Mejora de las opciones de medicamentos para pacientes con cáncer colorrectal

14 de diciembre de 2021

Mejora de las opciones de medicamentos para pacientes con cáncer colorrectal

El estudio de Salk podría ayudar a emparejar a los pacientes con cáncer colorrectal con mejores opciones de tratamiento

14 de diciembre de 2021

LA JOLLA—Los pacientes con cáncer colorrectal estuvieron entre los primeros en recibir terapias dirigidas. Estos medicamentos tienen como objetivo bloquear las proteínas cancerígenas que desencadenan el crecimiento celular descontrolado y, al mismo tiempo, preservar los tejidos sanos. Pero algunos pacientes no son elegibles para estos tratamientos porque tienen mutaciones que promueven el cáncer que se cree que causan resistencia a estos medicamentos.

Ahora, profesor asistente de Salk y médico científico Eduardo Stites ha utilizado modelos informáticos y estudios celulares para descubrir que una clase común de terapias dirigidas puede ayudar a más pacientes de lo que se pensaba anteriormente. Los hallazgos se publicaron el 14 de diciembre de 2021 en Cell Reports.

“Los pacientes con cáncer colorrectal que probaron todas las opciones de tratamiento estándar pero aún vieron el progreso de su cáncer necesitan nuevas opciones. Nuestro estudio sugiere que una terapia dirigida ya disponible podría beneficiar hasta a 12,000 XNUMX pacientes adicionales con cáncer de colon cada año”, dice Stites, autor principal del artículo. “Nuestros hallazgos son preclínicos y esperamos que esta investigación motive a los médicos a desarrollar ensayos clínicos que examinen más a fondo nuestros resultados”.

Stites estaba interesado en examinar medicamentos que se dirigen a una proteína llamada EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Se sabe que EGFR impulsa un subconjunto de varios tipos diferentes de cáncer, incluido el cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal.

En 2004, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó cetuximab, el primer fármaco que bloquea la actividad de EGFR en el cáncer colorrectal. Desde entonces, también se han aprobado otros medicamentos que se dirigen al EGFR. Pero desde el desarrollo temprano de estos medicamentos, los médicos creían que los pacientes con una mutación en cualquiera de la familia de proteínas conocidas como RAS no responderían a los medicamentos EGFR. Por lo tanto, cada vez que las pruebas moleculares del tumor de un paciente revelaron una mutación RAS, al paciente no se le ofrecieron estas terapias dirigidas.

Investigaciones anteriores del laboratorio de Stites sugirió que no todas las mutaciones de RAS actúan de la misma manera y pudo explicar una excepción a la regla bien conocida, pero mal entendida. En el nuevo estudio, el equipo combinó enfoques computacionales y experimentales para usar esta nueva explicación y encontrar más mutaciones RAS que no deberían causar resistencia a los medicamentos EGFR.

Los investigadores utilizaron células de cánceres que eran idénticos excepto por mutaciones específicas de RAS. Esto les permitió comparar cómo cada mutación específica influía en la respuesta a los fármacos inhibidores de EGFR. Descubrieron que algunas mutaciones de RAS no impedían que los medicamentos funcionaran. Estos experimentos también les permitieron validar sus estudios computacionales, lo que ayuda a establecer cómo los nuevos métodos computacionales podrían contribuir a mejorar las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer.

Los investigadores también examinaron qué tan bien se unían diferentes mutantes de RAS a otra proteína, llamada NF1. Los modelos matemáticos anteriores de Stites insinuaron que la NF1 podría desempeñar un papel clave en la respuesta de las células a los fármacos dirigidos. En sus nuevos estudios, revelaron que los mutantes de RAS que no se unen bien a NF1 retienen la sensibilidad a los medicamentos EGFR, mientras que los mutantes de RAS que se unen bien a NF1 son resistentes a los medicamentos EGFR. Esta relación con los medicamentos EGFR no era evidente originalmente, pero el modelo computacional pudo descubrirla a partir de los variados datos disponibles.

Finalmente, los investigadores identificaron 10 mutaciones RAS distintas que no impiden el uso de inhibidores de EGFR. Muchos de los medicamentos que funcionarían para estas mutaciones ya están aprobados por la FDA para otros usos, lo que significa que los médicos podrían comenzar a prescribirlos para sus pacientes "fuera de lo indicado" incluso antes de que se realicen los ensayos clínicos.

Stites, que ocupa la Cátedra de Desarrollo de la Fundación Hearst, destaca que este estudio también ayuda a validar los métodos matemáticos y computacionales desarrollados por su equipo. “Los modelos pueden resolver problemas científicos que los métodos tradicionales no pueden”, dice. "Esperamos que los ensayos clínicos futuros ayuden a identificar la magnitud del beneficio, así como si todas las mutaciones de RAS que identificamos son igualmente sensibles a los fármacos inhibidores de EGFR y cómo otras mutaciones además de RAS pueden influir en la fuerza de la respuesta".

El primer autor del artículo es Thomas McFall, un ex becario postdoctoral en Salk que ahora está en el Colegio Médico de Wisconsin.

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones K22CA216318, DP2AT011327, T32CA009370 y P30CA014195 de los Institutos Nacionales de Salud y la subvención W81XWH-20-1-0538 del Departamento de Defensa.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110096