给衰老踩刹车

给衰老踩刹车

一种新的CRISPR/Cas9疗法能够抑制衰老、改善健康并延长小鼠寿命，为加深对人类衰老机制的理解打开了大门。

拉霍亚—衰老是包括心脏病、癌症和阿尔茨海默病在内的多种使人衰弱的疾病的主要危险因素，仅举几例。这使得抗衰老疗法的需求更加迫切。现在，索尔克研究所的研究人员开发了一种新的基因疗法，以帮助减缓衰老过程。.

该发现于2019年2月18日发表在该期刊上 自然医学, 介绍一种新颖的 CRISPR/Cas9 基因组编辑疗法，该疗法可抑制早衰症小鼠模型中观察到的加速衰老现象。早衰症是一种罕见的遗传性疾病，也会影响人类。这种治疗方法为了解加速衰老的分子通路以及如何通过基因疗法减少毒性蛋白提供了重要见解。.

“衰老是一个复杂的过程，在这个过程中细胞开始失去功能，因此寻找有效的方法来研究衰老的分子驱动因素对我们来说至关重要，” 胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特, 索尔克基因表达实验室教授、该论文的资深作者。“早衰症是研究衰老的理想模型，因为它能让我们快速制定干预措施、进行改进并再次进行测试。”

早发且进展迅速的早衰症是由 LMNA 基因突变引起的一组退行性疾病中最严重的一种。患有早衰症的小鼠和人类都表现出许多衰老迹象，包括 DNA 损伤、心脏功能障碍和寿命显著缩短。LMNA 基因通常在细胞内产生两种相似的蛋白质：lamin A 和 lamin C。早衰症将 lamin A 的生产转变为 progerin。Progerin 是 lamin A 的一种缩短的、有毒的形式，它会随着年龄的增长而积累，并在早衰症患者中加重。.

“我们的目标是减轻 LMNA 基因突变引起的毒性，该突变会导致细胞内早衰蛋白的积累，”共同第一作者、Izpisua Belmonte 实验室的研究员 Hsin-Kai Liao 说道。“我们认为，通过 CRISPR/Cas9 定向破坏层粘蛋白 A 和早衰蛋白，可以治疗早衰症。”

研究人员利用CRISPR/Cas9系统将基因疗法递送到表达Cas9的原发性早衰小鼠模型细胞中。注射了含有两种合成向导RNA和一个报告基因的腺相关病毒（AAV）。向导RNA将Cas9蛋白引导至DNA上的特定位置，使其能够进行切割，从而使Lamin A和早衰蛋白失效，同时不破坏Lamin C。报告基因有助于研究人员追踪被AAV感染的组织。.

治疗交付两个月后，小鼠身体更加强壮、更加活跃，心血管健康状况得到改善。它们的主要动脉血管退化减少，并且心动过缓（心率异常缓慢）的发作被延迟——这是早衰症和老年期常见的两个问题。总体而言，经过治疗的早衰小鼠的活动水平与正常小鼠相似，寿命延长了约 25%。.

“一旦我们提高了病毒感染多种组织的效率，我们就有信心能够进一步延长寿命，”Izpisua Belmonte实验室的博士后研究员、该论文的作者之一Pradeep Reddy表示。.

总而言之，这些结果表明，使用 CRISPR/Cas9 系统靶向 Lmna 和早衰蛋白可以显著改善早衰小鼠的生理健康和寿命。这些结果为科学家如何最终靶向人类衰老的分子驱动因素提供了重要的新认识。.

未来的努力将侧重于提高治疗效果并将其完善以供人类使用。目前，尚无治愈早衰症的方法，因此采取对症治疗，并在出现并发症时进行处理。.

“这是首次将基因编辑疗法应用于治疗早衰症，”Roger Guillemin讲席教授Izpisua Belmonte说道。“它还需要一些完善，但与其他现有疗法相比，其负面影响要少得多。这是早衰症治疗的一个激动人心的进步。”

其他作者包括Ergin Beyret、Mako Yamamoto、Reyna Hernandez-Benitez、Yunpeng Fu和Galina Erikson。 索尔克生物研究所.

该项工作由Catharina基金会、肌萎缩症协会、NIH-NCI CCSG: P30 014195、Helmsley信托基金、早衰症研究基金会、穆尔西亚天主教圣安东尼奥大学（UCAM）、Pedro Guillen基金会、G. Harold and Leila Y. Mathers慈善基金会、Glenn基金会和Moxie基金会资助。.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4