ACTL6B-Protein in Neuronen und leiteten Dendriten zum falschen Glomerulus im Riechsystem der Fliege um. Menschen und Mäuse, denen das fehlte, zeigten eine Hypoplasie des Corpus callosum, was auf eine konservierte Rolle bei der Erleichterung der neuronalen Konnektivität hinweist. Knockout-Mäuse mit zwei genetischen Hintergründen zeigten ASD-bedingte Verhaltensweisen, darunter soziale und Gedächtnisstörungen, sich wiederholende Verhaltensweisen und Hyperaktivität. Überraschenderweise verringerte die Mutation die Unterdrückung von Genen für die frühe Reaktion, einschließlich der AP1-Transkriptionsfaktoren (, , , und), erhöhte die Zugänglichkeit von Chromatin an AP1-Bindungsstellen und Transkriptionsänderungen in Genen für die späte Reaktion, die mit der Aktivität des Transkriptionsfaktors für die frühe Reaktion verbunden sind. Der Verlust ist daher eine wichtige Ursache für rezessive ASD, wobei eine beeinträchtigte neuronenspezifische Chromatinrepression als möglicher Mechanismus angegeben wird.

Sun, G., Chiuppesi, F., Chen, X., Wang, C., Tian, E., Nguyen, J., Kha, M., Trinh, D., Zhang, H., Marchetto, MC, Song , H., Ming, GL, Gage, FH, Diamond, DJ, Wussow, F., Shi, Y. Modellierung der durch das menschliche Zytomegalievirus induzierten Mikrozephalie in menschlichen iPSC-abgeleiteten Gehirnorganoiden. (2020) Zelle berichtet Medizin. 1(1):100002. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100002

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DAS, A., Cash, SS, Sejnowski, TJ Heterogenität der präiktalen Dynamik bei epileptischen Anfällen beim Menschen. (2020) IEEE-Zugriff. 8:52738-52748. DOI: 10.1109/access.2020.2981017

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Es wird allgemein davon ausgegangen, dass es in der Entwicklung eines Anfalls eine präiktale Phase gibt und diese präiktale Phase die Grundlage für Versuche zur Anfallsvorhersage bildet. Der Schwerpunkt dieser Studie liegt auf der präiktalen globalen raumzeitlichen Dynamik und ihrer intrapatienten Variabilität. Wir analysierten die präiktale Breitband-Hirnkonnektivität anhand von Aufzeichnungen der menschlichen Elektrokortikographie (ECoG) von 185 Anfällen (darunter 116 klinische Anfälle), die bei 12 Patienten gesammelt wurden. ECoG-Elektroden zeichnen nur einen Teil der Hirnrinde auf, sodass große Bereiche des Gehirns unbeobachtet bleiben. Die Gehirnkonnektivität wurde daher mithilfe der SLRPM-Methode (Sparse-Plus-Latent-Regularized Precision Matrix) geschätzt, die die Konnektivität aus Teilkorrelationen der bedingten Statistiken der beobachteten Regionen angesichts der nicht beobachteten latenten Regionen berechnet. Die Gehirnkonnektivität wurde mithilfe der Eigenvektorzentralität (EC) quantifiziert, aus der ein Grad an Heterogenität für die präiktalen Perioden aller Anfälle bei jedem Patienten berechnet wurde. Die Ergebnisse der SLRPM-Methode werden mit denen der Sparse-Regularized Precision Matrix (SRPM) und Korrelationsmethoden verglichen, die die unbeobachteten Eingaben bei der Schätzung der Gehirnkonnektivität nicht berücksichtigen. Der mit der SLRPM-Methode geschätzte Grad der Heterogenität ist bei den meisten Patienten höher als der mit der SRPM- und Korrelationsmethode geschätzte Grad für die präiktalen Perioden. Diese Ergebnisse zeigen eine erhebliche Heterogenität oder Desynchronisation zwischen Gehirnbereichen in der präiktalen Phase epileptischer Anfälle beim Menschen. Darüber hinaus identifiziert die SLRPM-Methode im Vergleich zu den SRPM- und Korrelationsmethoden mehr Onset-Kanäle von den präiktalen aktiven Elektroden. Schließlich war die Korrelation zwischen dem Grad der Heterogenität und der Anfallsschwere der Patienten bei den SLRPM- und SRPM-Methoden geringer als bei der Korrelationsmethode. Diese Ergebnisse stützen neuere Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass inhibitorische Neuronen eine anfallshemmende Wirkung haben können, indem sie Variabilität oder Heterogenität über Anfälle hinweg induzieren. Das Verständnis, wie diese Variabilität mit der Anfallsauslösung zusammenhängt, kann zu besseren Vorhersagen und kontrollierten Therapien führen.

Shen, W., Wang, QW, Liu, YN, Marchetto, MC, Linker, S., Lu, SY, Chen, Y., Liu, C., Guo, C., Xing, Z., Shi, W. , Kelsoe, JR, Alda, M., Wang, H., Zhong, Y., Sui, SF, Zhao, M., Yang, Y., Mi, S., Cao, L., Gage, FH, Yao, J. Synaptotagmin-7 ist ein Schlüsselfaktor für bipolare Verhaltensstörungen bei Mäusen. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1918165117

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Die Pathogenese der bipolaren Störung (BD) bleibt rätselhaft, vor allem weil genetische Tiermodelle, die auf identifizierten anfälligen Genen basieren, häufig keine Kernsymptome eines spontanen Stimmungswechsels zeigen. Stammbaumanalysen und Analysen auf Basis induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) deuten jedoch darauf hin, dass Funktionsstörungen in einigen wichtigen Signalkaskaden für die Pathogenese der Krankheit in einer Subpopulation von BD-Patienten von entscheidender Bedeutung sein könnten. Wir stellten die Hypothese auf, dass den Verhaltensstörungen der Patienten und den komorbiden Stoffwechselstörungen ein identischer molekularer Mechanismus zugrunde liegen könnte. Daher untersuchten wir die Expression von Insulin/Synapsen-doppelt funktionierenden Genen in Neuronen, die aus den iPSCs von BD-Patienten stammen, und den Verhaltensphänotyp von Mäusen, bei denen diese Gene im Hippocampus zum Schweigen gebracht wurden. Auf diese Weise identifizierten wir Synaptotagmin-7 (Syt7) als möglichen Risikofaktor für Verhaltensstörungen. Anschließend untersuchten wir Syt7-Knockout-Mäuse (KO-Mäuse) und beobachteten bei der Mehrzahl dieser Tiere nächtliche manische und tageszeitliche depressive Verhaltensschwankungen, analog zu den Stimmungswechselsymptomen von BD. Wir behandelten die Syt7-KO-Mäuse mit klinischen BD-Medikamenten, darunter Olanzapin und Lithium, und stellten fest, dass die medikamentösen Behandlungen die Verhaltensstörungen der Syt7-KO-Mäuse wirksam regulieren konnten. Um weiter zu überprüfen, ob bei BD-Patienten Syt7-Defizite vorlagen, untersuchten wir die Plasmaproben von 20 BD-Patienten und stellten fest, dass der Syt7-mRNA-Spiegel im Patientenplasma im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen deutlich abgeschwächt war. Wir kamen daher zu dem Schluss, dass Syt7 wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor für die bipolaren Verhaltensstörungen ist.

Stern, S., Sarkar, A., Galor, D., Stern, T., Mei, A., Stern, Y., Mendes, APD, Randolph-Moore, L., Rouleau, G., Bang, AG, Santos, R., Alda, M., Marchetto, MC, Gage, FH Eine physiologische Instabilität, die sich in Hippocampus-Neuronen zeigt, die von Patienten mit einer nicht auf Lithium reagierenden bipolaren Störung stammen. (2020) Biologische Psychiatrie. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2020.01.020

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Sejnowski, TJ Die unangemessene Wirksamkeit von Deep Learning in der künstlichen Intelligenz. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1907373117

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Wang, M., Wei, PC, Lim, CK, Gallina, IS, Marshall, S., Marchetto, MC, Alt, FW, Gage, FH Eine erhöhte Proliferation neuronaler Vorläufer in einem hiPSC-Modell für Autismus induziert eine mit Replikationsstress verbundene Genominstabilität. (2020) Cell Stammzelle. 26(2):221-233.e6 . DOI: 10.1016/j.stem.2019.12.013

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Nimmerjahn, A. Überwachung der neuronalen Gesundheit. (2020) Science. 367(6477):510-511. DOI: 10.1126/science.aba4472

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