La terapia de rejuvenecimiento celular revierte de manera segura los signos del envejecimiento en ratones

La terapia de rejuvenecimiento celular revierte de manera segura los signos del envejecimiento en ratones

Investigadores de Salk trataron ratones con un régimen antienvejecimiento a partir de la mediana edad y no encontraron un aumento en el cáncer u otros problemas de salud más adelante

LA JOLLA—La edad puede ser solo un número, pero es un número que a menudo conlleva efectos secundarios no deseados, desde huesos frágiles y músculos más débiles hasta un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y cáncer. Ahora, científicos del Instituto Salk, en colaboración con Genentech, miembro del grupo Roche, han demostrado que pueden revertir de forma segura y eficaz el proceso de envejecimiento en ratones de mediana y avanzada edad, restableciendo parcialmente sus células a estados más juveniles. El estudio se publicó en Envejecimiento Natural el 7 de marzo de 2022.

“Estamos encantados de poder usar este enfoque en todo el ciclo de vida para ralentizar el envejecimiento en animales normales. La técnica es segura y eficaz en ratones”, afirma el coautor correspondiente. Juan Carlos Izpisua Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk y titular de la Cátedra Roger Guillemin. “Además de abordar las enfermedades relacionadas con la edad, este enfoque puede proporcionar a la comunidad biomédica una nueva herramienta para restaurar la salud de tejidos y organismos al mejorar la función celular y la resiliencia en diferentes situaciones de enfermedad, como las enfermedades neurodegenerativas”.”

A medida que los organismos envejecen, no solo cambian sus apariencias externas y su salud; cada célula de su cuerpo lleva un reloj molecular que registra el paso del tiempo. Las células aisladas de personas o animales mayores tienen patrones químicos diferentes a lo largo de su ADN —llamados marcadores epigenéticos— en comparación con las personas o animales jóvenes. Los científicos saben que añadir una mezcla de cuatro moléculas de reprogramación —Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc, también conocidas como “factores de Yamanaka”— a las células puede restablecer estas marcas epigenéticas a sus patrones originales. Este enfoque es cómo los investigadores pueden retroceder las células adultas, en términos de desarrollo, hasta convertirlas en células madre.

En 2016, el laboratorio de Izpisua Belmonte informó por primera vez que podían usar los factores de Yamanaka para contrarrestar los signos del envejecimiento y aumentar la esperanza de vida en ratones con una enfermedad de envejecimiento prematuro. Más recientemente, el equipo descubrió que, incluso en ratones jóvenes, los factores de Yamanaka pueden acelerar la regeneración muscular. Tras estas observaciones iniciales, otros científicos han utilizado el mismo enfoque para mejorar la función de otros tejidos como el corazón, el cerebro y el nervio óptico, que está involucrado en la visión.

En el nuevo estudio, Izpisua Belmonte y sus colegas probaron variaciones del enfoque de rejuvenecimiento celular en animales sanos a medida que envejecían. Un grupo de ratones recibió dosis regulares de los factores de Yamanaka desde los 15 meses de edad hasta los 22 meses, equivalente aproximadamente a los 50 a 70 años en humanos. Otro grupo fue tratado desde los 12 hasta los 22 meses, aproximadamente de los 35 a los 70 años en humanos. Y un tercer grupo fue tratado durante solo un mes a los 25 meses de edad, similar a los 80 años en humanos.

“Lo que realmente queríamos establecer era que usar este enfoque durante un período de tiempo más prolongado es seguro”, dice Pradeep Reddy, científico del personal de Salk y coautor principal del nuevo artículo. “De hecho, no vimos ningún efecto negativo en la salud, el comportamiento o el peso corporal de estos animales”.”

En comparación con los animales de control, no hubo alteraciones en las células sanguíneas ni cambios neurológicos en los ratones que recibieron los factores de Yamanaka. Además, el equipo no encontró cáncer en ninguno de los grupos de animales.

Cuando los investigadores observaron los signos normales de envejecimiento en los animales que habían recibido el tratamiento, descubrieron que los ratones, en muchos aspectos, se parecían a animales más jóvenes. Tanto en los riñones como en la piel, la epigenética de los animales tratados se asemejaba más a los patrones epigenéticos observados en animales más jóvenes. Cuando las células de la piel de los animales tratados sufrían lesiones, tenían una mayor capacidad de proliferación y era menos probable que formaran cicatrices permanentes; los animales mayores suelen mostrar una menor proliferación de células cutáneas y más cicatrización. Además, las moléculas metabólicas en la sangre de los animales tratados no mostraron los cambios normales relacionados con la edad.

Esta juventud se observó en los animales tratados durante siete o 10 meses con los factores de Yamanaka, pero no en los animales tratados solo por un mes. Además, cuando se analizaron los animales tratados a mitad de su tratamiento, los efectos aún no eran tan evidentes. Esto sugiere que el tratamiento no está simplemente deteniendo el envejecimiento, sino que lo está revirtiendo activamente, aunque se necesita más investigación para diferenciar entre ambos.

El equipo ahora está planeando investigaciones futuras para analizar cómo moléculas y genes específicos son modificados por el tratamiento a largo plazo con los factores de Yamanaka. También están desarrollando nuevas formas de administrar los factores.

“Al final del día, queremos devolver la resiliencia y la función a las células más antiguas para que sean más resistentes al estrés, las lesiones y las enfermedades”, dice Reddy. “Este estudio demuestra que, al menos en ratones, hay un camino a seguir para lograrlo”.”

Belmonte es actualmente Director de Instituto en Altos Labs, Inc., además de ser profesor en el Salk Institute.

Otros autores incluyeron a Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida y Concepción Rodríguez Esteban del Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden y Heinrich Jasper de Genentech, Inc.; Amin Haghani y Steve Horvath de UCLA; Estrella Núñez Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; y Pedro Guillén García de la Clínica CEMTRO.

El estudio fue apoyado por la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) y la Fundación Dr. Pedro Guillén.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2