El descubrimiento de cómo funciona un fármaco contra el cáncer colorrectal ayudará a más pacientes

El descubrimiento de cómo funciona un fármaco contra el cáncer colorrectal ayudará a más pacientes

Los científicos de Salk descubren el mecanismo del fármaco de quimioterapia al combinar métodos computacionales y experimentales

LA JOLLA—El cáncer colorrectal es una enfermedad letal común, y las decisiones de tratamiento están cada vez más influenciadas por los genes mutados en cada paciente. Algunos pacientes con una determinada mutación genética se benefician de un medicamento de quimioterapia llamado cetuximab, aunque se desconoce el mecanismo de acción de este medicamento.

Los científicos de Salk han combinado la biología computacional con investigaciones experimentales para descubrir, por primera vez, el mecanismo por el cual estos pacientes responden al cetuximab, lo que ayudará a los médicos a identificar planes de tratamiento más efectivos y específicos para las personas diagnosticadas con cáncer colorrectal. Los hallazgos fueron publicados en Señalización científica el 24 de septiembre de 2019, y demuestra el poder de combinar enfoques computacionales y experimentales, así como también cómo la investigación científica fundamental puede traducirse en un impacto inmediato para los pacientes.

“Este estudio tiene implicaciones clínicas directas porque ahora los médicos pueden comenzar a recetar este fármaco eficaz a los pacientes de cáncer colorrectal con esta mutación de inmediato”, dice Eduardo Stites, autor principal del artículo y profesor asistente en el Laboratorio de Biología Integrativa. “El trabajo también destaca la necesidad de modelos matemáticos basados ​​en la bioquímica fundamental como herramienta para comprender los comportamientos de las redes biológicas que son relevantes para la enfermedad”.

Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con cáncer colorrectal tienen un gen KRAS mutado en las células de sus tumores. La mayoría de los mutantes de KRAS hacen que el paciente no se beneficie de cetuximab. Los pacientes con la mutación KRAS G13D son excepciones y parecen responder a cetuximab, pero el mecanismo de acción no ha sido evidente, por lo que este medicamento no se usa comúnmente en estos pacientes. Los médicos dudan en recetar un medicamento sin un mecanismo conocido debido a la posible interacción con otros medicamentos o efectos secundarios imprevistos.

“Nuestro objetivo era dilucidar un mecanismo de por qué los tumores que albergan mutaciones KRAS G13D son sensibles a cetuximab”, dice Thomas McFall, primer autor del artículo y becario postdoctoral en el laboratorio de Stites. "Comprender este mecanismo ayudará a los médicos a recibir apoyo del seguro para recetar cetuximab, lo que podría beneficiar a más de 10,000 XNUMX pacientes con cáncer colorrectal por año".

Para comprender por qué los tumores KRAS G13D respondieron a cetuximab, los investigadores primero usaron modelos computacionales para simular reacciones complejas y descubrir diferencias bioquímicas entre genes sanos y mutantes en función de la comprensión bioquímica de cada proceso y los datos de ensayos clínicos previos. Esto les indicó dónde buscar en sus pruebas de laboratorio para identificar y cuantificar el mecanismo molecular que explica por qué los pacientes con KRAS G13D responden de manera diferente. Los investigadores replicaron sus hallazgos en tres líneas celulares genéticamente distintas para demostrar la confiabilidad de los resultados.

En una célula sin mutaciones de KRAS, un supresor de tumores conocido llamado neurofibromina mantiene el buen comportamiento de las proteínas KRAS sanas. Pero la mayoría de las mutaciones de KRAS son demasiado activas y no se pueden controlar con neurofibromina. Cuando está presente KRAS mutado, la neurofibromina intenta controlar el KRAS mutante a expensas de controlar el KRAS sano. Entonces, ¿por qué la mutación KRAS G13D es diferente? ¿Por qué responde a Cetuximab? Los científicos descubrieron que, aunque KRAS G13D es demasiado activo, lo hace sin que la neurofibromina se dé cuenta. Por lo tanto, la neurofibromina aún puede mantener el KRAS saludable bajo control. Además, los investigadores demostraron que cetuximab solo funcionará para suprimir tumores siempre que haya neurofibromina disponible para suprimir la actividad de KRAS saludable.

“Este trabajo demuestra el poder de los enfoques de biología de sistemas computacionales para abordar problemas en la medicina personalizada”, dice Stites. “Los médicos podrían secuenciar el gen para averiguar si el paciente tiene esta variante KRAS G13D, y si la tienen, entonces los médicos podrían recetar cetuximab con confianza. Eso es importante, porque les dará a muchos pacientes con cáncer una nueva opción de tratamiento”.

A continuación, los autores planean examinar los mecanismos de más variantes de mutación del gen KRAS que no se unen a la neurofibromina, ya que los pacientes con estas variantes también pueden beneficiarse al tomar cetuximab.

Otros autores incluyeron a Jolene K. Diedrich, Stacy L. Littlechild, Kendra V. Paskvan, Laura Sisk-Hackworth y James J. Moresco de Salk junto con Meron Mengistu y Andrey S. Shaw de Genentech.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (K22CA216318 y T32CA009370) y el Centro Helmsley de Medicina Genómica.

DOI: 10.1126/scisignal.aaw8288