萨尔克科学家找出帕金森病神经元丢失的关键因素

索尔克科学家们确定了帕金森病神经元丢失的关键因素

干细胞研究可能有助于揭示遗传突变如何导致帕金森氏症症状

加利福尼亚州拉霍亚—通过对患有已知基因突变的帕金森病患者的皮肤细胞进行重新编程，索尔克生物研究所的研究人员发现，神经干细胞的损伤在该疾病中扮演着重要角色。这项研究结果于 2013 年 10 月 17 日在线发布于 自然, 可能带来诊断和治疗该疾病的新方法。.

科学家们发现，产生LRRK2酶的基因发生了一个普遍的突变，该酶对家族性和散发性帕金森病均负责。 帕金森病, ，会破坏神经干细胞周围的细胞核膜。损害细胞核结构会导致这些强大细胞的死亡，并降低它们产生多巴胺反应等功能性神经元的能力。.

索尔克研究所的研究人员发现，与帕金森病相关的常见基因突变会使神经干细胞细胞核（蓝色）周围的膜（绿色）变形。这一发现可能为诊断和治疗该疾病带来新方法。.

图片：由萨克生物研究所提供

研究人员用帕金森病患者的脑组织样本核对了他们的实验室发现，并发现了相同的核膜损伤。.

“这项发现有助于解释帕金森病的发病机制。帕金森病传统上与产生多巴胺的神经元丢失以及随后的运动功能障碍有关，但如今的发现表明，它也可能导致运动功能障碍和其他常见的非运动性表现，例如抑郁和焦虑，” 胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特, ，索尔克研究所的教授 基因表达实验室, ，他领导了这个研究团队。“同样，目前的临床试验正在探索神经干细胞移植以弥补多巴胺缺乏的可能性。我们的工作通过使用患者特异性纠正的细胞，为类似的试验提供了平台。它确定了细胞核的退化是帕金森病中一个先前未知的因素。”

尽管研究人员表示他们尚不清楚这些核异常是否导致帕金森病，还是帕金森病的结果，但他们表示此发现可能为潜在的新治疗方法提供线索。.

例如，他们能够利用靶向基因编辑技术来修复患者核干细胞中的突变。这种基因修复纠正了核膜的错位，并提高了神经干细胞的整体存活率和功能。.

他们还能够化学性地抑制对细胞核的损伤，获得了与基因校正相同的效果。“这为患有这种基因突变的帕金森病患者的药物治疗打开了大门，”Belmonte 说。.

此外，这项新发现也可能帮助临床医生更好地诊断这种帕金森病。他说：“由于在患者样本中出现的显著特征，核变形参数可以增加用于诊断帕金森病的特征库。”.

该研究团队的成员包括来自中国、西班牙和 加州大学圣地亚哥分校, ，和 斯克里普斯研究所, ，利用人类诱导多能干细胞（iPSCs）做出了他们的发现。这些细胞与天然干细胞（如胚胎干细胞）相似，不同之处在于它们来源于成体细胞。Belmonte 表示，虽然这些细胞的产生因其移植潜力（即它们可以变成需要替换的组织）而在生物医学界燃起了希望，但它们也提供了杰出 的研究机会。.

“我们可以利用这些细胞以传统研究方法（如已建立的细胞系、原代细胞培养和动物模型）无法实现的方式来模拟疾病，”他说。.

从左起：研究助理刘光辉、胡安·卡洛斯·伊皮苏阿·贝尔蒙特教授、研究助理 Keiichiro Suzuki。.

图片：由萨克生物研究所提供

在本研究中，研究人员使用了来自患有LRRK2突变的帕金森病患者的皮肤成纤维细胞，并将其重编程为iPSC干细胞，然后发育成神经干细胞。.

然后，通过采用一种模拟这些神经干细胞衰老过程的方法，他们发现，患有帕金森病的年长神经干细胞显示出越来越多的核膜和核结构畸形。“这意味着，随着时间的推移，LRRK2突变会影响神经干细胞的细胞核，损害它们的生存能力和产生神经元的能力，”Belmonte说。.

“据我们所知，这是首次在帕金森病理学中，人类神经干细胞被证明因LRRK2异常而受到影响，”他说。“在这些重编程技术出现之前，对人类神经干细胞的研究是难以实现的，因为它们需要直接从大脑中分离出来。”

Belmonte推测，LRRK2基因突变导致的神经干细胞池功能障碍可能导致这种帕金森病的其他健康问题，例如抑郁、焦虑和嗅觉丧失。.

最后，Belmonte说，这项研究表明，这些重编程技术对于模拟疾病以及衰老引起的机能障碍非常有用。.

参与本研究的其他研究人员包括：刘光辉、曲静、铃木启一郎、埃马纽埃尔·尼维、李萌、努里亚·蒙特塞拉特、易飞、徐秀玲、塞尔吉奥·鲁伊斯、张伟奇、任兵、乌尔里希·瓦格纳、奥黛丽·金、李颖、艾普莉·戈布尔、杰西卡·金、鲁帕·德维·索利加拉、伊利尔·杜博瓦、詹姆斯·汤普森、约翰·耶茨三世、孔塞普西翁·罗德里格斯·埃斯特万和伊格纳西奥·桑乔-马丁内斯。.

该研究得到了...的支持 格伦医学研究基金会, G.哈罗德和莱拉·Y·马瑟斯慈善基金会, 赛诺菲, 加州再生医学研究所, 埃里森医学基金会 和 Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金, 矿业和能源部和 Cellex 基金会。.

关于索尔克生物研究所：
索尔克生物研究所是世界顶尖的基础研究机构之一，其国际知名的教职人员在一个独特、协作和富有创造性的环境中，深入探究生命科学的基本问题。索尔克科学家们致力于发现和指导未来几代研究人员，通过研究神经科学、遗传学、细胞和植物生物学以及相关学科，在癌症、衰老、阿尔茨海默氏症、糖尿病和传染病的认识方面做出了开创性的贡献。.

学院取得了许多成就，获得了包括诺贝尔奖和美国国家科学院院士在内的无数荣誉。该研究所由脊髓灰质炎疫苗先驱 Jonas Salk 博士于 1960 年创立，是一家独立的非营利组织和建筑地标。.