利用微量蛋白治疗肥胖、衰老和线粒体疾病

利用微量蛋白治疗肥胖、衰老和线粒体疾病

索尔克研究所研究人员发现一种控制小鼠脂肪细胞代谢健康的新型微蛋白

拉霍亚——正如蜜蜂通过授粉和使花朵绽放来给予花园生命一样，一种名为线粒体的小型细胞机器也赋予我们的身体生命，它们嗡嗡作响地产生能量，为我们细胞的每一项功能提供动力。维持线粒体代谢需要许多分子和蛋白质的参与——其中一些仍有待发现。.

索尔克研究所的研究人员正在仔细研究线粒体是否依赖微蛋白——这些微蛋白很小，难以发现，因此它们在健康和疾病中的作用被低估了。在他们的新研究中，去年在索尔克新发现的一种名为 SLC35A4-MP 的微蛋白，被发现对维持线粒体结构和调节小鼠脂肪细胞的代谢应激起着至关重要的作用。这些发现为未来基于微蛋白的治疗肥胖、衰老和其他线粒体疾病的研究埋下了伏笔。.

该研究发表在 科学进展 2025年8月29日，是……的一部分 近期一系列的发现 在萨尔克研究所，这项研究展示了微蛋白在细胞生物学中的功能重要性，, 新陈代谢, ，以及压力。.

“微蛋白长期以来一直被认为是随机的基因垃圾，但我们的工作进一步证明了许多微蛋白实际上是细胞生理学的关键调节因子，”资深作者说 艾伦·萨加特利安, “在这里，我们揭示了一种微蛋白负责维持棕色脂肪组织中的线粒体结构和功能，而棕色脂肪组织则调节体温和能量平衡。”

2024年晚春，Saghatelian的实验室发现了……的基因密码 SLC35A4-MP 隐藏在信使RNA（mRNA）链上的上游开放阅读框中。长期以来的信念是，每条mRNA链只编码一种蛋白质——mRNA与蛋白质之间总是保持一对一的比例。因此，当科学家们在mRNA链上发现额外的遗传物质——上游开放阅读框——时，他们认为这些要么是 1) 随机的非编码垃圾，要么是 2) 影响该mRNA翻译的调控代码。.

但随着基因探针和测序技术的日益成熟，研究人员很快意识到，其中一些上游开放阅读框编码了功能性的微蛋白。这一发现为细胞生命带来了全新的维度，因为长期隐藏在被忽视的上游开放阅读框中的微蛋白现在已经大放异彩——随时可以被采摘和研究。.

最早被描述的一些功能性微蛋白与代谢和线粒体调控有关。这包括 Saghatelian 在 2024 年的一项研究，该研究中的实验室首次在线粒体壁中发现了 SLC35A4-MP。进一步的测试表明，这种微蛋白可能有助于维持健康的细胞代谢。.

但这些发现是基于在试管和培养皿细胞中进行的生物化学测定收集的数据。要全面证实和描述 SLC35A4-MP 的生理作用，还需要在活体系统中测试其功能。.

“SLC35A4-MP是首批在小鼠中功能得到表征的微蛋白之一，”文章第一作者、Saghatelian实验室的博士后研究员Andréa Rocha说。“事实上，我们发现SLC35A4-MP在小鼠中调节线粒体功能和脂质代谢，这确实表明，在我们寻找调节健康的生物学因素时，不能忽视微蛋白。”

为了对SLC35A4-MP进行分类，研究人员观察了一种代谢组织，这种组织以其高效运作的线粒体而闻名：棕色脂肪。棕色脂肪细胞代谢需求很高，因为它们负责调节能量平衡和体温。研究人员从小鼠棕色脂肪细胞中完全去除了SLC35A4-MP，然后诱发了代谢应激事件，如寒冷暴露或高脂肪饮食。.

没有SLC35A4-MP，小鼠在寒冷暴露下无法提高新陈代谢。它们线粒体结构受损、增大、功能失调并发炎。在线粒体之外，棕色脂肪细胞的其他部分也受到影响。研究人员观察到细胞内部重塑和进一步炎症的迹象——这是肥胖相关疾病中新陈代谢下降的标志。.

研究结果证明了SLC35A4-MP在调节棕色脂肪细胞功能和对代谢压力的反应方面起着基本作用。而且，由于线粒体，我们细胞内忙碌的“蜜蜂”，存在于体内所有细胞类型中，因此这些发现也延伸到了全身。SLC35A4-MP可能成为治疗影响代谢和线粒体功能的任何疾病或紊乱的有力靶点，从肥胖症到衰老，乃至更广泛的领域。.

微蛋白研究终于开始蓬勃发展，该团队在寻找更多功能性微蛋白的道路上看到了光明的前景。.

“随着科学家们能够在我们的蛋白质数据库中添加更多微蛋白，一个持续存在的问题是，这些微蛋白是否具有任何生理意义？”Saghatelian 说。“我们的研究表明，是的，它们是重要的生理调节因子。我希望这能为未来微蛋白的研究增添更多动力。”

其他作者包括来自索尔克研究所的Antonio Pinto、Jolene Diedrich、Huanqi Shan、Eduardo Vieira de Souza、Joan Vaughan和Mark Foster；来自诺华研究所和Integrate Bioscience的Christian Schmedt；来自加州大学圣迭戈分校的Guy Perksin和Mark Ellisman；来自洛克菲勒大学的Kaja Plucińska和Paul Cohen；以及来自诺华研究所和加州大学圣迭戈分校的Srinath Sampath。.

这项工作得到了以下机构的资助：美国国立卫生研究院（P30 CA014195、R01 GM102491、U24 NS120055、R01 NS108934、R01 GM138780、R01 AG065549、S10 OD021784、RC2 DK129961、NIA R01 AG081037、NIA R01 AG062479、NIMH RF1 MH129261、NIH-NCI CCSG P30 CA014195、NIH-NIA 圣地亚哥内森休克中心 P30 AG068635、NIH-NIA 阿尔茨海默病研究中心 P30 AG062429）、美国国家科学基金会（2014862）、美国心脏协会艾伦倡议、加州再生医学研究所、亨利·L·根瑟基金会、赫尔姆斯利慈善信托基金以及乔治·E·休伊特医学研究所。.

DOI: 10.1126/sciadv.ads7381