Poner freno al envejecimiento

Poner freno al envejecimiento

Una nueva terapia CRISPR/Cas9 puede suprimir el envejecimiento, mejorar la salud y prolongar la vida útil en ratones, lo que abre la puerta a una mejor comprensión del envejecimiento en humanos

LA JOLLA—El envejecimiento es un factor de riesgo principal para una serie de condiciones debilitantes, que incluyen enfermedades cardíacas, cáncer y enfermedad de Alzheimer, por nombrar algunas. Esto hace que la necesidad de terapias antienvejecimiento sea aún más urgente. Ahora, los investigadores del Instituto Salk han desarrollado una nueva terapia génica para ayudar a desacelerar el proceso de envejecimiento.

Los hallazgos, publicados el 18 de febrero de 2019 en la revista Nature Medicine, destacan una nueva terapia de edición del genoma CRISPR/Cas9 que puede suprimir el envejecimiento acelerado observado en ratones con el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, un trastorno genético raro que también afecta a los humanos. Este tratamiento proporciona información importante sobre las vías moleculares involucradas en el envejecimiento acelerado, así como sobre cómo reducir las proteínas tóxicas a través de la terapia génica.

“El envejecimiento es un proceso complejo en el que las células comienzan a perder su funcionalidad, por lo que es fundamental para nosotros encontrar formas efectivas de estudiar los impulsores moleculares del envejecimiento”, dice Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk y autor principal del artículo. “Progeria es un modelo de envejecimiento ideal porque nos permite idear una intervención, refinarla y volver a probarla rápidamente”.

Con un inicio temprano y una progresión rápida, la progeria es una de las formas más graves de un grupo de trastornos degenerativos causados ​​por una mutación en el gen LMNA. Tanto los ratones como los humanos con progeria muestran muchos signos de envejecimiento, incluidos daños en el ADN, disfunción cardíaca y una vida útil drásticamente más corta. El gen LMNA normalmente produce dos proteínas similares dentro de una célula: lamina A y lamina C. La progeria cambia la producción de lamina A a progerina. La progerina es una forma tóxica y acortada de la lámina A que se acumula con la edad y se exacerba en las personas con progeria.

"Nuestro objetivo era disminuir la toxicidad de la mutación del gen LMNA que conduce a la acumulación de progerina dentro de la célula", dice el coautor principal Hsin-Kai Liao, investigador del personal del laboratorio Izpisua Belmonte. "Razonamos que la progeria podría tratarse mediante la interrupción dirigida por CRISPR/Cas9 tanto de la lamina A como de la progerina".

Los investigadores utilizaron el sistema CRISPR/Cas9 para administrar la terapia génica en las células del modelo de ratón con progeria que expresa Cas9. Se inyectó un virus adenoasociado (AAV) que contenía dos ARN guía sintéticos y un gen informador. El ARN guía lleva a la proteína Cas9 a una ubicación específica en el ADN donde puede hacer un corte para hacer que la lamina A y la progerina no funcionen, sin alterar la lamina C. El reportero ayuda a los investigadores a rastrear los tejidos que fueron infectados con el AAV.

Dos meses después de la administración de la terapia, los ratones eran más fuertes y más activos, con una mejor salud cardiovascular. Mostraron una disminución de la degeneración de un vaso sanguíneo arterial principal y un retraso en la aparición de bradicardia (una frecuencia cardíaca anormalmente lenta), dos problemas comúnmente observados en la progeria y la vejez. En general, los ratones con progeria tratados tenían niveles de actividad similares a los de los ratones normales, y su esperanza de vida aumentó aproximadamente un 25 por ciento.

"Una vez que mejoremos la eficiencia de nuestros virus para infectar una amplia gama de tejidos, estamos seguros de que podremos aumentar aún más la vida", dice Pradeep Reddy, becario postdoctoral en el laboratorio Izpisua Belmonte y autor del artículo. .

En conjunto, los resultados sugieren que enfocarse en la lamina A y la progerina utilizando un sistema CRISPR/Cas9 puede mejorar drásticamente la salud fisiológica y la vida útil de los ratones con progeria. Estos resultados proporcionan una nueva y significativa comprensión de cómo los científicos podrían llegar a ser capaces de identificar los impulsores moleculares del envejecimiento en los seres humanos.

Los esfuerzos futuros se centrarán en hacer que la terapia sea más efectiva y la refinarán para uso humano. Actualmente, no existe una cura para la progeria, por lo que los síntomas se controlan y las complicaciones se tratan a medida que surgen.

“Esta es la primera vez que se aplica una terapia de edición de genes para tratar el síndrome de progeria”, dice Izpisua Belmonte, titular de la Cátedra Roger Guillemin. “Necesitará algunas mejoras, pero tiene muchos menos efectos negativos en comparación con otras opciones disponibles. Este es un avance emocionante para el tratamiento de la progeria”.

Otros autores incluyeron a Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu y Galina Erikson de la Instituto Salk de Estudios Biológicos.

El trabajo fue financiado por la Fundación Catharina, la Asociación de Distrofia Muscular, NIH-NCI CCSG: P30 014195, Helmsley Trust, The Progeria Research Foundation, Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), Fundación Dr. Pedro Guillén, G. Harold y Leila Y. Mathers Charitable Foundation, The Glenn Foundation y The Moxie Foundation.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4