人类大脑发育过程中发现了独特的表观基因组编码

人类大脑发育过程中发现了独特的表观基因组编码

索尔克研究所的发现揭示了大脑回路形成过程中表观基因组的动态变化

加拉霍亚，加利福尼亚州——表观基因组的变化，包括 DNA 的化学修饰，可以作为基因组中的额外信息层，并被认为在学习和记忆以及与年龄相关的认知能力下降中起作用。美国索尔克生物学研究所科学家的一项新研究结果表明，DNA 甲基化（一种特殊的表观基因组修饰）的景观在从出生到成年的过渡过程中，在大脑细胞中具有高度动态性，有助于理解大脑细胞基因组中的信息是如何从胎儿发育到成年的。大脑比身体所有其他器官都要复杂得多，这一发现为更深入地了解大脑中复杂的连接模式是如何形成的打开了大门。.

“这些结果扩展了我们对 DNA 甲基化在大脑发育和功能中独特作用的认识，”资深作者说。 约瑟夫·R·艾克, 索尔克研究所的教授兼主任 基因组分析实验室 以及索尔克国际遗传学委员会主席。 “它们为测试表观基因组在健康功能和神经回路的病理中断中的作用提供了一个新框架。”

从左起：玛加·贝伦斯、埃兰·穆卡梅尔、特里·塞杰诺夫斯基、约瑟夫·埃克尔

图片：由萨克生物研究所提供

健康的大脑是一个漫长发展过程的产物。我们大脑最前端的部分，称为额叶皮层，在我们思考、决策和行动的能力中起着关键作用。大脑通过神经元和胶质细胞等特殊细胞的相互作用来完成所有这一切。我们知道这些细胞有不同的功能，但是什么赋予了这些细胞各自的身份呢？答案在于每个细胞如何表达其DNA中包含的信息。表观基因组修饰，如DNA甲基化，可以在不改变DNA字母（A-T-C-G）的情况下控制哪些基因被开启或关闭，从而帮助区分不同的细胞类型。.

在这项于2013年7月4日发表的新研究中， 科学, 科学家们发现，在小鼠和人类大脑额叶皮层中，DNA甲基化模式会经历广泛的重构，尤其是在突触（神经元之间的连接）快速生长的发育时期。研究人员在从婴儿到成人的大脑基因组中确定了DNA甲基化的精确位点。他们发现一种形式的DNA甲基化从出生起就存在于神经元和神经胶质细胞中。引人注目的是，第二种“非CG”DNA甲基化形式几乎仅存在于神经元中，并且随着大脑的成熟而积累，最终成为人类神经元基因组中主要的甲基化形式。这些研究结果有助于我们理解大脑细胞复杂的DNA景观在儿童关键发育阶段是如何形成的。.

一项由索尔克研究所研究人员进行的最新研究，首次全面绘制了大脑中被称为“DNA甲基化”的表观基因组变化图谱。"DNA甲基化"是一种化学修饰，可以作为基因组的额外信息层。.

这项研究为我们揭示了胎儿、幼年和成年脑细胞中特定基因的调控方式，这些发现为探索甲基化模式的变化是否与包括精神疾病在内的人类疾病相关联奠定了关键基础。.

图片：由索尔克生物研究所的 Eran Mukamel 提供

DNA 中的遗传密码由四种化学碱基组成：腺嘌呤 (A)、鸟嘌呤 (G)、胞嘧啶 (C) 和胸腺嘧啶 (T)。DNA 甲基化通常发生在所谓的 CpG 位点，即 DNA 字母表中 C (胞嘧啶) 紧邻 G (鸟嘌呤) 的地方。在人类 DNA 中，大约 80% 到 90% 的 CpG 位点被甲基化。Salk 研究人员之前发现，在人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞（一种人工衍生的干细胞）中，当 G 不跟在 C 后面时，也可能发生 DNA 甲基化，即“非 CG 甲基化”。最初，他们认为这种类型的甲基化在干细胞分化为特定组织类型（如肺或脂肪细胞）时会消失。目前的研究发现，在大脑中并非如此，非 CG 甲基化在细胞分化后出现，通常在大脑成熟的童年和青少年时期。.

通过对小鼠和人类脑组织以及神经元和胶质细胞（来自大脑额叶皮层）在出生早期、幼年、青少年和成年阶段的基因组进行测序，Salk团队发现非CG甲基化在儿童早期和青少年时期在神经元中积累，并成为成熟人神经元中DNA甲基化的主要形式。Ecker表示，“这表明大脑神经回路成熟的时期伴随着大规模重塑神经表观基因组的平行过程。” 霍华德·休斯医学研究所 和 戈登和贝蒂·摩尔基金会 调查员.

这项研究首次提供了人类和小鼠大脑在发育过程中 DNA 甲基化模式如何变化的全面地图，这为探索甲基化模式的变化是否与包括精神疾病在内的许多人类疾病相关联奠定了关键基础。最近的研究表明，DNA 甲基化可能在精神分裂症、抑郁症、自杀和双相情感障碍中发挥作用。“我们的工作将使我们能够开始更详细地探讨表观基因组的变化如何在生命过程中塑造大脑细胞的复杂身份，”论文的共同第一作者，来自索尔克研究所的 Eran Mukamel 说道。 计算神经生物学实验室.

“人类大脑被称为我们所知的宇宙中最复杂的系统，”新论文的共同通讯作者瑞安·利斯特（Ryan Lister）说道，他曾是萨克研究所埃克尔实验室的博士后，现任一研究项目的负责人。 西澳大利亚大学. 因此，也许我们不应该对这种复杂性延伸到大脑表观基因组层面感到惊讶。DNA甲基化在大脑发育的关键阶段出现的这些独特特征，表明存在先前未被认识的调控过程，这些过程可能对正常大脑功能和大脑障碍至关重要。“

目前，神经科学家普遍认为许多精神疾病起源于神经发育，是由基因易感性和环境影响（例如，生命早期压力或药物滥用）相互作用而产生的，其结果是大脑网络活动的改变。这些大脑网络的构建和塑造需要一个漫长的成熟过程，在这个过程中，中枢神经系统细胞类型（神经元和胶质细胞）需要精细调整它们表达遗传密码的方式。.

“DNA甲基化实现了这一作用，”该研究的合著者说 特伦斯·J·塞吉诺斯基, ，， 霍华德·休斯医学研究所研究员, 弗朗西斯·克里克主席、索尔克研究所...的持有人 计算神经生物学实验室. “我们发现，甲基化模式在大脑发育过程中是动态变化的，特别是非CG甲基化在儿童早期和青少年时期，这改变了我们对正常大脑功能和功能障碍的看法。”

通过破坏神经元的转录表达，共同通讯作者 玛格丽特·贝伦斯女士, 计算神经生物学实验室的一名研究科学家表示，“这些甲基化模式的改变将影响网络的形成方式，进而可能导致日后出现精神疾病。”

该研究的其他研究人员是来自索尔克研究所的 Joseph R. Nery、Mark Urich、Clare A. Puddifoot、Nicholas D. Johnson、Jacinto Lucero 和 Matthew D. Schultz；来自西澳大利亚大学的 Julian Tonti-Filippini；Yun Huang 和 Anjana Rao。 拉霍亚过敏与免疫研究所; 缪渔和川鹤的 芝加哥大学; 安德鲁·J·德沃克（Andrew J. Dwork）和法特梅·G·哈吉吉（Fatemeh G. Haghighi）（哥伦比亚大学）；霍尔格·海恩（Holger Heyn）和马内尔·埃斯特勒（Manel Esteller）（ 贝尔维格特生物医学研究所; 以及胡时君（Shijun Hu）和吴嘉（Joseph C. Wu）的 斯坦福大学医学院.

这项工作得到了...的支持 美国国家精神卫生研究所, ， 那个 霍华德·休斯医学研究所, ， 那个 戈登和贝蒂·摩尔基金会, ， 那个 加州再生医学研究所, ， 那个 白血病和淋巴瘤协会, ， 那个 澳大利亚研究理事会, ，和 加州大学圣迭戈分校理论生物物理中心.

关于索尔克生物研究所：
索尔克生物研究所是世界顶尖的基础研究机构之一，其国际知名的教职人员在一个独特、协作和富有创造性的环境中，深入探究生命科学的基本问题。索尔克科学家们致力于发现和指导未来几代研究人员，通过研究神经科学、遗传学、细胞和植物生物学以及相关学科，在癌症、衰老、阿尔茨海默氏症、糖尿病和传染病的认识方面做出了开创性的贡献。.

学院取得了许多成就，获得了包括诺贝尔奖和美国国家科学院院士在内的无数荣誉。该研究所由脊髓灰质炎疫苗先驱 Jonas Salk 博士于 1960 年创立，是一家独立的非营利组织和建筑地标。.