Einzigartiger epigenomischer Code, der während der Entwicklung des menschlichen Gehirns identifiziert wurde

Einzigartiger epigenomischer Code, der während der Entwicklung des menschlichen Gehirns identifiziert wurde

Die Ergebnisse von Salk decken dynamische Veränderungen im Epigenom auf, die während der Bildung von Gehirnschaltkreisen auftreten

LA JOLLA, CA – Veränderungen im Epigenom, einschließlich chemischer Modifikationen der DNA, können als zusätzliche Informationsschicht im Genom fungieren und spielen vermutlich eine Rolle beim Lernen und Gedächtnis sowie beim altersbedingten kognitiven Verfall. Die Ergebnisse einer neuen Studie von Wissenschaftlern des Salk Institute for Biological Studies zeigen, dass die Landschaft der DNA-Methylierung, einer bestimmten Art der epigenomischen Modifikation, in Gehirnzellen während des Übergangs von der Geburt zum Erwachsenenalter hochdynamisch ist, was dabei hilft, zu verstehen, wie Informationen verarbeitet werden Die Genome der Zellen im Gehirn werden von der Entwicklung des Fötus bis zum Erwachsenenalter kontrolliert. Das Gehirn ist viel komplexer als alle anderen Organe im Körper und diese Entdeckung öffnet die Tür zu einem tieferen Verständnis darüber, wie die komplexen Verbindungsmuster im Gehirn entstehen.

„Diese Ergebnisse erweitern unser Wissen über die einzigartige Rolle der DNA-Methylierung bei der Entwicklung und Funktion des Gehirns“, sagt der leitende Autor Joseph R. Ecker, Professor und Direktor von Salk's Labor für Genomanalyse und Inhaber des Lehrstuhls für Genetik des Salk International Council. „Sie bieten einen neuen Rahmen zum Testen der Rolle des Epigenoms bei der gesunden Funktion und bei pathologischen Störungen neuronaler Schaltkreise.“

Von links: Marga Behrens, Eran Mukamel, Terry Sejnowski, Joseph Ecker

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Ein gesundes Gehirn ist das Produkt eines langen Entwicklungsprozesses. Der vorderste Teil unseres Gehirns, der Frontalcortex, spielt eine Schlüsselrolle für unsere Denk-, Entscheidungs- und Handlungsfähigkeit. All dies erreicht das Gehirn durch das Zusammenspiel spezieller Zellen wie Neuronen und Gliazellen. Wir wissen, dass diese Zellen unterschiedliche Funktionen haben, aber was gibt diesen Zellen ihre individuelle Identität? Die Antwort liegt darin, wie jede Zelle die in ihrer DNA enthaltenen Informationen ausdrückt. Epigenomische Modifikationen wie die DNA-Methylierung können steuern, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden, ohne die Buchstaben des DNA-Alphabets (ATCG) zu ändern, und so zur Unterscheidung verschiedener Zelltypen beitragen.

In dieser neuen Studie, veröffentlicht am 4. Juli 2013, in ForschungDie Wissenschaftler fanden heraus, dass die Muster der DNA-Methylierung in der Frontalrinde von Maus- und Menschengehirnen in einer Zeit der Entwicklung, in der Synapsen oder Verbindungen zwischen Nervenzellen schnell wachsen, eine umfassende Neukonfiguration erfahren. Die Forscher identifizierten die genauen Stellen der DNA-Methylierung im gesamten Genom im Gehirn von Säuglingen bis hin zu Erwachsenen. Sie fanden heraus, dass eine Form der DNA-Methylierung von Geburt an in Neuronen und Glia vorhanden ist. Bemerkenswerterweise häuft sich mit der Reifung des Gehirns eine zweite Form der „Nicht-CG“-DNA-Methylierung an, die fast ausschließlich in Neuronen vorkommt, und wird zur dominanten Form der Methylierung im Genom menschlicher Neuronen. Diese Ergebnisse helfen uns zu verstehen, wie sich die komplexe DNA-Landschaft von Gehirnzellen in den Schlüsselphasen der Kindheit entwickelt.

Eine neue Studie von Salk-Forschern liefert die ersten umfassenden Karten epigenomischer Veränderungen im Gehirn, die als „DNA-Methylierung“ bekannt sind, eine chemische Modifikation der DNA einer Zelle, die als zusätzliche Informationsschicht im Genom fungieren kann.

Die Studie liefert Hinweise darauf, wie bestimmte Gene in Gehirnzellen von Föten, Jugendlichen und Erwachsenen reguliert werden, und die Ergebnisse bilden eine entscheidende Grundlage für die Untersuchung, ob Veränderungen in den Methylierungsmustern mit menschlichen Krankheiten, einschließlich psychiatrischer Störungen, zusammenhängen können.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung von Eran Mukamel, The Salk Institute for Biological Studies

Der genetische Code in der DNA besteht aus vier chemischen Basen: Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T). DNA-Methylierung findet typischerweise an sogenannten CpG-Stellen statt, an denen C (Cytosin) neben G (Guanin) im DNA-Alphabet steht. Etwa 80 bis 90 Prozent der CpG-Stellen in der menschlichen DNA sind methyliert. Salk-Forscher haben zuvor herausgefunden, dass in menschlichen embryonalen Stammzellen und induzierten pluripotenten Stammzellen, einer Art künstlich gewonnener Stammzellen, DNA-Methylierung auch dann auftreten kann, wenn G nicht auf C folgt, daher „Nicht-CG-Methylierung“. Ursprünglich gingen sie davon aus, dass diese Art der Methylierung verschwindet, wenn sich Stammzellen in bestimmte Gewebetypen wie Lungen- oder Fettzellen differenzieren. Die aktuelle Studie kommt zu dem Ergebnis, dass dies im Gehirn nicht der Fall ist, wo die Nicht-CG-Methylierung nach der Differenzierung der Zellen auftritt, normalerweise im Kindes- und Jugendalter, wenn das Gehirn reift.

Durch die Sequenzierung der Genome von Gehirngewebe von Mäusen und Menschen sowie von Neuronen und Gliazellen (aus der Frontalrinde des Gehirns) im frühen postnatalen, jugendlichen, jugendlichen und erwachsenen Stadium fand das Salk-Team heraus, dass sich die Nicht-CG-Methylierung in Neuronen bis ins frühe Stadium anhäuft Kindheit und Jugend und wird zur dominanten Form der DNA-Methylierung in reifen menschlichen Neuronen. „Dies zeigt, dass der Zeitraum, in dem die neuronalen Schaltkreise des Gehirns reifen, von einem parallelen Prozess einer groß angelegten Rekonfiguration des neuronalen Epigenoms begleitet wird“, sagt Ecker, der a Howard Hughes Medical Institute und Gordon und Betty Moore Foundation Ermittler.

Die Studie liefert die ersten umfassenden Karten darüber, wie sich DNA-Methylierungsmuster im Gehirn von Mäusen und Menschen während der Entwicklung verändern, und bildet eine entscheidende Grundlage für die nunmehrige Untersuchung, ob Veränderungen in den Methylierungsmustern mit menschlichen Krankheiten, einschließlich psychiatrischer Störungen, zusammenhängen könnten. Aktuelle Studien haben eine mögliche Rolle der DNA-Methylierung bei Schizophrenie, Depression, Selbstmord und bipolarer Störung gezeigt. „Unsere Arbeit wird es uns ermöglichen, detailliertere Fragen darüber zu stellen, wie Veränderungen im Epigenom die komplexen Identitäten von Gehirnzellen im Laufe des Lebens formen“, sagt Co-Erstautor Eran Mukamel von Salk's Labor für Computational Neurobiology.

„Das menschliche Gehirn wurde als das komplexeste System im Universum bezeichnet, das wir kennen“, sagt Ryan Lister, Mitautor der neuen Arbeit, zuvor Postdoktorand in Eckers Labor in Salk und jetzt Gruppenleiter bei Die Universität von Western Australia. „Vielleicht sollten wir uns also nicht so wundern, dass sich diese Komplexität auf die Ebene des Gehirnepigenoms erstreckt. Diese einzigartigen Merkmale der DNA-Methylierung, die in kritischen Phasen der Gehirnentwicklung auftreten, deuten auf das Vorhandensein bisher unerkannter regulatorischer Prozesse hin, die möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der normalen Gehirnfunktion und bei Gehirnstörungen spielen.“

Derzeit besteht unter Neurowissenschaftlern Konsens darüber, dass viele psychische Störungen einen entwicklungsneurologischen Ursprung haben und aus einer Wechselwirkung zwischen genetischer Veranlagung und Umwelteinflüssen (z. B. frühem Stress oder Drogenmissbrauch) entstehen, was zu einer veränderten Aktivität von Gehirnnetzwerken führt . Der Aufbau und die Gestaltung dieser Gehirnnetzwerke erfordert einen langen Reifungsprozess, in dem die Zelltypen des Zentralnervensystems (Neuronen und Glia) die Art und Weise, wie sie ihren genetischen Code ausdrücken, fein abstimmen müssen.

„Die DNA-Methylierung erfüllt diese Rolle“, sagt der Co-Autor der Studie Terrence J. Sejnowskiherunter, eine Forscher des Howard Hughes Medical Institute, Inhaber des Francis Crick Chair und Leiter von Salk's Labor für Computational Neurobiology. „Wir haben herausgefunden, dass Methylierungsmuster während der Gehirnentwicklung dynamisch sind, insbesondere bei der Nicht-CG-Methylierung in der frühen Kindheit und Jugend, was die Art und Weise verändert, wie wir über normale Gehirnfunktionen und -störungen denken.“

Durch die Störung der transkriptionellen Expression von Neuronen, fügt der mitkorrespondierende Autor hinzu M. Margarita Behrens, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter im Computational Neurobiology Laboratory, „werden die Veränderungen dieser Methylierungsmuster die Art und Weise verändern, wie Netzwerke gebildet werden, was wiederum zum Auftreten von psychischen Störungen im späteren Leben führen könnte.“

Weitere Forscher an der Studie waren Joseph R. Nery, Mark Urich, Clare A. Puddifoot, Nicholas D. Johnson, Jacinto Lucero und Matthew D. Schultz vom Salk Institute; Julian Tonti-Filippini von der University of Western Australia; Yun Huang und Anjana Rao von der La Jolla Institut für Allergie und Immunologie; Miao Yu und Chuan He von der University of Chicago; Andrew J. Dwork und Fatemeh G. Haghighi von der Columbia University; Holger Heyn und Manel Esteller von Biomedizinisches Forschungsinstitut Bellvigte; und Shijun Hu und Joseph C. Wu von der Stanford University School of Medicine.

Die Arbeit wurde unterstützt durch die National Institute of Mental Health, hat das Howard Hughes Medical Institute, hat das Gordon und Betty Moore Foundation, hat das Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin, hat das Leukämie und Lymphom Gesellschaft, hat das Australischer Forschungsratund die Zentrum für Theoretische Biologische Physik an der University of California, San Diego.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.