Frenar el envejecimiento

Frenar el envejecimiento

Una nueva terapia CRISPR/Cas9 puede suprimir el envejecimiento, mejorar la salud y extender la vida útil en ratones, abriendo la puerta a una mejor comprensión del envejecimiento en humanos.

LA JOLLA—El envejecimiento es un factor de riesgo principal para una serie de afecciones debilitantes, como enfermedades cardíacas, cáncer y enfermedad de Alzheimer, por nombrar algunas. Esto hace que la necesidad de terapias antienvejecimiento sea aún más urgente. Ahora, investigadores del Salk Institute han desarrollado una nueva terapia génica para ayudar a ralentizar el proceso de envejecimiento.

Los hallazgos, publicados el 18 de febrero de 2019 en la revista Nature Medicine, resaltar una novedosa terapia de edición genómica CRISPR/Cas9 que puede suprimir el envejecimiento acelerado observado en ratones con el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, un trastorno genético raro que también afecta a los humanos. Este tratamiento proporciona información importante sobre las vías moleculares involucradas en el envejecimiento acelerado, así como sobre cómo reducir las proteínas tóxicas mediante terapia génica.

“El envejecimiento es un proceso complejo en el que las células comienzan a perder su funcionalidad, por lo que es fundamental que encontremos formas efectivas de estudiar los motores moleculares del envejecimiento”, dice Juan Carlos Izpisua Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk y autor principal del artículo. “La progeria es un modelo ideal de envejecimiento porque nos permite idear una intervención, refinarla y probarla de nuevo rápidamente”.”

Con una aparición temprana y rápida progresión, la progeria es una de las formas más severas de un grupo de trastornos degenerativos causados por una mutación en el gen LMNA. Tanto los ratones como los humanos con progeria muestran muchos signos de envejecimiento, incluido daño en el ADN, disfunción cardíaca y una esperanza de vida drásticamente acortada. El gen LMNA normalmente produce dos proteínas similares dentro de una célula: lamin A y lamin C. La progeria cambia la producción de lamin A a progerina. La progerina es una forma acortada y tóxica de lamin A que se acumula con la edad y se agrava en quienes padecen progeria.

“Nuestro objetivo era disminuir la toxicidad de la mutación del gen LMNA que conduce a la acumulación de progerina dentro de la célula”, dice el coautor Hsin-Kai Liao, investigador adjunto en el laboratorio de Izpisua Belmonte. “Razonamos que la progeria podría tratarse mediante la interrupción dirigida con CRISPR/Cas9 tanto de la lamin A como de la progerina”.”

Los investigadores utilizaron el sistema CRISPR/Cas9 para administrar la terapia génica en las células del modelo de ratón con progeria que expresa Cas9. Se inyectó un virus adenoasociado (AAV) que contenía dos ARN guía sintéticos y un gen reportero. El ARN guía dirige la proteína Cas9 a una ubicación específica en el ADN, donde puede realizar un corte para dejar la laminina A y la progerina no funcionales, sin alterar la laminina C. El reportero ayuda a los investigadores a rastrear los tejidos infectados con el AAV.

Dos meses después de la administración de la terapia, los ratones estaban más fuertes y activos, con una salud cardiovascular mejorada. Mostraron una menor degeneración de una importante arteria y un retraso en la aparición de bradicardia (una frecuencia cardíaca anormalmente lenta), dos problemas comúnmente observados en la progeria y la vejez. En general, los ratones con progeria tratados tuvieron niveles de actividad similares a los de los ratones normales y su esperanza de vida aumentó aproximadamente un 25 por ciento.

“Una vez que mejoremos la eficiencia de nuestros virus para infectar un amplio rango de tejidos, confiamos en que podremos aumentar aún más la esperanza de vida”, dice Pradeep Reddy, investigador postdoctoral en el laboratorio de Izpisua Belmonte y autor del artículo.

En conjunto, los resultados sugieren que la focalización de la laminina A y la progerina utilizando un sistema CRISPR/Cas9 puede mejorar drásticamente la salud fisiológica y la esperanza de vida de los ratones con progeria. Estos resultados brindan una nueva e importante comprensión de cómo los científicos eventualmente podrán atacar los impulsores moleculares del envejecimiento en los humanos.

Los esfuerzos futuros se centrarán en hacer que la terapia sea más efectiva y en refinarla para su uso en humanos. Actualmente, no existe una cura para la progeria, por lo que los síntomas se manejan y las complicaciones se tratan a medida que surgen.

“Esta es la primera vez que se aplica una terapia de edición genética para tratar el síndrome de progeria”, afirma Izpisua Belmonte, titular de la Cátedra Roger Guillemin. “Necesitará algunos refinamientos, pero tiene muchos menos efectos negativos en comparación con otras opciones disponibles. Este es un avance emocionante para el tratamiento de la progeria”.”

Otros autores incluyeron a Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernández-Benítez, Yunpeng Fu y Galina Erikson de la Instituto Salk de Estudios Biológicos.

El trabajo fue financiado por la Fundación Catharina, la Asociación de Distrofia Muscular, el NIH-NCI CCSG: P30 014195, el Helmsley Trust, la Fundación de Investigación Progeria, la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), la Fundación Dr. Pedro Guillén, la Fundación Caritativa G. Harold y Leila Y. Mathers, la Fundación Glenn y la Fundación Moxie.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4