Das Altern bremsen

Das Altern bremsen

Eine neue CRISPR/Cas9-Therapie kann Alterungsprozesse unterdrücken, die Gesundheit verbessern und die Lebensspanne von Mäusen verlängern, was neue Einblicke in die menschliche Alterung verspricht.

LA JOLLA – Altern ist einer der Hauptrrisikofaktoren für eine Reihe von schwächenden Erkrankungen, darunter Herzkrankheiten, Krebs und Alzheimer, um nur einige zu nennen. Dies macht die Notwendigkeit von Anti-Aging-Therapien umso dringlicher. Nun haben Forscher des Salk Institute eine neue Gentherapie entwickelt, die dazu beiträgt, den Alterungsprozess zu verlangsamen.

Die Ergebnisse, veröffentlicht am 18. Februar 2019 in der Fachzeitschrift Nature Medicine, hebe eine neuartige CRISPR/Cas9-Genomedittherapie hervor, die die beschleunigte Alterung unterdrücken kann, die bei Mäusen mit dem Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, einer seltenen genetischen Erkrankung, die auch Menschen betrifft, beobachtet wird. Diese Behandlung liefert wichtige Einblicke in die molekularen Signalwege, die an beschleunigter Alterung beteiligt sind, sowie in die Reduzierung toxischer Proteine ​​mittels Gentherapie.

“Altern ist ein komplexer Prozess, bei dem Zellen an Funktionalität verlieren. Daher ist es für uns von entscheidender Bedeutung, wirksame Wege zu finden, um die molekularen Treiber des Alterns zu untersuchen”, sagt Juan Carlos Izpisua Belmonte, ein Professor im Genexpression Laboratory des Salk Institute und Seniorautor der Arbeit. “Progerie ist ein ideales Modell für das Altern, da es uns ermöglicht, eine Intervention zu entwickeln, sie zu verfeinern und sie schnell erneut zu testen.”

Progerie ist eine der schwersten Formen einer Gruppe degenerativer Erkrankungen, die durch eine Mutation im LMNA-Gen verursacht werden und früh beginnt und schnell fortschreitet. Sowohl Mäuse als auch Menschen mit Progerie zeigen viele Anzeichen des Alterns, darunter DNA-Schäden, Herzfunktionsstörungen und eine dramatisch verkürzte Lebensdauer. Das LMNA-Gen produziert normalerweise zwei ähnliche Proteine in einer Zelle: Lamin A und Lamin C. Progerie verschiebt die Produktion von Lamin A zu Progerin. Progerin ist eine verkürzte, toxische Form von Lamin A, die sich mit dem Alter ansammelt und bei Progerie-Patienten verschlimmert wird.

“Unser Ziel war es, die Toxizität der Mutation des LMNA-Gens zu verringern, die zur Anreicherung von Progerin in der Zelle führt”, sagt der Co-Erstautor Hsin-Kai Liao, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor von Izpisua Belmonte. “Wir waren der Meinung, dass Progerie durch die CRISPR/Cas9-gezielte Unterbrechung von Lamin A und Progerin behandelt werden könnte.”

Die Forscher nutzten das CRISPR/Cas9-System, um die Gentherapie in die Zellen des Progeria-Mausmodells einzubringen, das Cas9 exprimierte. Ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV), das zwei synthetische guide RNAs und ein Reportergen enthielt, wurde injiziert. Die guide RNA dirigiert das Cas9-Protein zu einer spezifischen Stelle auf der DNA, wo es einen Schnitt machen kann, um Lamin A und Progerin funktionsunfähig zu machen, ohne Lamin C zu stören. Der Reporter hilft den Forschern, die mit dem AAV infizierten Gewebe zu verfolgen.

Zwei Monate nach Verabreichung der Therapie waren die Mäuse stärker und aktiver, mit verbesserter Herz-Kreislauf-Gesundheit. Sie zeigten eine verringerte Degeneration eines großen arteriellen Blutgefäßes und einen verzögerten Beginn von Bradykardie (einer abnormal langsamen Herzfrequenz) – zwei Probleme, die häufig bei Progerie und im hohen Alter beobachtet werden. Insgesamt wiesen die behandelten Progerie-Mäuse Aktivitätsniveaus auf, die denen von normalen Mäusen ähnelten, und ihre Lebenserwartung verlängerte sich um etwa 25 Prozent.

“Sobald wir die Effizienz unserer Viren bei der Infektion einer breiten Palette von Geweben verbessern, sind wir zuversichtlich, dass wir die Lebenserwartung weiter steigern können”, sagt Pradeep Reddy, Postdoc am Izpisua Belmonte Lab und einer der Autoren der Arbeit.

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die gezielte Bekämpfung von Lamin A und Progerin mittels eines CRISPR/Cas9-Systems die physiologische Gesundheit und die Lebenserwartung von Progeria-Mäusen dramatisch verbessern kann. Diese Ergebnisse liefern ein bedeutendes neues Verständnis dafür, wie Wissenschaftler schließlich molekulare Treiber des Alterns beim Menschen bekämpfen können.

Zukünftige Bemühungen werden sich darauf konzentrieren, die Therapie wirksamer zu machen und sie für den menschlichen Gebrauch zu verfeinern. Derzeit gibt es keine Heilung für Progerie, daher werden die Symptome behandelt und Komplikationen behandelt, sobald sie auftreten.

“Dies ist das erste Mal, dass eine Genbearbeitungstherapie zur Behandlung des Progeria-Syndroms eingesetzt wurde”, sagt Izpisua Belmonte, Inhaber des Roger Guillemin-Lehrstuhls. “Sie muss noch verfeinert werden, aber sie hat weitaus weniger negative Auswirkungen als andere verfügbare Optionen. Dies ist ein aufregender Fortschritt für die Behandlung von Progeria.”

Weitere Autoren waren Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu und Galina Erikson aus dem Salk-Institut für biologische Studien.

Die Arbeit wurde durch die Catharina Foundation, die Muscular Dystrophy Association, NIH-NCI CCSG: P30 014195, den Helmsley Trust, die Progeria Research Foundation, die Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), die Fundacion Dr. Pedro Guillen, die G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, die Glenn Foundation und die Moxie Foundation finanziert.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4