Zelluläre Verjüngungstherapie kehrt Alterungserscheinungen bei Mäusen sicher um

Zelluläre Verjüngungstherapie kehrt Alterungserscheinungen bei Mäusen sicher um

Salk-Forscher behandelten Mäuse mit einem Anti-Aging-Regime im mittleren Alter und stellten später keine Zunahme von Krebs oder anderen Gesundheitsproblemen fest.

LA JOLLA—Alter mag nur eine Zahl sein, aber es ist eine Zahl, die oft unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringt, von brüchigen Knochen und schwächeren Muskeln bis hin zu einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Nun haben Wissenschaftler am Salk Institute in Zusammenarbeit mit Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe, gezeigt, dass sie den Alterungsprozess bei mittelalten und älteren Mäusen sicher und effektiv umkehren können, indem sie ihre Zellen teilweise in jugendlichere Zustände zurückversetzen. Die Studie wurde veröffentlicht in Natürliche Alterung am 7. März 2022.

“Wir sind hocherfreut, dass wir diesen Ansatz über die gesamte Lebensspanne hinweg nutzen können, um die Alterung bei normalen Tieren zu verlangsamen. Die Technik ist bei Mäusen sowohl sicher als auch wirksam”, sagt der Co-Korrespondenzautor Juan Carlos Izpisua Belmonte, Professor im Gene Expression Laboratory des Salk Institute und Inhaber des Roger Guillemin Chair. “Zusätzlich zur Bekämpfung altersbedingter Krankheiten könnte dieser Ansatz der biomedizinischen Gemeinschaft ein neues Werkzeug an die Hand geben, um die Gewebe- und Organismusgesundheit wiederherzustellen, indem die Zellfunktion und die Widerstandsfähigkeit in verschiedenen Krankheitszuständen, wie z. B. neurodegenerativen Erkrankungen, verbessert werden.”

Wenn Organismen altern, verändern sich nicht nur ihr äußeres Erscheinungsbild und ihre Gesundheit; jede Zelle ihres Körpers trägt eine molekulare Uhr, die den Lauf der Zeit aufzeichnet. Zellen, die von älteren Menschen oder Tieren isoliert wurden, weisen andere chemische Muster entlang ihrer DNA – sogenannte epigenetische Marker – auf als jüngere Menschen oder Tiere. Wissenschaftler wissen, dass die Zugabe einer Mischung aus vier Reprogrammierungsmolekülen – Oct4, Sox2, Klf4 und cMyc, auch bekannt als “Yamanaka-Faktoren” – zu Zellen diese epigenetischen Muster auf ihre ursprünglichen Muster zurücksetzen kann. Dieser Ansatz ist die Methode, mit der Forscher ausdifferenzierte Zellen entwicklungsbedingt in Stammzellen zurückversetzen können.

2016 berichtete das Labor von Izpisua Belmonte zum ersten Mal, dass sie die Yamanaka-Faktoren verwenden könnten, um die Zeichen der Hautalterung bekämpfen und die Lebensspanne verlängern bei Mäusen mit einer vorzeitigen Alterserkrankung. In jüngerer Zeit stellte das Team fest, dass die Yamanaka-Faktoren selbst bei jungen Mäusen Muskelregeneration beschleunigen. Nach diesen ersten Beobachtungen haben andere Wissenschaftler denselben Ansatz verwendet, um die Funktion anderer Gewebe wie Herz, Gehirn und Sehnerv zu verbessern, der am Sehen beteiligt ist.

In der neuen Studie testeten Izpisua Belmonte und seine Kollegen Varianten des zellulären Verjüngungsansatzes an gesunden Tieren im Alter. Eine Gruppe von Mäusen erhielt regelmäßige Dosen der Yamanaka-Faktoren im Alter von 15 bis 22 Monaten, was etwa dem Alter von 50 bis 70 Jahren beim Menschen entspricht. Eine andere Gruppe wurde im Alter von 12 bis 22 Monaten behandelt, was etwa dem Alter von 35 bis 70 Jahren beim Menschen entspricht. Und eine dritte Gruppe wurde nur einen Monat lang im Alter von 25 Monaten behandelt, vergleichbar mit 80 Jahren beim Menschen.

“Was wir wirklich etablieren wollten, war, dass die Anwendung dieses Ansatzes über einen längeren Zeitraum sicher ist”, sagt Pradeep Reddy, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Salk Institute und Co-Erstautor der neuen Arbeit. “Tatsächlich haben wir keine negativen Auswirkungen auf die Gesundheit, das Verhalten oder das Körpergewicht dieser Tiere festgestellt.”

Im Vergleich zu Kontrolltieren gab es bei den Mäusen, die die Yamanaka-Faktoren erhalten hatten, keine Veränderungen der Blutzellen oder neurologischen Veränderungen. Darüber hinaus fand das Team in keiner der Versuchsgruppen Krebserkrankungen.

Als die Forscher normale Alterserscheinungen bei den behandelten Tieren untersuchten, stellten sie fest, dass die Mäuse in vielerlei Hinsicht jüngeren Tieren ähnelten. Sowohl in den Nieren als auch in der Haut ähnelte die Epigenetik der behandelten Tiere eher epigenetischen Mustern, die bei jüngeren Tieren beobachtet wurden. Bei Verletzungen hatten die Hautzellen der behandelten Tiere eine stärkere Fähigkeit zur Proliferation (Vermehrung) und bildeten seltener permanente Narben – ältere Tiere zeigen normalerweise eine geringere Proliferation der Hautzellen und stärkere Narbenbildung. Darüber hinaus zeigten Stoffwechselmoleküle im Blut der behandelten Tiere keine normalen altersbedingten Veränderungen.

Diese Jugendlichkeit wurde bei den Tieren beobachtet, die sieben oder zehn Monate lang mit den Yamanaka-Faktoren behandelt wurden, jedoch nicht bei den Tieren, die nur einen Monat lang behandelt wurden. Darüber hinaus waren die Effekte bei der Analyse der behandelten Tiere auf halbem Weg ihrer Behandlung noch nicht so ausgeprägt. Dies deutet darauf hin, dass die Behandlung nicht einfach nur das Altern stoppt, sondern es aktiv umkehrt – obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um zwischen beiden zu unterscheiden.

Das Team plant nun zukünftige Forschungen zur Analyse, wie spezifische Moleküle und Gene durch Langzeitbehandlung mit den Yamanaka-Faktoren verändert werden. Sie entwickeln auch neue Methoden zur Verabreichung der Faktoren.

“Letztendlich wollen wir älteren Zellen Widerstandsfähigkeit und Funktionalität zurückgeben, damit sie widerstandsfähiger gegen Stress, Verletzungen und Krankheiten sind”, sagt Reddy. “Diese Studie zeigt, dass es, zumindest bei Mäusen, einen Weg gibt, dieses Ziel zu erreichen.”

Belmonte ist derzeit Institutsdirektor bei Altos Labs, Inc. und Professor am Salk Institute.

Weitere Autoren waren Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida und Concepcion Rodriguez Esteban vom Salk Institute; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden und Heinrich Jasper von Genentech, Inc.; Amin Haghani und Steve Horvath von der UCLA; Estrella Nuñez Delicado von der Universidad Católica San Antonio de Murcia; und Pedro Guillen Garcia von der Clínica CEMTRO.

Die Studie wurde von der Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) und der Fundación Dr. Pedro Guillén unterstützt.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2