Publications - Salk Institute for Biological Studies

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Sejnowski, T.J. Mecanismos Dinámicos para la Coordinación de la Memoria de Trabajo a Largo Plazo Basados en la Precisión de la Sincronización de Espigas en Neuronas Corticales. (2025) ArXiv.

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En el siglo pasado, la mayoría de los estudios sensoriomotores sobre las neuronas corticales se basaban en las frecuencias medias de disparo. La codificación de frecuencia resulta eficaz para el procesamiento sensoriomotor rápido que tiene lugar en unos pocos segundos. Se sabe mucho menos sobre la memoria de trabajo a largo plazo, con una escala temporal de horas (Ericsson y Kintsch, 1995). El descubrimiento de la precisión milisegundaria del inicio de los picos en las neuronas corticales fue inesperado (Mainen y Sejnowski, 1995). Aún más sorprendente fue la precisión de los picos in vivo, en respuesta a entradas sensoriales que fluctuaban rápidamente, lo que sugiere que los circuitos neuronales podrían, en principio, conservar y manipular la información sensorial a través de la sincronización de los picos. Esto podría respaldar la plasticidad dependiente de la sincronización de los picos (STDP), que se desencadena por la sincronización relativa de los picos entre las neuronas presinápticas y postsinápticas en el rango de los milisegundos. ¿Qué mecanismos de sincronización de los picos podrían regular la STDP in vivo? Se han observado ondas viajeras corticales a través de muchas bandas de frecuencia con alta precisión temporal. Las ondas viajeras tienen frentes de onda que podrían vincular la sincronización de los picos con la STDP. A medida que un frente de onda atraviesa una columna cortical, las sinapsis excitatorias en los dendritos tanto de las células piramidales como de las cestas se estimulan de manera sincrónica. Las células de cesta inhibitorias forman un cáliz sobre los cuerpos celulares piramidales, y el rebote inhibitorio tras una fuerte hiperpolarización transitoria puede desencadenar un potencial de acción de retropropagación, que llega poco después de las entradas excitatorias en los dendritos piramidales. El STDP activado de esta manera podría persistir durante horas, creando una red de segundo nivel. Esta red temporal podría sustentar la memoria de trabajo a largo plazo, una red cognitiva que se superpone a la red sensoriomotora a largo plazo. Por sí solas, las ondas viajeras y el STDP aún no han aportado nuevos conocimientos sobre la función cortical. Juntas, podrían ser responsables de cómo pensamos (Sejnowski, 2025).

Kelsey, M.M.G., Chongtham, A., LaCava, J., Taylor, M.S., Boeke, J.D., Gage, F.H., Seluanov, A., Gorbunova, V., Pereira, A.C., Sedivy, J.M. Activación de Retrotransposones en el Cerebro Envejecido y con Enfermedad de Alzheimer Examinada por Secuenciación de ADN de Lectura Larga Nanopore. (2025) bioRxiv. DOI: 10.64898/2025.12.12.693943

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Pașca, S.P., Arlotta, P., Campbell, P., Charo, A., Evans, J.H., Farahany, N., Gage, F.H., Godfrey-Smith, P., Hyun, I., Kriegstein, A.R., Melloni, L., Ming, G.L., Moreno, J.D., Sugarman, J., Temple, S., Testa, G., Greely, H.T. La necesidad de un esfuerzo global para atender la investigación de organoides y asambloides neuronales humanos. (2025) Ciencia. 390(6773):574-577. DOI: 10.1126/science.aeb1510

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Pinto-Duarte, A., Bogue, K., Sejnowski, T.J., Srinivasan, S. Conservación de la densidad glial y las proporciones de tipos celulares dentro de una región cerebral en mamíferos. (2025) PNAS Nexus. 4(11):pgaf314. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgaf314

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Farsheed, A.C., Makhoul, J.T., Chew-Martinez, D., Maldonado, E., Liu, J., Yu, L.T., Gorostieta-Salas, E., Jones, J.R., Gage, F.H., Hartgerink, J.D. Impresión 3D Omnidireccional de Hidrogeles Peptídicos Anisotrópicos de Nano . (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.11.06.687046

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Zhang, H., Nelken, I., Sharpee, T. Análisis del código neural auditivo en paquetes de máxima entropía. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.11.09.687481

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Klug, J.R., Yan, X., Hoffman, H., Engelhardt, M.D., Osakada, F., Callaway, E.M., Jin, X. Las proyecciones corticales asimétricas a las vías directa e indirecta del cuerpo estriado controlan las acciones de forma distinta. (2025) Elife. 12. DOI: 10.7554/eLife.92992

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Moore, J.D., Bachmann, L.C., McElvain, L.E., Pfaff, S.L., Dulac, C. Una población genéticamente definida de neuronas amigdalofugales promueve la succión y el crecimiento posnatal temprano. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.10.18.683193

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Yao, M., Praturu, A., Sharpee, T. Incrustación Hiperbólica Multiescala para Jerarquías Celulares en Datos Bioinformáticos a Gran Escala. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.09.29.679407

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Barykina, N.V., Carey, E.M., Oliinyk, O.S., Mendonça-Gomes, J.M., de Oliveira, S., Nimmerjahn, A., Verkhusha, V.V. Plataforma de nanobodies sintéticos multicolores estabilizados contra antígenos para marcado intersecional e imagenología funcional. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.10.27.684934

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Virlogeux, A., Bollu, T., Ren, X., Palma, A.M., Goulding, M.D. Los núcleos de la columna dorsal codifican y transmiten las firmas de red de la alodinia mecánica. (2025) Cell Reports. 44(9):116248. DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116248

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Esparza-Moltó, P.B., Goswami, A.V., Bozkurt, S., Münch, C., Newman, L.E., Moyzis, A.G., Rojas, G.R., Guan, D., Jones, J.R., Gage, F.H., Shadel, G.S. Localización de enzimas glucolíticas en mitocondrias dependiente de ROS. (2025) Redox Biol. 86:103812. DOI: 10.1016/j.redox.2025.103812

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Las especies reactivas del oxígeno mitocondrial (mtROS) regulan las vías de señalización celular, pero también provocan estrés oxidativo cuando se desregulan durante el envejecimiento y en condiciones patológicas como las enfermedades neurodegenerativas. La redistribución dinámica de proteínas entre los compartimentos celulares es un mecanismo común para controlar su estabilidad y actividades biológicas. Al dirigir la biotina ligasa BirA∗ hacia la membrana mitocondrial externa en células HEK293, identificamos proteínas cuyo marcaje aumentó o disminuyó en respuesta al tratamiento con menadiona, lo cual concuerda con un cambio dinámico en su localización mitocondrial en respuesta al aumento de la producción de mtROS. Estas proteínas representan candidatos potenciales para futuros estudios sobre la señalización del estrés oxidativo mitocondrial. En este cribado se encontró un subconjunto de enzimas glucolíticas y se confirmó, mediante fraccionamiento mitocondrial e imágenes, que aumentaban su localización en las mitocondrias en respuesta a la menadiona, a pesar de que no se observó ningún cambio en su abundancia general. Los estudios de fraccionamiento submitocondrial concuerdan con la importación de un conjunto de estas enzimas al espacio intermembranario mitocondrial. La localización de las enzimas glucolíticas en las mitocondrias también aumentó en células cultivadas en condiciones de hipoxia o que expresan una d-aminoacido oxidasa dirigida a las mitocondrias (condiciones que inducen un aumento en la producción de ROS mitocondriales), y se inhibió de forma basal en condiciones normales de crecimiento mediante el antioxidante mitocondrial MnTBAP. Por último, los fibroblastos de la enfermedad de Alzheimer primaria también presentaban enzimas glucolíticas asociadas a las mitocondrias que se reducían con los antioxidantes, lo que concuerda con el aumento de mtROS que altera su distribución relativa entre el citoplasma y las mitocondrias. Especulamos que el aumento de la localización mitocondrial de las enzimas glucolíticas es una respuesta adaptativa a los mtROS que altera el flujo de glucosa hacia la vía de las pentosas fosfato antioxidante, crea reservorios reguladores distintos de metabolitos mitocondriales o nuevos circuitos metabólicos, y/o proporciona citoprotección u otras respuestas adaptativas a través de funciones secundarias no relacionadas con su actividad enzimática.

Nakahira, Y., Liu, Q., Deng, X., Sejnowski, T.J., Doyle, J.C. La diversidad libera las limitaciones de los componentes en el control sensoriomotor. (2025) Computación neuronal.:1-24 DOI: 10.1162/neco.a.24

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Praturu, A., Sharpee, T.O. Factorización de Matrices Logística Basada en Distancia. (2025) Computación neuronal.:1-14 DOI: 10.1162/neco.a.25

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Calatayud, C., Fernandez-Carasa, I., Spataro, N., Mussolino, C., Richaud-Patin, Y., Faella, A., Fernández-Santiago, R., Ezquerra, M., Courtin, T., Bandres-Ciga, S., Miguez, A., Canals, J.M., Chiritoiu, M., Malhotra, V., Garrido, A., Marti, M.J., Tolosa, E., Bosch, E., Cathomen, T., Gage, F.H., Raya, A., Consiglio, A. Las variantes genéticas de baja frecuencia en GAK mejoran la función del Golgi y protegen contra la enfermedad de Parkinson. (2025) medRxiv. DOI: 10.1101/2025.08.13.25333123

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Molokanova, E., Zhou, T., Vasupal, P., Cherkas, V.P., Narute, P., Ferraz, M.S.A., Reiss, M., Almenar-Queralt, A., Chaldaiopoulou, G., de Souza, J.S., Hemati, H., Downey, F., Olajide, O.O., Thörn Perez, C., Puppo, F., Mesci, P., Pfaff, S.L., Kireev, D., Muotri, A.R., Savchenko, A. Modulación neuronal no genética con actuadores optoelectrónicos de grafeno para modelos de enfermedades, maduración de células madre y robótica bio-híbrida. (2025) Nature Communications. 16(1):7499. DOI: 10.1038/s41467-025-62637-6

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Baek, G.H., Kim, D., Son, G., Do, H., Yeon, G.B., Lee, M.J., Ji, M., Son, J.H., Ju, M., Ahn, I., Kang, C.S., Lee, H., Choi, S., Suh, J.M., Seo, J., Gage, F.H., Paik, M.J., Park, Y., Kim, D.S., Han, J. Efectos diferenciales del litio en disfunciones metabólicas en astrocitos derivados de pacientes con trastorno bipolar. (2025) Psiquiatría Molecular. DOI: 10.1038/s41380-025-03176-w

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Se han observado alteraciones metabólicas en el cerebro de pacientes con trastorno bipolar (TB), un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por episodios alternantes de manía y depresión. Sin embargo, las contribuciones específicas de las células gliales a estos cambios metabólicos siguen siendo en gran medida desconocidas. En este estudio, investigamos las características metabólicas de los astrocitos inducidos (iAstrocitos) derivados de células madre pluripotentes inducidas de pacientes con TB —clasificados según su respuesta al litio— y de controles sanos. Los análisis transcriptómicos revelaron una expresión desregulada de genes asociados con enfermedades metabólicas en los iAstrocitos de pacientes con TB. En comparación con los iAstrocitos de control, los iAstrocitos de pacientes con TB mostraron una disminución de la respiración mitocondrial, un aumento de la glucólisis y una secreción elevada de lactato, lo que indica una función mitocondrial alterada. Estos defectos se vieron respaldados además por la regulación a la baja de las proteínas del complejo de fosforilación oxidativa y la disminución de los niveles de especies reactivas de oxígeno. Cabe destacar que los iAstrocitos de BD mostraron una acumulación sustancial de gotitas lipídicas (LD), potencialmente como consecuencia de una homeostasis metabólica alterada. El tratamiento con litio redujo los niveles de LD en los iAstrocitos sensibles al litio (Li-R), pero no logró restaurar la respiración mitocondrial ni normalizar la secreción de lactato. En el cocultivo con neuronas humanas, los iAstrocitos no sensibles al litio (Li-NR) mostraron una mayor captación de lípidos derivados de las neuronas y un aumento selectivo de la excitabilidad neuronal. El perfil metabolómico reveló firmas metabólicas distintas entre los iAstrocitos Li-R y Li-NR, lo que sugiere que la respuesta al litio es un eje clave de la heterogeneidad metabólica. En conjunto, nuestros hallazgos identifican la disfunción metabólica específica de los astrocitos como un rasgo característico del TB y revelan funciones divergentes de los iAstrocitos Li-R y Li-NR en la modulación de la función neuronal. La acumulación de LD en los iAstrocitos Li-NR podría servir como indicador funcional para el cribado de fármacos con el fin de identificar tratamientos alternativos para pacientes que no responden al litio.

Da Silva, I.I.N., Ramirez, D., Parylak, S.L., Wallace, L.A., Tucker, J.K., Erberich, J.M., Katariya, R., McDonald, A.H., Gallina, I.S., Tucker, A.L., Burgado, J., Jaeger, B.N., Barron, J.J., Pratt, J.M., Pena, M., Racha, V., Lim, C.K., Fernandes, S., Benassi, S., Randolph-Moore, L., Vadodaria, K.C., Marchetto, M.C., Allen, N.J., Gage, F.H. La inhibición de CK2 suprime la inflamación glial en el cerebro. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.08.05.668554

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Kang, S.J., Liu, S., Kim, J.H., Kim, D.I., Oh, T.G., Peng, J., Ye, M., Lee, K.F., Evans, R.M., Goulding, M., Han, S. Las neuronas CGRP talámicas definen una vía espinotalámica para el dolor afectivo. (2025) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 122(28):e2505889122. DOI: 10.1073/pnas.2505889122

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Moreira, J.P.C., Carvalho, V.R., Mendes, E.M.A.M., Fallah, A., Sejnowski, T.J., Lainscsek, C., Comstock, L. Un conjunto de datos EEG de acceso abierto para decodificación del habla: explorando el papel de la articulación y la coarticulación. (2025) Datos científicos. 12(1):1017. DOI: 10.1038/s41597-025-05187-2

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Yao, M., Nagamori, A., Campos Maçãs, S., Azim, E., Sharpee, T., Goulding, M., Golomb, D., Gatto, G. La red premotora espinal que impulsa la alternancia flexora y extensora del rascado. (2025) Cell Reports. 44(6):115845. DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115845

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Rowekamp, R.J., Sharpee, T.O. Computaciones que sostienen la selectividad de características neuronales a través de etapas de procesamiento. (2025) PLOS Biología Computacional. 21(6):e1013075. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1013075

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Liu, Y.N., Wang, Q.W., Lu, S.Y., Shen, W., Guo, C., Xing, Z., Li, C., Sun, S., Sui, S.F., Mi, S., Gage, F.H., Yao, J. El déficit de sinaptotagmina-7 causa hipoactividad de la insulina y contribuye a alteraciones conductuales en ratones. (2025) iCiencia. 28(5):112354. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112354

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Rusu, I., Cecere, Z.T., How, J.J., Quach, K.T., Yemini, E., Sharpee, T.O., Chalasani, S.H. Un marco para analizar la actividad neuronal de C. elegans utilizando incrustación hiperbólica multidimensional (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2021.04.09.439242

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Kirk, L.M., Garcia, G.C., Hanka, D.C., Zatyko, K., Bartol, T., Sejnowski, T.J., Harris, K.M. Las vesículas presinápticas suministran membrana para el agrandamiento del botón axonal durante la LTP. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.04.29.651313

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Goulding, M., Bollu, T., Büschges, A. Retroalimentación Sensorial y el Control Dinámico del Movimiento. (2025) Revisión Anual de Neurociencia. DOI: 10.1146/annurev-neuro-112723-042229

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Mi, X., Chen, A.B., Duarte, D., Carey, E., Taylor, C.R., Braaker, P.N., Bright, M., Almeida, R.G., Lim, J.X., Ruetten, V.M.S., Wang, Y., Wang, M., Zhang, W., Zheng, W., Reitman, M.E., Huang, Y., Wang, X., Li, L., Deng, H., Shi, S.H., Poskanzer, K.E., Lyons, D.A., Nimmerjahn, A., Ahrens, M.B., Yu, G. Plataforma de análisis de datos rápida, precisa y versátil para la cuantificación de señales moleculares espaciotemporales. (2025) Móvil. DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.012

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Bartol, T.M., Ordyan, M., Sejnowski, T.J., Rangamani, P., Kennedy, M.B. Un modelo espacial de autofosforilación de CaMKII predice que la vida útil del phospho-CaMKII después de la inducción de plasticidad sináptica se prolonga enormemente por el atrapamiento de CaM. (2025) Frente en Neurociencia Sináptica. 17:1547948. DOI: 10.3389/fnsyn.2025.1547948

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La potenciación a largo plazo (LTP) es un proceso bioquímico que subyace al aprendizaje en las sinapsis glutamatérgicas excitatorias del sistema nervioso central (SNC). Un factor impulsor temprano y fundamental de la LTP es la autofosforilación de la proteína quinasa II dependiente de Ca/calmodulina (CaMKII), una enzima postsináptica muy abundante. La autofosforilación se inicia por el flujo de Ca a través de los receptores NMDA activados por una fuerte actividad sináptica. Su duración viene determinada en última instancia por el equilibrio entre las tasas de autofosforilación y de desfosforilación por la proteína fosfatasa 1 (PP1). Aquí hemos modelado la autofosforilación y la desfosforilación de la CaMKII durante la actividad sináptica en una sinapsis espinal utilizando MCell4, un programa informático de código abierto para crear modelos estocásticos basados en partículas y espacialmente realistas de la microquímica celular. El modelo integra cuatro modelos detallados anteriores de aspectos separados de la regulación de la actividad del Ca y de la CaMKII en las espinas, cada uno de los cuales incorpora parámetros bioquímicos medidos experimentalmente y ha sido validado con datos experimentales. Validamos el modelo compuesto demostrando que predice con precisión mediciones experimentales previas de los efectos de la activación del receptor NMDA, incluyendo la alta sensibilidad de la inducción de la LTP a la actividad de la fosfatasa y la persistencia de la autofosforilación durante un período de minutos después del final de la estimulación sináptica. A continuación, utilizamos el modelo para investigar aspectos del mecanismo de regulación de la autofosforilación de la CaMKII que son difíciles de medir. Examinamos los efectos del "atrapamiento de CaM", un proceso en el que la afinidad por el Ca/CaM aumenta varios cientos de veces tras la autofosforilación. Descubrimos que el atrapamiento de CaM no aumenta la proporción de subunidades autofosforiladas en las holoenzimas tras un estímulo complejo, como se había hipotetizado anteriormente. En cambio, el atrapamiento de CaM puede prolongar drásticamente la vida útil de la CaMKII autofosforilada a través de un impedimento estérico de la desfosforilación por parte de la proteína fosfatasa 1. Los resultados motivan la medición experimental del grado de supresión de la desfosforilación de la CaMKII por el Ca/CaM unido. El modelo compuesto MCell4 de los efectos bioquímicos de los estímulos complejos en las espinas sinápticas es una nueva y poderosa herramienta para el análisis realista y detallado de los mecanismos de la plasticidad sináptica.

Tucker, J.K., Da Silva, I.I.N., Gage, F.H. El "scaffold hopping" y la modificación de cadenas laterales a partir de un esqueleto de flavona conducen al descubrimiento de potentes inhibidores selectivos de CK2A2 con propiedades favorables para la actividad en el SNC. (2025) Química Bioorgánica y Medicinal. 127:118196. DOI: 10.1016/j.bmc.2025.118196

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Hur, M., Bartol, T., Rangamani, P., Sejnowski, T., Mjolsness, E. Dinamorfología de cabezas de espinas sinápticas a partir de reglas de gramática gráfica para la dinámica de actina. (2025) ArXiv.

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El aprendizaje sináptico tiene un componente morfodinámico por el cual los cambios en el tamaño de la cabeza de las espinas dendríticas (postsinápticas) se asocian con el fortalecimiento o debilitamiento de la conexión sináptica entre dos neuronas, en respuesta a la correlación temporal de las señales locales presinápticas y postsinápticas. A su vez, estos factores morfológicos están determinados por la dinámica del citoesqueleto de actina. En este artículo, utilizamos gramáticas de grafos dinámicos (DGG) implementadas en un sistema de álgebra computacional para modelar cómo las redes de filamentos de actina pueden crecer o encogerse dinámicamente, remodelando la cabeza de la espina. Las gramáticas de grafos dinámicos (DGG) proporcionan una forma bien definida de dar cabida a estructuras de sistemas que cambian dinámicamente, como el citoesqueleto activo representado mediante grafos dinámicos, dentro de la física estadística de no equilibrio bajo la ecuación maestra. Demostramos que las DGG también pueden incorporar fuerzas biofísicas entre objetos conectados por grafos a una escala de tiempo más fina, con reglas cinéticas DGG especializadas que obedecen a restricciones biofísicas de invariancia galileana, conservación del momento y disipación de la energía global conservada. Utilizamos funciones de energía locales al grafo para redes de citoesqueleto que interactúan con membranas, y derivamos reglas DGG a partir de la especialización de la dinámica estocástica disipativa —separada en tipos de reglas de ruido disipativo y térmico— en una colección mutuamente excluyente y exhaustiva de tipos de vecindad locales al grafo para los lados izquierdos de las reglas. Las reglas disipativas comprenden una versión estocástica de la dinámica de descenso por gradiente. Las reglas de ruido térmico utilizan una aproximación gaussiana de cada coordenada de posición para muestrear desplazamientos similares a la fluctuación. Para el modelo de cabeza de espina, diseñamos e implementamos submodelos matemáticos de gramática DGG que incluyen el crecimiento de la red de actina, la mecánica estadística de no equilibrio y la interacción mecánica entre filamentos y membranas para regular la reescritura de los objetos del grafo. Simulamos la biofísica emergente de redes simplificadas de polímeros de actina y sus interacciones con las membranas. Desde una perspectiva biológica, observamos los efectos reguladores de tres proteínas de unión a la actina (ABP) sobre el tamaño de la membrana y encontramos evidencia que respalda los mecanismos de crecimiento de la membrana.

Gage, F.H. Nuevas neuronas nacen en el cerebro humano adulto. (2025) Medicina Natural. DOI: 10.1038/s41591-025-03497-x

Gage, F.H. Neurogénesis adulta en el giro dentado humano. (2025) Hipocampo. 35(1):e23655. DOI: 10.1002/hipo.23655

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Rungratsameetaweemana, N., Kim, R., Chotibut, T., Sejnowski, T.J. El ruido aleatorio promueve dinámicas sinápticas lentas y heterogéneas importantes para el cálculo robusto de la memoria de trabajo. (2025) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 122(3):e2316745122. DOI: 10.1073/pnas.2316745122

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Cassidy, R.M., Macias, A.V., Lagos, W.N., Ugorji, C., Callaway, E.M. Organización complementaria de los circuitos cortico-tálamo-corticales del conductor y modulador del ratón. (2025) Diario de Neurociencia. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1167-24.2024

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Las proyecciones corticocorticales (CC) en el sistema visual facilitan el procesamiento jerárquico de la información sensorial. Además de las conexiones CC directas, las vías indirectas cortico-talámico-corticales (CTC) que pasan por el núcleo del pulvinar del tálamo pueden transmitir señales sensoriales y mediar en las interacciones corticales según las exigencias conductuales. Si bien el pulvinar se conecta ampliamente con toda la corteza visual, se desconoce si las vías transtalámicas unen todas las áreas corticales o si siguen reglas organizativas sistemáticas. Debido a que las neuronas del pulvinar de ratón que se proyectan a diferentes áreas están entremezcladas espacialmente, ha sido difícil caracterizar sus relaciones de entrada/salida utilizando métodos anatómicos tradicionales. Para determinar la organización de los circuitos CTC, cartografiamos las áreas visuales superiores (HVA) de ratones machos y hembras mediante imágenes de señales intrínsecas y seleccionamos cinco vías pulvinares→HVA para el rastreo de la rabia específico de la proyección. Alineamos el tejido cortical post mortem con los mapas in vivo para cuantificar con precisión las áreas y los tipos de células que se proyectan a cada población pulvinar→HVA. Las entradas "impulsoras" corticotalámicas de la capa 5 (L5CT) al pulvinar se originan predominantemente en la corteza visual primaria (V1), en consonancia con la jerarquía del CC. Las entradas L5CT de las HVA laterales evitan específicamente las conexiones recíprocas, lo que concuerda con la hipótesis de "ausencia de bucles fuertes". Por el contrario, las entradas "moduladoras" corticotalámicas de la capa 6 (L6CT) se distribuyen por todas las áreas y se inclinan hacia las conexiones recíprocas. A diferencia de estudios previos en primates, encontramos que cada HVA recibe una entrada disináptica del colículo superior. Los circuitos CTC en el pulvinar dependen, por lo tanto, tanto de la HVA de destino como del tipo de célula de entrada, de tal manera que las vías de orden superior impulsoras y moduladoras siguen reglas de conexión complementarias similares a las que rigen los circuitos CT de primer orden. Comprender la función del pulvinar requerirá el conocimiento de sus conexiones anatómicas. Utilizando técnicas de rastreo de la rabia de última generación, establecemos un mapa de las conexiones del pulvinar a nivel cerebral y de los circuitos CTC. Mientras que la vía tectopulvinaria de los primates se dirige selectivamente a las áreas visuales dorsales, encontramos una entrada del colículo superior (SC) ubicua en el ratón. Esta proyección extrageniculada sustenta el comportamiento inconsciente guiado visualmente, lo que sugiere que todas las áreas corticales visuales contribuyen a tales funciones en los ratones. Nuestros resultados también unifican hipótesis anatómicas de larga data. A saber, las entradas "impulsoras" del CTC son relés de alimentación directa y se ajustan a la hipótesis de "ausencia de bucles fuertes". Las entradas "moduladoras" del L6CT están sobrerrepresentadas en la HVA de destino, lo que refleja la conectividad recíproca descrita en estudios previos de rastreo masivo. En conjunto, estos hallazgos constituyen un mapa exhaustivo para orientar futuros estudios experimentales y teóricos sobre la función del pulvinar.

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