Die Zeit zurückdrehen: Salk-Wissenschaftler kehren die Zeichen des Alterns um

Die Zeit zurückdrehen: Salk-Wissenschaftler kehren die Zeichen des Alterns um

Neue Techniken verjüngten die Organe und verhalfen den Tieren zu einem längeren Leben

LA JOLLA – Ergrauendes Haar, Krähenfüße, eine Verletzung, deren Heilung länger dauert als mit 20 – angesichts der unverkennbaren Zeichen des Alterns hatten die meisten von uns mindestens einmal die Fantasie, die Zeit zurückzudrehen. Jetzt haben Wissenschaftler am Salk Institute herausgefunden, dass die intermittierende Expression von Genen, die normalerweise mit einem embryonalen Zustand verbunden sind, die Merkmale des Alters umkehren kann.

Dieser Ansatz, der nicht nur dazu führte, dass menschliche Hautzellen in einer Schale wieder jung aussahen und sich verhielten, führte auch zur Verjüngung von Mäusen mit einer vorzeitigen Alterungskrankheit, wodurch Alterserscheinungen entgegengewirkt und die Lebensdauer der Tiere um 30 Prozent verlängert wurde. Die frühen Arbeiten liefern Einblicke sowohl in die zellulären Treiber des Alterns als auch in mögliche Therapieansätze zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit und Langlebigkeit.

„Unsere Studie zeigt, dass die Alterung möglicherweise nicht in eine Richtung verlaufen muss“, sagt Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und leitender Autor des Artikels, der in der Ausgabe vom 15. Dezember 2016 erschien Zelle. „Es ist plastisch und bei sorgfältiger Modulation könnte die Alterung umgekehrt werden.“

Da die Menschen in modernen Gesellschaften länger leben, steigt ihr Risiko, an altersbedingten Krankheiten zu erkranken. Tatsächlich zeigen Daten, dass der größte Risikofaktor für Herzerkrankungen, Krebs und neurodegenerative Erkrankungen einfach das Alter ist. Ein Anhaltspunkt dafür, den Alterungsprozess aufzuhalten oder umzukehren, liegt in der Untersuchung der zellulären Reprogrammierung, einem Prozess, bei dem die Expression von vier Genen, die als Yamanaka-Faktoren bekannt sind, es Wissenschaftlern ermöglicht, jede Zelle in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) umzuwandeln. Wie embryonale Stammzellen sind iPSCs in der Lage, sich unbegrenzt zu teilen und sich in jeden in unserem Körper vorhandenen Zelltyp umzuwandeln.

„Wir und andere Stammzelllabore haben beobachtet, dass Zellen jünger aussehen, wenn man eine zelluläre Neuprogrammierung induziert“, sagt Alejandro Ocampo, wissenschaftlicher Mitarbeiter und Erstautor der Arbeit. „Die nächste Frage war, ob wir diesen Verjüngungsprozess bei einem lebenden Tier induzieren könnten.“

Während eine Zellverjüngung sicherlich wünschenswert klingt, ist ein Verfahren, das bei Laborzellen funktioniert, nicht unbedingt eine gute Idee für den gesamten Organismus. Obwohl eine schnelle Zellteilung bei wachsenden Embryonen von entscheidender Bedeutung ist, ist ein solches Wachstum bei Erwachsenen eines der Kennzeichen von Krebs. Zum anderen könnte die Rückkehr einer großen Anzahl von Zellen in den Embryonalstatus bei einem Erwachsenen zu Organversagen und letztendlich zum Tod führen. Aus diesen Gründen fragte sich das Salk-Team, ob sie Krebs verhindern und die Alterungsmerkmale verbessern könnten, indem sie die Yamanaka-Faktoren für einen kurzen Zeitraum induzieren.

Um das herauszufinden, wandte sich das Team einer seltenen genetischen Krankheit namens Progerie zu. Sowohl Mäuse als auch Menschen mit Progerie zeigen viele Zeichen des Alterns, darunter DNA-Schäden, Organdysfunktionen und eine dramatisch verkürzte Lebensdauer. Darüber hinaus sind die chemischen Markierungen auf der DNA, die für die Regulierung von Genen und den Schutz unseres Genoms verantwortlich sind und als epigenetische Markierungen bekannt sind, bei Progeria-Mäusen und Menschen vorzeitig fehlreguliert. Wichtig ist, dass epigenetische Markierungen während der zellulären Neuprogrammierung verändert werden.

Mithilfe von Hautzellen von Mäusen mit Progerie induzierte das Team für kurze Zeit die Yamanaka-Faktoren. Als sie die Zellen mit Standard-Labormethoden untersuchten, zeigten die Zellen eine Umkehrung mehrerer Alterungsmerkmale, ohne ihre Haut-Zell-Identität zu verlieren.

„In anderen Studien haben Wissenschaftler Zellen komplett umprogrammiert, bis hin zu einem stammzellähnlichen Zustand“, sagt Co-Erstautor Pradeep Reddy, ebenfalls wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk. „Aber wir zeigen zum ersten Mal, dass man durch die kurzzeitige Expression dieser Faktoren die Identität der Zelle aufrechterhalten und gleichzeitig altersbedingte Merkmale umkehren kann.“

Ermutigt durch dieses Ergebnis wandte das Team die gleiche Methode der kurzen Neuprogrammierung während zyklischer Perioden bei lebenden Mäusen mit Progerie an. Die Ergebnisse waren verblüffend: Im Vergleich zu unbehandelten Mäusen sahen die umprogrammierten Mäuse jünger aus; Ihre Herz-Kreislauf- und andere Organfunktionen verbesserten sich und – was am überraschendsten war – sie lebten 30 Prozent länger, erkrankten jedoch nicht an Krebs. Auf zellulärer Ebene zeigten die Tiere eine Wiederherstellung molekularer Alterungsmerkmale, die nicht nur bei Progerie, sondern auch bei normalem Altern betroffen sind.

„Diese Arbeit zeigt, dass epigenetische Veränderungen zumindest teilweise das Altern vorantreiben“, sagt Co-Erstautorin Paloma Martinez-Redondo, eine weitere wissenschaftliche Mitarbeiterin von Salk. „Es gibt uns spannende Einblicke, welche Wege gezielt genutzt werden könnten, um die Zellalterung zu verzögern.“

Schließlich richteten die Salk-Wissenschaftler ihre Bemühungen auf normale, alte Mäuse. Bei diesen Tieren führte die zyklische Induktion der Yamanaka-Faktoren zu einer Verbesserung der Regenerationsfähigkeit von Bauchspeicheldrüse und Muskeln. In diesem Fall heilten verletzte Bauchspeicheldrüsen und Muskeln bei alten Mäusen, die neu programmiert wurden, schneller, was auf eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität durch zelluläre Neuprogrammierung hinweist.

„Natürlich sind Mäuse keine Menschen und wir wissen, dass es viel komplexer sein wird, einen Menschen zu verjüngen“, sagt Izpisua Belmonte. „Aber diese Studie zeigt, dass Altern ein sehr dynamischer und plastischer Prozess ist und daher für therapeutische Interventionen zugänglicher ist, als wir bisher dachten.“

Die Salk-Forscher glauben, dass die Induktion epigenetischer Veränderungen durch Chemikalien oder kleine Moleküle der vielversprechendste Ansatz zur Erzielung einer Verjüngung beim Menschen sein könnte. Sie weisen jedoch darauf hin, dass es aufgrund der Komplexität des Alterns bis zu 10 Jahre dauern kann, bis diese Therapien in klinische Studien gelangen.

Weitere Autoren waren: Aida Platero-Luengo, Fumiyuki Hatanaka, Tomoaki Hishida, Mo Li, David Lam, Masakazu Kurita, Ergin Beyret, Toshikazu Araoka, Eric Vazquez-Ferrer, David Donoso, Jose Luis Roman, Jinna Xu und Concepcion Rodriguez vom Salk Institut; Estrella Nuñez Delicado von Katholische Universität San Antonio de Murcia; Gabriel Núñez von der Universität von Michigan Medical School; Josep Maria Campistol von Krankenhausklinik von Barcelona und Isabel Guillén und Pedro Guillén von Fundación Dr. Pedro Guillén.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden teilweise unterstützt von a National Institutes of Health Ruth L. Kirschstein National Research Service Award Individuelles Postdoktorandenstipendium, hat das Muskeldystrophie-Vereinigung, Stiftung Alfonso Martin Escudero, die Hewitt Foundation, die Uehara Memorial Foundation, die Nomis-Stiftungherunter, eine JSPS-Postdoktorandenstipendium für Forschung im Ausland, hat das University of California, San Diego, hat das G. Harold und Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftung, Der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), Die Glenn Foundation, Katholische Universität San Antonio de Murcia (UCAM) und Fundación Dr. Pedro Guillén.