细胞重编程疗法可安全逆转小鼠的衰老迹象

细胞重编程疗法可安全逆转小鼠的衰老迹象

萨尔克研究所的研究人员在小鼠进入中年后开始对其进行抗衰老治疗，发现在后期并未出现癌症或其他健康问题增加的情况

拉霍亚—年龄只是一个数字，但它常常会带来不受欢迎的副作用，从骨骼脆弱、肌肉无力到心血管疾病和癌症风险增加。现在，索尔克研究所的科学家们与罗氏集团成员基因泰克公司合作，已经证明他们可以在中年和老年小鼠身上安全有效地逆转衰老过程，方法是将它们的细胞部分重置到更年轻的状态。这项研究发表在 自然衰老 2022年3月7日.

“我们很高兴我们可以在整个生命周期中使用这种方法来延缓正常动物的衰老。这项技术在小鼠身上既安全又有效，”联合通讯作者说。 胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特, 索尔克研究所基因表达实验室教授、罗杰·吉列敏讲席的持有者。“除了应对与衰老相关的疾病，这种方法还有可能为生物医学界提供一种新工具，通过改善细胞功能和弹性来恢复组织和有机体的健康，以应对神经退行性疾病等不同疾病状况。”

随着生物体衰老，不仅是外表和健康会发生变化；它们体内每一个细胞都携带一个记录时间流逝的分子时钟。与年轻的个体或动物相比，从年长者或动物身上分离出的细胞的 DNA 上具有不同的化学物质模式——称为表观遗传标记。科学家知道，在细胞中添加四种重编程分子——Oct4、Sox2、Klf4 和 cMyc，也称为“山中因子”——的混合物，可以将这些表观遗传标记重置为其原始模式。通过这种方法，研究人员可以从发育角度来看，将成年细胞回拨成干细胞。.

2016年，Izpisua Belmonte实验室首次报道，他们可以使用山中因子来 对抗衰老迹象，延长寿命 在患有早衰症的小鼠中。最近，该团队发现，即使在年轻小鼠中，山中因子也能 加速肌肉再生. 在这些初步观察之后，其他科学家也采用了同样的方法来改善心脏、大脑和参与视觉的视神经等其他组织的机能。.

在新的研究中，Izpisua Belmonte 和他的同事们在健康动物衰老过程中测试了细胞复原方法的不同变体。其中一组小鼠从 15 个月大到 22 个月大接受定期剂量的 Yamanaka 因子，这大约相当于人类的 50 岁到 70 岁。另一组则从 12 个月大到 22 个月大接受治疗，大约相当于人类的 35 岁到 70 岁。第三组则在 25 个月大时仅接受了一个月的治疗，类似于人类的 80 岁。.

“我们真正想确定的是，长期采用这种方法是安全的，”该新论文的共同第一作者、索尔克研究所的科研人员普拉迪普·雷迪说道，“事实上，我们没有发现任何对这些动物的健康、行为或体重产生负面影响。”

与对照动物相比，接受山中因子的小鼠没有出现血细胞改变或神经系统变化。此外，研究小组在所有动物组中均未发现癌症。.

当研究人员观察接受治疗的动物的正常衰老迹象时，他们发现这些小鼠在许多方面都与年轻动物相似。在肾脏和皮肤方面，接受治疗的动物的表观遗传学更接近于年轻动物的表观遗传学模式。受伤时，接受治疗的动物的皮肤细胞增殖能力更强，形成永久性疤痕的可能性更小——老年动物通常表现出较少的皮肤细胞增殖和更多的疤痕。此外，接受治疗的动物血液中的代谢分子没有表现出正常的年龄相关变化。.

Yamanaka因子在接受七到十个月治疗的动物身上观察到了这种年轻化，但在仅接受一个月治疗的动物身上则没有。更重要的是，在治疗中期对接受治疗的动物进行分析时，效果尚不明显。这表明治疗不仅仅是暂停衰老，而是在积极地使其逆转——尽管还需要更多的研究来区分这两种情况。.

该团队目前正在规划未来的研究，以分析长期使用山中因子后特定分子和基因的变化。他们还在开发新的因子递送方法。.

“归根结底，我们希望为衰老细胞恢复活力和功能，使它们更能抵抗压力、损伤和疾病，”Reddy 说。“这项研究表明，至少在小鼠身上，我们有实现这一目标的方法。”

Belmonte 目前在 Altos Labs, Inc. 担任研究所所长，同时也是 Salk Institute 的教授。.

其他作者包括索尔克研究所的 Mako Yamamoto、Isabel Guillen Guillen、Sanjeeb Sahu、Chao Wang、Yosu Luque、Javier Prieto、Lei Shi、Kensaku Shojima、Tomoaki Hishida 和 Concepcion Rodriguez Esteban；Genentech, Inc. 的 Kristen Browder、Zijuan Lai、Qingling Li、Feroza Choudhury、Weng Wong、Yuxin Liang、Dewakar Sangaraju、Wendy Sandoval、Michal Pawlak、Jason Vander Heiden 和 Heinrich Jasper；加州大学洛杉矶分校的 Amin Haghani 和 Steve Horvath；穆尔西亚天主教圣安东尼奥大学的 Estrella Nuñez Delicado；以及 Clínica CEMTRO 的 Pedro Guillen Garcia。.

这项研究得到了穆尔西亚天主教圣安东尼奥大学（UCAM）和佩德罗·吉伦医生基金会的支持。.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2