Salk-Wissenschaftler identifizieren Schlüsselakteur beim Verlust von Neuronen bei Parkinson

Salk-Wissenschaftler identifizieren Hauptakteur bei dem Verlust von Neuronen bei Parkinson

Stammzellenstudie könnte helfen zu entschlüsseln, wie eine Genmutation zu Parkinson-Symptomen führt

LA JOLLA, CA – Durch die Umprogrammierung von Hautzellen von Patienten mit Parkinson, die eine bekannte genetische Mutation aufwiesen, haben Forscher am Salk Institute for Biological Studies Schäden an neuronalen Stammzellen als wichtigen Faktor bei der Krankheit identifiziert. Die Ergebnisse, die am 17. Oktober 2013 online veröffentlicht wurden in Natur, kann zu neuen Wegen der Diagnose und Behandlung der Krankheit führen.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass eine häufige Mutation in einem Gen, das das Enzym LRRK2 produziert, das sowohl für familiäre als auch für sporadische Fälle verantwortlich ist Parkinson-Krankheit, verformt die Membran, die den Zellkern einer neuronalen Stammzelle umgibt. Die Beschädigung der Kernarchitektur führt zur Zerstörung dieser leistungsfähigen Zellen sowie zu ihrer verringerten Fähigkeit, funktionelle Neuronen zu erzeugen, wie z.B. diejenigen, die auf Dopamin reagieren.

Die Forscher vom Salk Institute fanden heraus, dass eine häufige genetische Mutation, die an der Parkinson-Krankheit beteiligt ist, die Membranen (grün) um die Zellkerne (blau) von neuronalen Stammzellen verformt. Die Entdeckung könnte zu neuen Wegen für die Diagnose und Behandlung der Krankheit führen.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Die Forscher verglichen ihre Laborergebnisse mit Gehirnproben von Parkinson-Patienten und stellten dieselbe Beeinträchtigung der Kernhülle fest.

“Diese Entdeckung hilft zu erklären, wie Parkinson, das traditionell mit dem Verlust von Dopamin produzierenden Neuronen und daraus resultierenden motorischen Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht wird, zu Bewegungsstörungen und anderen häufigen nicht-motorischen Manifestationen wie Depressionen und Angstzuständen führen kann”, sagt Juan Carlos Izpisua Belmonte, ein Professor am Salk-Institut Genexpressionslabor, der das Forschungsteam leitete. “Ebenso untersuchen aktuelle klinische Studien die Möglichkeit der Transplantation neuronaler Stammzellen, um Dopaminmangel auszugleichen. Unsere Arbeit bietet die Grundlage für ähnliche Studien, indem sie patientenspezifisch korrigierte Zellen verwendet. Sie identifiziert die Degeneration des Nucleus als einen bisher unbekannten Faktor bei Parkinson.”

Obwohl die Forscher sagen, dass sie noch nicht wissen, ob diese nuklearen Aberrationen die Parkinson-Krankheit verursachen oder eine Folge davon sind, sagen sie, dass die Entdeckung Aufschluss über potenzielle neue therapeutische Ansätze geben könnte.

Zum Beispiel konnten sie gezielte Gen-Editierungs-Technologien einsetzen, um die Mutation in den nukleären Stammzellen des Patienten zu korrigieren. Diese genetische Korrektur reparierte die Desorganisation der Kernhülle und verbesserte das allgemeine Überleben und die Funktion der neuralen Stammzellen.

Sie konnten auch Schäden am Zellkern chemisch verhindern und erzielten damit die gleichen Ergebnisse wie bei der genetischen Korrektur. “Das eröffnet die Möglichkeit einer medikamentösen Behandlung von Parkinson-Patienten mit dieser genetischen Mutation”, sagt Belmonte.

Die neue Erkenntnis könnte Klinikern auch helfen, diese Form der Parkinson-Krankheit besser zu diagnostizieren, fügt er hinzu. “Aufgrund des auffälligen Erscheinungsbildes in Patientenproben könnten Kernverformungsparameter den Pool diagnostischer Merkmale für die Parkinson-Krankheit ergänzen”, sagt er.

Das Forschungsteam, dem Wissenschaftler aus China, Spanien und Universität von Kalifornien, San Diego, und Scripps Research Institute, machten ihre Entdeckungen mithilfe von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs). Diese Zellen ähneln natürlichen Stammzellen, wie embryonalen Stammzellen, mit der Ausnahme, dass sie aus adulten Zellen gewonnen werden. Während die Gewinnung dieser Zellen aufgrund ihres Transplantationspotenzials – der Idee, dass sie sich in zu ersetzendes Gewebe umwandeln könnten – Erwartungen in der biomedizinischen Gemeinschaft geweckt hat, bieten sie auch außergewöhnliche Forschungsmöglichkeiten, so Belmonte.

“Wir können Krankheiten mithilfe dieser Zellen auf eine Weise modellieren, die mit herkömmlichen Forschungsmethoden wie etablierten Zelllinien, Primärkulturen und Tiermodellen nicht möglich ist”, sagt er.

Von links: Wissenschaftlicher Mitarbeiter Guanghui Liu, Professor Juan Carlos Izpisua Belmonte und Keiichiro Suzuki, wissenschaftlicher Mitarbeiter.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

In dieser Studie verwendeten die Forscher Hautfibroblasten von Parkinson-Patienten mit der LRRK2-Mutation, programmierten sie zu iPSC-Stammzellen um und entwickelten sie zu neuronalen Stammzellen.

Dann, mithilfe eines Ansatzes zur Modellierung dessen, was passiert, wenn diese neurogenen Stammzellen altern, stellten sie fest, dass ältere neurogene Stammzellen von Parkinson zunehmend deformierte Kernhüllen und Kernarchitekturen aufwiesen. “Das bedeutet, dass die LRRK2-Mutation im Laufe der Zeit den Zellkern von neurogenen Stammzellen beeinträchtigt und sowohl deren Überleben als auch ihre Fähigkeit, Neuronen zu produzieren, erschwert”, sagt Belmonte.

“Soweit uns bekannt ist, ist dies das erste Mal, dass menschliche neuronale Stammzellen durch pathologische Veränderungen bei Parkinson nachweislich von abweichender LRRK2 betroffen sind”, sagt er. “Vor der Entwicklung dieser Reprogrammierungstechnologien waren Studien an menschlichen neuronalen Stammzellen schwierig, da sie direkt aus dem Gehirn isoliert werden mussten.”

Belmonte spekuliert, dass die dysfunktionalen neuronalen Stammzellpools, die aus der LRRK2-Mutation resultieren, zu anderen Gesundheitsproblemen beitragen könnten, die mit dieser Form der Parkinson-Krankheit einhergehen, wie z. B. Depressionen, Angstzustände und die Unfähigkeit, Gerüche wahrzunehmen.

Schließlich zeigt die Studie, dass diese Reprogrammierungstechnologien sehr nützlich für die Modellierung von Krankheiten sowie von Funktionsstörungen, die durch das Altern verursacht werden, sind, sagt Belmonte.

Weitere Forscher an der Studie waren: Guang-Hui Liu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Emmanuel Nivet, Mo Li, Nuria Montserrat, Fei Yi, Xiuling Xu, Sergio Ruiz, Weiqi Zhang, Bing Ren, Ulrich Wagner, Audrey Kim, Ying Li, April Goebl, Jessica Kim, Rupa Devi Soligalla, Ilir Dubova, James Thompson, John Yates III, Concepcion Rodriguez Esteban und Ignacio Sancho-Martinez.

Die Forschung wurde unterstützt von Glenn Stiftung für medizinische Forschung, G. Harold und Leila Y. Mathers Stiftungsfonds, Sanofi, Das California Institute of Regenerative Medicine, Ellison Medical Foundation und Die gemeinnützige Stiftung von Leona M. und Harry B. Helmsley, MINECO und Fundacion Cellex.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit führenden Institutionen für Grundlagenforschung, an der international renommierte Fakultätsmitglieder grundlegende Fragen der Biowissenschaften in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld untersuchen. Mit dem Fokus auf Entdeckungen und die Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen leisten Salk-Wissenschaftler bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten durch die Untersuchung von Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie sowie verwandten Disziplinen.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Auszeichnungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polio-Impfstoff-Pionier Dr. Jonas Salk gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.