Zellverjüngungstherapie kehrt Alterserscheinungen bei Mäusen sicher um

Zellverjüngungstherapie kehrt Alterserscheinungen bei Mäusen sicher um

Salk-Forscher behandelten Mäuse ab dem mittleren Alter mit einer Anti-Aging-Therapie und stellten später keine Zunahme von Krebs oder anderen Gesundheitsproblemen fest

LA JOLLA – Das Alter ist vielleicht nur eine Zahl, aber es ist eine Zahl, die oft unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringt, von brüchigen Knochen und schwächeren Muskeln bis hin zu einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Jetzt haben Wissenschaftler am Salk Institute in Zusammenarbeit mit Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe, gezeigt, dass sie den Alterungsprozess bei Mäusen mittleren und älteren Alters sicher und effektiv umkehren können, indem sie ihre Zellen teilweise in einen jugendlicheren Zustand zurückversetzen. Die Studie wurde veröffentlicht in Naturalterung im März 7, 2022.

„Wir sind hocherfreut, dass wir diesen Ansatz über die gesamte Lebensspanne hinweg nutzen können, um den Alterungsprozess bei normalen Tieren zu verlangsamen. Die Technik ist bei Mäusen sowohl sicher als auch effektiv“, sagt der Mitautor Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und Inhaber des Roger Guillemin Chair. „Zusätzlich zur Bekämpfung altersbedingter Krankheiten könnte dieser Ansatz der biomedizinischen Gemeinschaft ein neues Instrument zur Wiederherstellung der Gesundheit von Gewebe und Organismen bieten, indem die Zellfunktion und die Widerstandsfähigkeit in verschiedenen Krankheitssituationen, wie etwa neurodegenerativen Erkrankungen, verbessert werden.“

Wenn Organismen altern, verändern sich nicht nur ihr äußeres Erscheinungsbild und ihre Gesundheit; Jede Zelle ihres Körpers trägt eine molekulare Uhr, die den Lauf der Zeit aufzeichnet. Zellen, die von älteren Menschen oder Tieren isoliert wurden, weisen im Vergleich zu jüngeren Menschen oder Tieren andere Muster an Chemikalien entlang ihrer DNA auf – sogenannte epigenetische Marker. Wissenschaftler wissen, dass die Zugabe einer Mischung aus vier Reprogrammierungsmolekülen – Oct4, Sox2, Klf4 und cMyc, auch bekannt als „Yamanaka-Faktoren“ – zu Zellen diese epigenetischen Markierungen auf ihre ursprünglichen Muster zurücksetzen kann. Mit diesem Ansatz können Forscher erwachsene Zellen entwicklungstechnisch in Stammzellen zurückverwandeln.

Im Jahr 2016 berichtete das Labor von Izpisua Belmonte erstmals, dass sie die Yamanaka-Faktoren dazu nutzen könnten Wirkt den Zeichen des Alterns entgegen und verlängert die Lebensdauer bei Mäusen mit einer vorzeitigen Alterungskrankheit. Kürzlich stellte das Team fest, dass die Yamanaka-Faktoren dies auch bei jungen Mäusen bewirken können beschleunigen die Muskelregeneration. Im Anschluss an diese ersten Beobachtungen nutzten andere Wissenschaftler den gleichen Ansatz, um die Funktion anderer Gewebe wie des Herzens, des Gehirns und des Sehnervs, der am Sehvermögen beteiligt ist, zu verbessern.

In der neuen Studie testeten Izpisua Belmonte und seine Kollegen Variationen des Zellverjüngungsansatzes bei gesunden Tieren im Alter. Eine Gruppe von Mäusen erhielt vom Alter von 15 Monaten bis zum Alter von 22 Monaten regelmäßige Dosen der Yamanaka-Faktoren, was ungefähr dem Alter von 50 bis 70 Jahren beim Menschen entspricht. Eine andere Gruppe wurde im Alter von 12 bis 22 Monaten behandelt, bei Menschen etwa im Alter von 35 bis 70 Jahren. Und eine dritte Gruppe wurde im Alter von 25 Monaten nur einen Monat lang behandelt, ähnlich wie beim Menschen im Alter von 80 Jahren.

„Wir wollten wirklich feststellen, dass die Anwendung dieses Ansatzes über einen längeren Zeitraum sicher ist“, sagt Pradeep Reddy, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Co-Erstautor der neuen Arbeit. „Tatsächlich konnten wir keine negativen Auswirkungen auf die Gesundheit, das Verhalten oder das Körpergewicht dieser Tiere feststellen.“

Im Vergleich zu Kontrolltieren kam es bei den Mäusen, die die Yamanaka-Faktoren erhalten hatten, zu keinen Veränderungen der Blutzellen oder neurologischen Veränderungen. Darüber hinaus stellte das Team bei keiner der Tiergruppen Krebserkrankungen fest.

Als die Forscher die normalen Alterserscheinungen der behandelten Tiere untersuchten, stellten sie fest, dass die Mäuse in vielerlei Hinsicht jüngeren Tieren ähnelten. Sowohl in den Nieren als auch in der Haut ähnelte die Epigenetik der behandelten Tiere eher den epigenetischen Mustern, die bei jüngeren Tieren beobachtet wurden. Bei Verletzungen hatten die Hautzellen der behandelten Tiere eine größere Fähigkeit zur Proliferation und es war weniger wahrscheinlich, dass sie bleibende Narben bildeten – ältere Tiere zeigen normalerweise eine geringere Proliferation der Hautzellen und eine stärkere Narbenbildung. Darüber hinaus zeigten die Stoffwechselmoleküle im Blut der behandelten Tiere keine normalen altersbedingten Veränderungen.

Diese Jugendlichkeit wurde bei den Tieren beobachtet, die sieben oder zehn Monate lang mit den Yamanaka-Faktoren behandelt wurden, nicht jedoch bei den Tieren, die nur einen Monat lang behandelt wurden. Darüber hinaus waren die Auswirkungen noch nicht so offensichtlich, als die behandelten Tiere mitten in der Behandlung analysiert wurden. Dies deutet darauf hin, dass es sich bei der Behandlung nicht einfach nur um ein Anhalten des Alterns, sondern um eine aktive Umkehrung handelt – obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um zwischen beiden zu unterscheiden.

Das Team plant nun zukünftige Forschungen, um zu analysieren, wie bestimmte Moleküle und Gene durch eine Langzeitbehandlung mit den Yamanaka-Faktoren verändert werden. Sie entwickeln auch neue Wege zur Bereitstellung der Faktoren.

„Letztendlich wollen wir älteren Zellen ihre Widerstandsfähigkeit und Funktion zurückgeben, damit sie widerstandsfähiger gegen Stress, Verletzungen und Krankheiten sind“, sagt Reddy. „Diese Studie zeigt, dass es zumindest bei Mäusen einen Weg gibt, dies zu erreichen.“

Belmonte ist derzeit Institutsdirektor bei Altos Labs, Inc. und außerdem Professor am Salk Institute.

Weitere Autoren waren Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida und Concepcion Rodriguez Esteban von Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden und Heinrich Jasper von Genentech, Inc.; Amin Haghani und Steve Horvath von der UCLA; Estrella Nuñez Delicado von der Universidad Católica San Antonio de Murcia; und Pedro Guillen Garcia von Clínica CEMTRO.

Die Studie wurde von der Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) und der Fundación Dr. Pedro Guillén unterstützt.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2