Publicaciones - Instituto Salk de Estudios Biológicos

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Zhou, J., Zhang, Z., Wu, M., Liu, H., Pang, Y., Bartlett, A., Peng, Z., Ding, W., Rivkin, A., Lagos, WN, Williams , E., Lee, CT, Miyazaki, P.A., Aldridge, A., Zeng, Q., Salinda, JLA, Claffey, N., Liem, M., Fitzpatrick, C., Boggeman, L., Yao, Z. , Smith, K.A., Tasic, B., Altshul, J., Kenworthy, M.A., Valadon, C., Nery, J.R., Castanon, RG, Patne, N.S., Vu, M., Rashid, M., Jacobs, M. , Ito, T., Osteen, J., Emerson, N., Lee, J., Cho, S., Rink, J., Huang, H.H., Pinto-Duartec, A., Domínguez, B., Smith, J.B. , O'Connor, C., Zeng, H., Chen, S., Lee, K.F., Mukamel, EA, Jin, X., Margarita Behrens, M., Ecker, JR, Callaway, EM Correspondencia en todo el cerebro de la epigenómica neuronal y las proyecciones distantes. (2023) Naturaleza. 624(7991):355-365. DOI: 10.1038/s41586-023-06823-w

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Zemke, NR, Armand, EJ, Wang, W., Lee, S., Zhou, J., Li, YE, Liu, H., Tian, W., Nery, J.R., Castanon, RG, Bartlett, A., Osteen, J.K., Li, D., Zhuo, X., Xu, V., Chang, L., Dong, K., Indralingam, H.S., Rink, J.A., Xie, Y., Miller, M., Krienen, F.M. , Zhang, Q., Taskin, N., Ting, J., Feng, G., McCarroll, S.A., Callaway, E.M., Wang, T., Lein, E.S., Behrens, MM, Ecker, JR, Ren, B. Programas reguladores de genes conservados y divergentes de la neocorteza de los mamíferos. (2023) Naturaleza. 624(7991):390-402. DOI: 10.1038/s41586-023-06819-6

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Zu, S., Li, YE, Wang, K., Armand, EJ, Mamde, S., Amaral, ML, Wang, Y., Chu, A., Xie, Y., Miller, M., Xu, J ., Wang, Z., Zhang, K., Jia, B., Hou, X., Lin, L., Yang, Q., Lee, S., Li, B., Kuan, S., Liu, H ., Zhou, J., Pinto-Duarte, A., Lucero, J., Osteen, J., Nunn, M., Smith, K.A., Tasic, B., Yao, Z., Zeng, H., Wang, Z., Shang, J., Behrens, MM, Ecker, JR, Wang, A., Preissl, S., Ren, B. Análisis unicelular de la accesibilidad a la cromatina en el cerebro de un ratón adulto. (2023) Naturaleza. 624(7991):378-389. DOI: 10.1038/s41586-023-06824-9

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Liu, H., Zeng, Q., Zhou, J., Bartlett, A., Wang, B.A., Berube, P., Tian, W., Kenworthy, M., Altshul, J., Nery, J.R., Chen, H., Castanon, RG, Zu, S., Li, Y.E., Lucero, J., Osteen, J.K., Pinto-Duarte, A., Lee, J., Rink, J., Cho, S., Emerson, N ., Nunn, M., O'Connor, C., Wu, Z., Stoica, I., Yao, Z., Smith, K.A., Tasic, B., Luo, C., Dixon, J.R., Zeng, H ., Ren, B., Behrens, MM, Ecker, JR Metiloma de ADN unicelular y atlas multiómico 3D del cerebro de un ratón adulto. (2023) Naturaleza. 624(7991):366-377. DOI: 10.1038/s41586-023-06805-y

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La metilación del ADN de citosina es esencial en el desarrollo del cerebro y está implicada en diversos trastornos neurológicos. Comprender la diversidad de metilación del ADN en todo el cerebro en un contexto espacial es fundamental para un atlas molecular completo de los tipos de células cerebrales y sus paisajes reguladores de genes. Aquí utilizamos tecnologías de secuenciación de metiloma de un solo núcleo (snmC-seq3) y secuenciación multiómica (snm3C-seq) para generar 301,626 metilomas y 176,003 perfiles de articulación de conformación de cromatina-metiloma de 117 regiones disecadas en todo el cerebro de ratón adulto. Utilizando agrupación iterativa e integración con conjuntos de datos de accesibilidad de cromatina y transcriptoma de todo el cerebro complementarios, construimos una taxonomía celular basada en la metilación con 4,673 grupos celulares y 274 subclases anotadas en modalidad cruzada. Identificamos 2.6 millones de regiones metiladas diferencialmente en todo el genoma que representan elementos potenciales de regulación genética. En particular, observamos patrones espaciales de metilación de citosina tanto en genes como en elementos reguladores en tipos de células dentro y entre regiones del cerebro. Los datos de transcriptómica espacial de todo el cerebro validaron la asociación de la diversidad epigenética espacial con la transcripción y mejoraron el mapeo anatómico de nuestros conjuntos de datos epigenéticos. Además, se produjeron diversidades de conformación de la cromatina en importantes genes neuronales y estuvieron altamente asociadas con la metilación del ADN y los cambios de transcripción. Las comparaciones de tipos de células en todo el cerebro permitieron la construcción de redes reguladoras que incorporan factores de transcripción, elementos reguladores y sus posibles objetivos genéticos posteriores. Finalmente, los patrones de conformación de la cromatina y la metilación del ADN intragénico predijeron la expresión de isoformas genéticas alternativas observadas en un conjunto de datos SMART-seq de todo el cerebro. Nuestro estudio establece un metiloma de ADN unicelular de todo el cerebro y un atlas multiómico 3D y proporciona un recurso valioso para comprender la diversidad del genoma regulatorio y celular espacial del cerebro del ratón.

Mukamel, EA, Liu, H., Behrens, MM, Ecker, JR Enriquecimiento específico del tipo de célula de la aneuploidía somática en el cerebro de los mamíferos. (2023) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2023.12.18.572285

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Tian, W., Zhou, J., Bartlett, A., Zeng, Q., Liu, H., Castanon, RG, Kenworthy, M., Altshul, J., Valadon, C., Aldridge, A., Nery , JR, Chen, H., Xu, J., Johnson, ND, Lucero, J., Osteen, JK, Emerson, N., Rink, J., Lee, J., Li, YE, Siletti, K., Liem, M., Claffey, N., O'Connor, C., Yanny, AM, Nyhus, J., Dee, N., Casper, T., Shapovalova, N., Hirschstein, D., Ding, SL, Hodge, R., Levi, BP, Keene, CD, Linnarsson, S., Lein, E., Ren, B., Behrens, MM, Ecker, JR Metilación del ADN unicelular y arquitectura del genoma 3D en el cerebro humano. Enlace al texto completo gratuito https://doi.org/10.1126/science.adf5357 [Publicado] (2023) Ciencia. 382(6667):eadf5357. DOI: 10.1126/ciencia.adf5357

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Li, YE, Preissl, S., Miller, M., Johnson, ND, Wang, Z., Jiao, H., Zhu, C., Wang, Z., Xie, Y., Poirion, O., Kern, C., Pinto-Duarte, A., Tian, W., Siletti, K., Emerson, N., Osteen, J., Lucero, J., Lin, L., Yang, Q., Zhu, Q., Zemke, N., Espinoza, S., Yanny, AM, Nyhus, J., Dee, N., Casper, T., Shapovalova, N., Hirschstein, D., Hodge, RD, Linnarsson, S., Bakken, T., Levi, B., Keene, CD, Shang, J., Lein, E., Wang, A., Behrens, MM, Ecker, JR, Ren, B. Un atlas comparativo de la accesibilidad a la cromatina unicelular en el cerebro humano. (2023) Ciencia. 382(6667):eadf7044. DOI: 10.1126/ciencia.adf7044

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Xie, F., Armand, EJ, Yao, Z., Liu, H., Bartlett, A., Behrens, MM, Li, YE, Lucero, JD, Luo, C., Nery, JR, Pinto-Duarte, A., Poirion, OB, Preissl, S., Rivkin, AC, Tasic, B., Zeng, H., Ren, B., Ecker, JR, Mukamel, EA Robusta regulación de genes potenciadores identificada por transcriptomas y epigenomas unicelulares. (2023) Genoma celular. 3(7):100342. DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100342

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Zemke, NR, Armand, EJ, Wang, W., Lee, S., Zhou, J., Li, YE, Liu, H., Tian, W., Nery, JR, Castanon, RG, Bartlett, A., Osteen, JK, Li, D., Zhuo, X., Xu, V., Miller, M., Krienen, FM, Zhang, Q., Taskin, N., Ting, J., Feng, G., McCarroll, SA, Callaway, EM, Wang, T., Behrens, MM, Lein, ES, Ecker, JR, Ren, B. Análisis epigenómico comparativo de células individuales de los programas reguladores de genes en la neocorteza de roedores y primates. (2023) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2023.04.08.536119

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Li, J., Pinto-Duarte, A., Zander, M., Cuoco, MS, Lai, CY, Osteen, J., Fang, L., Luo, C., Lucero, JD, Gomez-Castanon, R. , Nery, JR, Silva-Garcia, I., Pang, Y., Sejnowski, TJ, Powell, SB, Ecker, JR, Mukamel, EA, Behrens, MM La desactivación de Dnmt3a en las neuronas excitatorias afecta la maduración de la sinapsis posnatal y aumenta la modificación represiva de la histona H3K27me3. (2022) Elife. 11. DOI: 10.7554/eLife.66909

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Luo, C., Liu, H., Xie, F., Armand, EJ, Siletti, K., Bakken, TE, Fang, R., Doyle, WI, Stuart, T., Hodge, RD, Hu, L. , Wang, BA, Zhang, Z., Preissl, S., Lee, DS, Zhou, J., Niu, SY, Castanon, R., Bartlett, A., Rivkin, A., Wang, X., Lucero, J., Nery, JR, Davis, DA, Mash, DC, Satija, R., Dixon, JR, Linnarsson, S., Lein, E., Behrens, MM, Ren, B., Mukamel, EA, Ecker, JR La multiómica de un solo núcleo identifica la diversidad del genoma regulador de las células corticales humanas. (2022) Genoma celular. 2(3). DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100107

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Liu, H., Zhou, J., Tian, W., Luo, C., Bartlett, A., Aldridge, A., Lucero, J., Osteen, JK, Nery, JR, Chen, H., Rivkin, A., Castanon, RG, Clock, B., Li, YE, Hou, X., Poirion, OB, Preissl, S., Pinto-Duarte, A., O'Connor, C., Boggeman, L., Fitzpatrick , C., Nunn, M., Mukamel, EA, Zhang, Z., Callaway, EM, Ren, B., Dixon, JR, Behrens, MM, Ecker, JR Atlas de metilación del ADN del cerebro del ratón con resolución unicelular. (2021) Naturaleza. 598(7879):120-128. DOI: 10.1038/s41586-020-03182-8

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Las células cerebrales de los mamíferos muestran una notable diversidad en la expresión génica, la anatomía y la función, pero el panorama regulador del ADN que subyace a esta amplia heterogeneidad es poco conocido. Aquí llevamos a cabo una evaluación exhaustiva de los epigenomas de los tipos de células cerebrales de ratón mediante la aplicación de la secuenciación de metilación del ADN de un solo núcleo para perfilar 103,982 95,815 núcleos (incluidas 8,167 45 neuronas y 161 células no neuronales) de XNUMX regiones de la corteza del ratón, el hipocampo, el estriado, Pallidum y áreas olfativas. Identificamos XNUMX grupos de células con distintas ubicaciones espaciales y objetivos de proyección. Construimos taxonomías de estos tipos epigenéticos, anotados con genes característicos, elementos reguladores y factores de transcripción. Estas características indican el panorama regulatorio potencial que respalda la asignación de tipos de células putativos y revelan el uso repetitivo de reguladores en células inhibidoras y excitatorias para determinar subtipos. El paisaje de metilación del ADN de las neuronas excitatorias en la corteza y el hipocampo varió continuamente a lo largo de gradientes espaciales. Usando este conjunto de datos profundo, construimos un modelo de red neuronal artificial que predice con precisión la identidad del tipo de célula de una sola neurona y la ubicación espacial del área del cerebro. La integración de metilomas de ADN de alta resolución con datos de accesibilidad de la cromatina de un solo núcleo permitió la predicción de interacciones potenciadoras-gen de alta confianza para todos los tipos de células identificados, que posteriormente se validaron mediante experimentos de captura de conformación de cromatina específicos del tipo de célula. Al combinar conjuntos de datos multiómicos (metilación del ADN, contactos de cromatina y cromatina abierta) de núcleos únicos y anotar el genoma regulador de cientos de tipos de células en el cerebro del ratón, nuestro atlas de metilación del ADN establece la base epigenética para la diversidad neuronal y la organización espacial en todo el mundo. el cerebro del ratón.

Zhang, Z., Zhou, J., Tan, P., Pang, Y., Rivkin, AC, Kirchgessner, MA, Williams, E., Lee, CT, Liu, H., Franklin, AD, Miyazaki, PA, Bartlett, A., Aldridge, AI, Vu, M., Boggeman, L., Fitzpatrick, C., Nery, JR, Castanon, RG, Rashid, M., Jacobs, MW, Ito-Cole, T., O' Connor, C., Pinto-Duartec, A., Domínguez, B., Smith, JB, Niu, SY, Lee, KF, Jin, X., Mukamel, EA, Behrens, MM, Ecker, JR, Callaway, EM Diversidad epigenómica de las neuronas de proyección cortical en el cerebro del ratón. (2021) Naturaleza. 598(7879):167-173. DOI: 10.1038/s41586-021-03223-w

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Los tipos de células neuronales se definen clásicamente por sus propiedades moleculares, anatomía y funciones. Aunque los avances recientes en la genómica unicelular han llevado a la caracterización molecular de alta resolución de la diversidad de tipos de células en el cerebro, los tipos de células neuronales a menudo se estudian fuera del contexto de sus propiedades anatómicas. Para mejorar nuestra comprensión de la relación entre las características moleculares y anatómicas que definen las neuronas corticales, aquí combinamos el etiquetado retrógrado con la secuenciación de metilación del ADN de un solo núcleo para vincular las propiedades epigenómicas neuronales con las proyecciones. Examinamos 11,827 neuronas neocorticales individuales de 63 proyecciones de larga distancia corticocorticales y corticosubcorticales. Nuestros resultados mostraron firmas epigenéticas únicas de neuronas de proyección que corresponden a sus patrones de proyección y ubicación laminar y regional. Sobre la base de sus epigenomas, las células intratelencefálicas que se proyectan a diferentes objetivos corticales podrían distinguirse aún más, y algunas neuronas de la capa 5 que se proyectan a objetivos extratelencefálicos (L5 ET) formaron grupos separados que se alinearon con sus proyecciones axonales. Tal separación varió entre las áreas corticales, lo que sugiere que existen diferencias específicas del área en los subtipos de L5 ET, que fueron validadas por estudios anatómicos. En particular, una población de neuronas de proyección corticocortical se agruparon con L5 ET en lugar de neuronas intratelencefálicas, lo que sugiere que una población de neuronas corticales L5 ET se proyecta a ambos objetivos. Verificamos la existencia de estas neuronas mediante marcaje retrógrado dual y rastreo anterógrado de neuronas de proyección corticocortical, que revelaron terminales de axón en objetivos extratelencefálicos, incluidos el tálamo, el colículo superior y la protuberancia. Estos hallazgos destacan el poder de los enfoques epigenómicos unicelulares para conectar las propiedades moleculares de las neuronas con sus propiedades anatómicas y de proyección.

Li, YE, Preissl, S., Hou, X., Zhang, Z., Zhang, K., Qiu, Y., Poirion, OB, Li, B., Chiou, J., Liu, H., Pinto- Duarte, A., Kubo, N., Yang, X., Fang, R., Wang, X., Han, JY, Lucero, J., Yan, Y., Miller, M., Kuan, S., Gorkin , D., Gaulton, KJ, Shen, Y., Nunn, M., Mukamel, EA, Behrens, MM, Ecker, JR, Ren, B. Un atlas de elementos reguladores de genes en el cerebro de ratones adultos. (2021) Naturaleza. 598(7879):129-136. DOI: 10.1038/s41586-021-03604-1

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El cerebro de los mamíferos realiza funciones cognitivas, de control motor y de percepción sensorial de alto nivel a través de estructuras corticales y subcorticales altamente especializadas. Encuestas recientes de cerebros humanos y de ratones con transcriptómica unicelular y tecnologías de imágenes de alto rendimiento han descubierto cientos de tipos de células neuronales distribuidas en diferentes regiones del cerebro, pero los programas reguladores de la transcripción que son responsables de la identidad y función únicas de cada tipo de célula permanecen. desconocido. Aquí investigamos la cromatina accesible en más de 800,000 45 núcleos individuales de 491,818 regiones que abarcan la isocorteza, el bulbo olfativo, el hipocampo y los núcleos cerebrales de ratones adultos, y utilizamos los datos resultantes para mapear el estado de 160 XNUMX elementos de ADN reguladores cis candidatos en XNUMX elementos distintos. tipos de células Encontramos una alta especificidad de distribución espacial no solo para las neuronas excitatorias, sino también para la mayoría de las clases de neuronas inhibitorias y un subconjunto de tipos de células gliales. Caracterizamos las secuencias reguladoras de genes asociadas con la especificidad regional dentro de estos tipos de células. Además, vinculamos una fracción considerable de los elementos reguladores en cis con genes objetivo putativos expresados en diversos tipos de células cerebrales y predecimos reguladores transcripcionales que están involucrados en un amplio espectro de vías moleculares y celulares en diferentes poblaciones de células neuronales y gliales. Nuestros resultados proporcionan una base para el análisis integral de los programas reguladores de genes del cerebro de los mamíferos y ayudan en la interpretación de variantes de riesgo no codificantes asociadas con diversas enfermedades y rasgos neurológicos en humanos.

Yao, Z., Liu, H., Xie, F., Fischer, S., Adkins, RS, Aldridge, AI, Ament, SA, Bartlett, A., Behrens, MM, Van den Berge, K., Bertagnolli, D., de Bézieux, HR, Biancalani, T., Booeshaghi, AS, Bravo, HC, Casper, T., Colantuoni, C., Crabtree, J., Creasy, H. , Crichton, K., Crow, M., Dee, N., Dougherty, EL, Doyle, WI, Dudoit, S., Fang, R., Felix, V., Fong, O., Giglio, M., Goldy , J., Hawrylycz, M., Herb, BR, Hertzano, R., Hou, X., Hu, Q., Kancherla, J., Kroll, M., Lathia, K., Li, YE, Lucero, JD , Luo, C., Mahurkar, A., McMillen, D., Nadaf, NM, Nery, JR, Nguyen, TN, Niu, SY, Ntranos, V., Orvis, J., Osteen, JK, Pham, T. , Pinto-Duarte, A., Poirion, O., Preissl, S., Purdom, E., Rimorin, C., Risso, D., Rivkin, AC, Smith, K., Street, K., Sulc, J ., Svensson, V., Tieu, M., Torkelson, A., Tung, H., Vaishnav, ED, Vanderburg, CR, van Velthoven, C., Wang, X., White, OR, Huang, ZJ, Kharchenko , PV, Pachter, L., Ngai, J., Regev, A., Tasic, B., Welch, JD, Gillis, J., Macosko, EZ, Ren, B., Ecker, JR, Zeng, H., Mukamel, EA Un atlas de células transcriptómicas y epigenómicas de la corteza motora primaria del ratón. (2021) Naturaleza. 598(7879):103-110. DOI: 10.1038/s41586-021-03500-8

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Bakken, TE, Jorstad, NL, Hu, Q., Lake, BB, Tian, W., Kalmbach, BE, Crow, M., Hodge, RD, Krienen, FM, Sorensen, SA, Eggermont, J., Yao, Z., Aevermann, BD, Aldridge, AI, Bartlett, A., Bertagnolli, D., Casper, T., Castanon, RG, Crichton, K., Daigle, TL, Dalley, R., Dee, N., Dembrow , N., Diep, D., Ding, SL, Dong, W., Fang, R., Fischer, S., Goldman, M., Goldy, J., Graybuck, LT, Herb, BR, Hou, X. , Kancherla, J., Kroll, M., Lathia, K., van Lew, B., Li, YE, Liu, CS, Liu, H., Lucero, JD, Mahurkar, A., McMillen, D., Miller , JA, Moussa, M., Nery, JR, Nicovich, PR, Niu, SY, Orvis, J., Osteen, JK, Owen, S., Palmer, CR, Pham, T., Plongthongkum, N., Poirion, O., Reed, NM, Rimorin, C., Rivkin, A., Romanow, WJ, Sedeño-Cortés, AE, Siletti, K., Somasundaram, S., Sulc, J., Tieu, M., Torkelson, A ., Tung, H., Wang, X., Xie, F., Yanny, AM, Zhang, R., Ament, SA, Behrens, MM, Bravo, HC, Chun, J., Dobin, A., Gillis, J., Hertzano, R., Hof, PR, Höllt, T., Horwitz, GD, Keene, CD, Kharchenko, PV, Ko, AL, Lelieveldt, BP, Luo, C., Mukamel, EA, Pinto-Duarte, A., Preissl, S., Regev, A., Ren, B., Scheuermann, RH, Smith, K., España, WJ, White, OR, Koch, C., Hawrylycz, M., Tasic, B., Macosko, EZ, McCarroll, SA, Ting, JT, Zeng, H., Zhang, K., Feng, G., Ecker, JR, Linnarsson, S., Lein, ES Análisis celular comparativo de la corteza motora en humanos, titíes y ratones. (2021) Naturaleza. 598(7879):111-119. DOI: 10.1038/s41586-021-03465-8

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La corteza motora primaria (M1) es esencial para el control voluntario de la motricidad fina y se conserva funcionalmente en todos los mamíferos. Aquí, utilizando perfiles transcriptómicos y epigenómicos de alto rendimiento de más de 450,000 5 núcleos individuales en humanos, monos tití y ratones, demostramos una composición celular ampliamente conservada de esta región, con similitudes que reflejan la distancia evolutiva y son consistentes entre el transcriptoma y el epigenoma. Las identidades moleculares conservadas del núcleo de los tipos de células neuronales y no neuronales nos permiten generar una clasificación de consenso entre especies de tipos de células e inferir propiedades conservadas de tipos de células entre especies. Sin embargo, a pesar de la conservación general, son evidentes muchas especializaciones dependientes de las especies, incluidas las diferencias en las proporciones de los tipos de células, la expresión génica, la metilación del ADN y el estado de la cromatina. Se conservan pocos genes marcadores de tipo celular en todas las especies, lo que revela una breve lista de genes candidatos y mecanismos reguladores que son responsables de las características conservadas de los tipos de células homólogas, como las células candelabro GABAérgicas. Esta clasificación transcriptómica de consenso nos permite usar patch-seq (una combinación de registros patch-clamp de células enteras, secuenciación de ARN y caracterización morfológica) para identificar células de Betz corticoespinales de la capa 1 en primates no humanos y humanos, y para caracterizar su fisiología y anatomía especializada. Estos hallazgos resaltan los sólidos fundamentos moleculares de la diversidad de tipos de células en MXNUMX en los mamíferos y señalan los genes y las vías reguladoras responsables de la identidad funcional de los tipos de células y sus adaptaciones específicas de especie.

Gao, C., Liu, J., Kriebel, AR, Preissl, S., Luo, C., Castanon, R., Sandoval, J., Rivkin, A., Nery, JR, Behrens, MM, Ecker, JR, Ren, B., Welch, JD Integración iterativa multiómica de una sola célula mediante el aprendizaje en línea. (2021) Biotecnología de la naturaleza. DOI: 10.1038 / s41587-021-00867-x

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Zhu, C., Zhang, Y., Li, YE, Lucero, J., Behrens, MM, Ren, B. Perfilado conjunto de modificaciones de histonas y transcriptoma en células individuales de cerebro de ratón. (2021) Métodos de la naturaleza. DOI: 10.1038/s41592-021-01060-3

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Fang, R., Preissl, S., Li, Y., Hou, X., Lucero, J., Wang, X., Motamedi, A., Shiau, AK, Zhou, X., Xie, F., Mukamel , EA, Zhang, K., Zhang, Y., Behrens, MM, Ecker, JR, Ren, B. Análisis completo de datos ATAC-seq de una sola célula con SnapATAC. (2021) Nature Communications. 12(1):1337. DOI: 10.1038/s41467-021-21583-9

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Lavery, LA, Ure, K., Wan, YW, Luo, C., Trostle, AJ, Wang, W., Jin, H., Lopez, J., Lucero, J., Durham, MA, Castanon, R. , Nery, JR, Liu, Z., Goodell, M., Ecker, JR, Behrens, MM, Zoghbi, HY La pérdida de la metilación dependiente de Dnmt3a en las neuronas inhibitorias afecta la función neuronal mediante un mecanismo que afecta el síndrome de Rett. (2020) Elife. 9. DOI: 10.7554/eLife.52981

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Zhu, C., Yu, M., Huang, H., Juric, I., Abnousi, A., Hu, R., Lucero, J., Behrens, MM, Hu, M. y Ren, B. Un método de ultra alto rendimiento para el análisis conjunto de células individuales de cromatina abierta y transcriptoma. (2019) Naturaleza Biología Estructural y Molecular. 26:1063–1070. DOI: 10.1038/s41594-019-0323-x

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Amodeo, DA, Lai, CY, Hassan, O., Mukamel, EA, Behrens, MM, Powell, SB La activación inmune materna deteriora la flexibilidad cognitiva y altera la transcripción en la corteza frontal. (2019) Neurobiología de la Enfermedad. 125:211-218. DOI: 10.1016/j.nbd.2019.01.025

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Luo, C., Rivkin, A., Zhou, J., Sandoval, JP, Kurihara, L., Lucero, J., Castanon, R., Nery, JR, Pinto-Duarte, A., Bui, B., Fitzpatrick, C., O'Connor, C., Ruga, S., Van Eden, ME, Davis, DA, Mash, DC, Behrens, MM, Ecker, JR Robusto perfil de metiloma de ADN unicelular con snmC-seq2. (2018) Nature Communications. 9(1):3824. DOI: 10.1038/s41467-018-06355-2

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Wang, X., Pinto-Duarte, A., Behrens, MM, Zhou, X., Sejnowski, TJ La ketamina moduló de forma independiente la potencia y el acoplamiento de fase de las oscilaciones theta en ratones hipomórficos Sp4. (2018) Más uno. 13(3):e0193446. DOI: 10.1371/journal.pone.0193446

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La expresión reducida de Sp4, el homólogo murino de SP4 humano, un gen de riesgo de múltiples trastornos psiquiátricos, condujo a una hipofunción de N-metil-D-aspartato (NMDA) en ratones, lo que produjo fenotipos conductuales que recuerdan a la esquizofrenia, incluida la hipersensibilidad a la ketamina. A medida que la evidencia acumulada sobre los mecanismos moleculares y los fenotipos conductuales estableció el hipomorfismo Sp4 como un modelo animal prometedor, los mecanismos del circuito neural a nivel de sistemas del hipomorfismo Sp4, especialmente la dinámica de red subyacente a las funciones cognitivas, siguen siendo poco conocidos. Intentamos cerrar esta brecha en el conocimiento en el presente estudio mediante el registro de electroencefalograma epidural multicanal (EEG) de ratones hipomórficos Sp4 y de tipo salvaje que se comportan despiertos. Caracterizamos el poder de la banda theta cortical y los fenotipos de acoplamiento de fase, un sustrato de circuito neuronal conocido que subyace a las funciones cognitivas, y estudiamos más a fondo los efectos de una dosis subanestésica de ketamina en anomalías theta exclusivas del hipomorfismo Sp4. Los ratones hipomórficos sp4 tenían una potencia theta marcadamente elevada localizada frontal y parietalmente, una progresión de fase theta más pronunciada a lo largo del neuroeje y un acoplamiento theta frontal-parietal más fuerte. La ketamina subanestésica aguda no afectó el poder theta en animales de tipo salvaje, pero lo redujo significativamente en ratones hipomórficos Sp4, neutralizando casi por completo su excesivo poder theta frontal/parietal. La ketamina no alteró significativamente la progresión de la fase theta cortical en animales de tipo salvaje o hipomórficos Sp4, pero fortaleció significativamente el acoplamiento de fase theta cortical en animales de tipo salvaje, pero no en animales hipomórficos Sp4. Nuestros resultados sugirieron que los fenotipos en estado de reposo de las oscilaciones theta corticales exclusivas de los ratones hipomórficos Sp4 imitaban de cerca un endofenotipo esquizofrénico. Además, la ketamina moduló de forma independiente las anomalías hipomórficas de Sp4 en la potencia theta y el acoplamiento de fase, lo que sugiere mecanismos de circuitos neuronales subyacentes separados.

Luo, C., Keown, CL, Kurihara, L., Zhou, J., He, Y., Li, J., Castanon, R., Lucero, J., Nery, JR, Sandoval, JP, Bui, B ., Sejnowski, TJ, Harkins, TT, Mukamel, EA*, Behrens, MM*, Ecker, JR* Los metilomas unicelulares identifican subtipos neuronales y elementos reguladores en la corteza de los mamíferos. (2017) Ciencia. 357(6351):600-604. DOI: 10.1126/ciencia.aan3351

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Khan, A., de Jong, LA, Kamenski, ME, Higa, KK, Lucero, JD, Young, JW, Behrens, MM*, Powell, SB* La exposición de adolescentes a GBR12909 induce estrés oxidativo, interrumpe las interneuronas positivas para parvalbúmina y provoca hiperactividad e impulsividad en ratones adultos. (2017) Neurociencia. 345:166-175. DOI: 10.1016/j.neurociencia.2016.11.022

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El período de la adolescencia en los mamíferos es un período crítico de la maduración del cerebro y, por lo tanto, representa una época de susceptibilidad a las agresiones ambientales, por ejemplo, el estrés psicosocial y/o las drogas de abuso, que pueden causar deficiencias duraderas en la función y el comportamiento del cerebro e incluso precipitar síntomas en el ambiente. individuos de riesgo. Un efecto probable de estos insultos ambientales es aumentar el estrés oxidativo en el cerebro adolescente en desarrollo. De hecho, cada vez hay más evidencia de que la desregulación redox juega un papel importante en el desarrollo de la esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos y que las interneuronas GABA son particularmente susceptibles a alteraciones en el estrés oxidativo. El estudio actual buscó modelar este "estrés" neuroquímico adolescente exponiendo ratones al inhibidor del transportador de dopamina GBR12909 (5 mg/kg; IP) durante la adolescencia (día 35-44 postnatal) y midiendo el efecto resultante sobre el comportamiento locomotor y el aprendizaje de inversión probabilístico como así como las interneuronas GABAérgicas y el estrés oxidativo en la edad adulta. Los ratones C57BL6/J expuestos a GBR12909 mostraron una mayor actividad en un entorno novedoso y una mayor impulsividad medida por la respuesta prematura en la tarea de aprendizaje de inversión probabilística. Los ratones adolescentes expuestos a GBR12909 también mostraron una disminución de la inmunorreactividad de la parvalbúmina (PV) en la corteza prefrontal, que se acompañó de un aumento del estrés oxidativo en las neuronas PV+. Estos hallazgos indican que la exposición de los adolescentes a un inhibidor del transportador de dopamina da como resultado la pérdida de PV en las interneuronas GABAérgicas, elevaciones en los marcadores de estrés oxidativo y alteraciones en el comportamiento en la edad adulta.

Jadi, parlamentario, Behrens, MM, Sejnowski, TJ Oscilaciones gamma anormales en modelos de hipofunción del receptor de N-metil-D-aspartato de esquizofrenia. (2016) Psiquiatría biológica. 79(9):716-26. DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.07.005

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Wang, X., Pinto-Duarte, A., Behrens, MM, Zhou, X., Sejnowski, TJ Caracterización de potenciales relacionados con eventos epidurales espacio-temporales para modelos de ratón de trastornos psiquiátricos. (2015) Informes Científicos. 5:14964. DOI: 10.1038/srep14964

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Barnes, SA, Pinto-Duarte, A., Kappe, A., Zembrzycki, A., Metzler, A., Mukamel, EA, Lucero, J., Wang, X., Sejnowski, TJ, Markou, A.*, Behrens, MM* La interrupción de mGluR5 en interneuronas positivas para parvalbúmina induce características centrales de trastornos del neurodesarrollo. (2015) Psiquiatría Molecular. 20(10):1161-72. DOI: 10.1038/mp.2015.113

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Powell, SB, Khan, A., Young, JW, Scott, CN, Buell, MR, Caldwell, S., Tsan, E., de Jong, LA, Acheson, DT, Lucero, J., Geyer, MA, Behrens, MM Aparición en la adolescencia temprana de problemas de aprendizaje inversos en ratas criadas en aislamiento. (2015) Neurociencia del desarrollo. 37 (3): 253-62. DOI: 10.1159/000430091

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Los deterioros cognitivos aparecen temprano en la progresión de la esquizofrenia, a menudo antes de los síntomas de la psicosis. Por lo tanto, los sistemas que cumplen estas funciones pueden ser más vulnerables a la patología inicial y estar vinculados mecánicamente a ella. Comprender la trayectoria de las anomalías anatómicas y de comportamiento relevantes para el pródromo de esquizofrenia y su sensibilidad a las intervenciones en modelos relevantes será fundamental para identificar estrategias terapéuticas tempranas. La crianza en aislamiento de ratas es una perturbación ambiental que priva a los roedores del contacto social desde el destete hasta la edad adulta y produce anomalías conductuales y neuronales que reflejan alguna fisiopatología asociada con la esquizofrenia, por ejemplo, anomalías de la corteza frontal e inhibición prepulso (PPI) de los déficits de sobresalto. Anteriormente, mostramos que los déficits de PPI en ratas criadas en aislamiento surgen a mediados de la adolescencia (4 semanas después del destete; aproximadamente el día 52 posnatal) pero no están presentes cuando se analizan 2 semanas después del destete (aproximadamente 38 días posnatales). Debido a que los déficits cognitivos se informan durante la adolescencia temprana, son relevantes para el pródromo y están vinculados al resultado funcional, examinamos el supuesto curso temporal de los déficits de aprendizaje inversos en ratas criadas en aislamiento. Se probaron grupos separados de ratas macho Sprague Dawley en una tarea de discriminación de dos opciones a las 2 y 8 semanas después del destete, en los días 38 y 80 posnatales, respectivamente. Las ratas criadas en aislamiento mostraron aprendizaje inverso deteriorado en ambos puntos de tiempo. La crianza en aislamiento también se asoció con déficits en PPI a las 4 y 10 semanas después del destete. Los déficits de aprendizaje inverso en las ratas aisladas estuvieron acompañados de reducciones en la inmunorreactividad de la parvalbúmina, un marcador para subpoblaciones específicas de neuronas GABAérgicas, en el hipocampo. Por lo tanto, la crianza en aislamiento de ratas puede ofrecer un modelo único para examinar la ontogenia de las alteraciones neurobiológicas y de comportamiento que pueden ser relevantes para los modelos preclínicos de psicosis prodrómica. © 2015 S. Karger AG, Basilea.

Lister, R.*, Mukamel, EA, Nery, JR, Urich, M., Puddifoot, CA, Johnson, ND, Lucero, J., Huang, Y., Dwork, AJ, Schultz, MD, Yu, M., Tonti-Filippini, J., Heyn, H., Hu, S., Wu, JC, Rao, A., Esteller, M., He, C., Haghighi, FG, Sejnowski, TJ, Behrens, MM*, Ecker, JR* Reconfiguración epigenómica global durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos. (2013) Ciencia. 341 (6146): 1237905. DOI: 10.1126/ciencia.1237905

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Ji, B., Wang, X., Pinto-Duarte, A., Kim, M., Caldwell, S., Young, JW, Behrens, MM, Sejnowski, TJ, Geyer, MA, Zhou, X. Efectos prolongados de la ketamina en ratones hipomórficos Sp4: imitación de fenotipos de esquizofrenia. (2013) Más uno. 8(6):e66327. DOI: 10.1371/journal.pone.0066327

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Wang, X., Pinto-Duarte, A., Sejnowski, TJ, Behrens, MM Cómo la NADPH oxidasa que contiene Nox2 afecta los circuitos corticales en el modelo de esquizofrenia del antagonista del receptor NMDA. (2013) Antioxidantes y Señalización Redox. 18(12):1444-62. DOI: 10.1089/ars.2012.4907

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Powell, SB, Sejnowski, TJ, Behrens, MM Consecuencias conductuales y neuroquímicas del estrés oxidativo cortical en la maduración de parvalbúmina-interneurona en modelos de esquizofrenia en roedores. (2012) Neurofarmacología. 62(3):1322-31. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.049

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Amitai, N., Kuczenski, R., Behrens, MM, Markou, A. La administración repetida de fenciclidina altera la liberación de glutamato y disminuye los marcadores GABA en la corteza prefrontal de ratas. (2012) Neurofarmacología. 62(3):1422-31. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.008

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La administración repetida de fenciclidina (PCP) induce trastornos cognitivos similares a los observados en la esquizofrenia. Las alteraciones en la transmisión de glutamato y la función del ácido γ-aminobutírico (GABA) en la corteza prefrontal (PFC) se han implicado en estos déficits inducidos por PCP, así como en los síntomas cognitivos de la esquizofrenia. Los déficits cognitivos inducidos por PCP se revierten mediante el tratamiento crónico con el antipsicótico atípico clozapina en ratas. Investigamos los efectos de una sola inyección frente a la administración repetida de PCP en los niveles de glutamato en la PFC mediante microdiálisis in vivo. Además, examinamos cómo estos regímenes de PCP afectan los marcadores neuronales GABA en el PFC. Finalmente, investigamos los efectos de la clozapina sobre las alteraciones en los niveles de glutamato y los marcadores neuronales GABA inducidos por la administración repetida de PCP. La administración aguda de PCP (2 mg/kg) aumentó el glutamato de PFC extracelular; este aumento pareció mitigarse, pero no se eliminó, después de un pretratamiento repetido con PCP. La administración de PCP también disminuyó considerablemente los niveles de parvalbúmina y ácido glutámico descarboxilasa-67 (dos marcadores de la función GABA) en el PFC, un efecto que se mantuvo después de un período de lavado sin drogas de 10 días y no se alteró con la reanudación de las inyecciones repetidas de PCP. Todos los efectos de PCP observados fueron atenuados por el tratamiento crónico con clozapina, un antipsicótico atípico que tiene una efectividad parcial sobre el deterioro cognitivo en la esquizofrenia. Estos hallazgos sugieren que la transmisión anormal de glutamato cortical, posiblemente impulsada por cambios patológicos en la función GABA en interneuronas de pico rápido positivas para parvalbúmina, puede ser la base de algunos de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. Una mejor comprensión de la desregulación de glutamato y GABA en la esquizofrenia puede descubrir nuevos objetivos de tratamiento para la disfunción cognitiva relacionada con la esquizofrenia.

Volman, V., Behrens, MM, Sejnowski, TJ La regulación a la baja de la parvalbúmina en las sinapsis GABA corticales reduce la actividad oscilatoria gamma de la red. (2011) Journal of Neuroscience. 31(49):18137-48. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3041-11.2011

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Loomis, WF, Behrens, MM, Williams, ME, Anjard, C. El sulfato de pregnenolona y el cortisol inducen la secreción de proteína de unión a acil-CoA y su conversión en endozepinas de los astrocitos. (2010) Revista de química biológica. 285(28):21359-65. DOI: 10.1074/jbc.M110.105858

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La proteína de unión a acil-CoA (ACBP) funciona tanto intracelularmente como parte del metabolismo de los ácidos grasos como extracelularmente como inhibidor de la unión de diazepam, el precursor de los péptidos de endozepina. Dos de estos péptidos, ODN y TTN, se unen al receptor GABA(A) y modulan su sensibilidad al ácido gamma-aminobutírico (GABA). Hemos encontrado que la despolarización de astrocitos primarios de ratón induce la rápida liberación y procesamiento de ACBP a los péptidos activos. Anteriormente mostramos que ODN puede desencadenar la rápida esporulación de la ameba social Dictyostelium. Usando este bioensayo, ahora mostramos que los astrocitos liberan los péptidos de endozepina dentro de los 10 minutos de exposición a los esteroides cortisol, pregnenolona, sulfato de pregnenolona o progesterona. La ACBP carece de una secuencia señal para la secreción a través de la vía del retículo endoplásmico/Golgi y su secreción no se ve afectada por la adición de brefeldina A, un conocido inhibidor de la vía de secreción clásica, lo que sugiere que sigue una vía de secreción no convencional. Además, la inducción de la autofagia mediante la adición de rapamicina también dio como resultado una liberación rápida de ACBP, lo que indica que esta proteína utiliza componentes de la ruta de la autofagia para la secreción. Después de la secreción, la ACBP se escinde proteolíticamente en los neuropéptidos activos mediante la actividad de la proteasa en la superficie de los astrocitos. Se demostró previamente que los neuroesteroides, como el sulfato de pregnenolona, modulan el equilibrio excitatorio/inhibidor en el cerebro a través de una mayor liberación de glutamato y una menor liberación de GABA. Estos efectos de los esteroides en las neuronas se verán reforzados por la liberación de endozepinas de los astrocitos que se muestran aquí, y sugieren una diafonía orquestada entre los astrocitos y las neuronas que puede afectar un amplio espectro de funciones conductuales.

Kinney, JW, Sánchez-Alavez, M., Barr, AM, Criado, JR, Crawley, JN, Behrens, MM, Henriksen, SJ, Bartfai, T. El deterioro de la consolidación de la memoria por galanina se correlaciona con la inhibición in vivo de la fosforilación de LTP y CREB. (2009) Neurobiología del aprendizaje y la memoria. 92(3):429-38. DOI: 10.1016/j.nlm.2009.06.005

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Behrens, MM, Sejnowski, TJ ¿La esquizofrenia surge de la desregulación oxidativa de las interneuronas de parvalbúmina en la corteza en desarrollo? (2009) Neurofarmacología. 57(3):193-200. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2009.06.002

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Un desequilibrio en el estado redox del cerebro puede ser parte de la fisiopatología subyacente en la esquizofrenia. Se ha descubierto que los mediadores inflamatorios, como la IL-6, que puede inclinar el equilibrio redox a un estado prooxidante, están alterados en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, la relación entre el estado redox alterado y las funciones cerebrales alteradas observadas en la enfermedad no ha sido clara. Datos recientes de un modelo farmacológico de esquizofrenia sugieren que los desequilibrios redox e inflamatorios pueden estar directamente relacionados con la fisiopatología de la enfermedad por alteraciones en las interneuronas de rápido aumento. La exposición repetida de adultos al antagonista ketamina NMDA-R aumenta los niveles de la citocina proinflamatoria interleucina-6 en el cerebro que, a través de la activación de la enzima productora de superóxido NADPH oxidasa (Nox2), conduce a la pérdida del fenotipo GABAérgico de las interneuronas PV. ya la disminución de la actividad inhibitoria en la corteza prefrontal. Este efecto no se observa después de una sola exposición a la ketamina, lo que sugiere que la primera exposición al antagonista de NMDA-R prepara el cerebro de tal manera que aparecen efectos nocivos en las interneuronas PV con exposiciones repetitivas. Los efectos de la activación de la vía IL-6/Nox2 en el sistema interneuronal PV son reversibles en el cerebro adulto, pero permanentes en la corteza en desarrollo. El lento desarrollo de las interneuronas PV, aunque es esencial para dar forma a los circuitos neuronales durante el desarrollo cerebral posnatal, aumenta su vulnerabilidad a las agresiones nocivas que pueden afectar permanentemente su proceso de maduración. Por lo tanto, en individuos con predisposición genética, la activación persistente de la vía IL-6/Nox2 puede ser un factor ambiental que incline el equilibrio redox que conduce a síntomas de esquizofrenia en la adolescencia tardía y la edad adulta temprana.

Dugan, LL, Ali, SS, Shekhtman, G., Roberts, AJ, Lucero, J., Quick, KL, Behrens, MM Degeneración mediada por IL-6 de las interneuronas GABAérgicas del cerebro anterior y deterioro cognitivo en ratones de edad avanzada a través de la activación de la NADPH oxidasa neuronal. (2009) Más uno. 4(5):e5518. DOI: 10.1371/journal.pone.0005518

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Logia, DJ, Behrens, MM, Gracia, AA Una pérdida de interneuronas que contienen parvalbúmina se asocia con una actividad oscilatoria disminuida en un modelo animal de esquizofrenia. (2009) Revista de neurociencia. 29(8):2344-54. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5419-08.2009

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Behrens, MM, Ali, SS, Dugan, LL La interleucina-6 media el aumento de NADPH-oxidasa en el modelo de ketamina de la esquizofrenia. (2008) Journal of Neuroscience. 28(51):13957-66. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4457-08.2008

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Zhang, Y., Behrens, MM, Lisman, JE La exposición prolongada al antagonista de NMDAR suprime la transmisión sináptica inhibitoria en la corteza prefrontal. (2008) Revista de Neurofisiología. 100(2):959-65. DOI: 10.1152/jn.00079.2008

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Behrens, MM*, Ali, SS, Dao, DN, Lucero, J., Shekhtman, G., Quick, KL, Dugan, LL* La pérdida del fenotipo de las interneuronas de pico rápido inducida por la ketamina está mediada por la NADPH-oxidasa. (2007) Ciencia. 318 (5856): 1645-7. DOI: 10.1126/ciencia.1148045

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Ali, SS, Xiong, C., Lucero, J., Behrens, MM, Dugan, LL, Rápido, KL Diferencias de género en la homeostasis de los radicales libres durante el envejecimiento: los ratones hembra C57BL6 de vida más corta tienen un mayor estrés oxidativo. (2006) Envejecimiento celular. 5(6):565-74. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2006.00252.x

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El género es un determinante profundo del envejecimiento y la esperanza de vida, pero se sabe poco sobre las diferencias de género en la homeostasis de los radicales libres. Los radicales libres se proponen como elementos clave en el proceso multifactorial del envejecimiento y se predice que el género más longevo debería tener menores niveles de estrés oxidativo. Si bien la mayoría de los estudios sobre el envejecimiento han incluido un solo género, estudios recientes en ratas compararon los géneros y encontraron que las hembras, el sexo más longevo, tenían menos estrés oxidativo y disfunción mitocondrial que los machos. Exploramos la asociación entre el estrés oxidativo y el envejecimiento específico de género en ratones C57BL6, en los que las hembras son el género de vida más corta. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se midieron en ratones jóvenes y viejos mediante imágenes confocales de oxidación de dihidroetidio (DHE) en el cerebro y mediante espectrometría de resonancia paramagnética electrónica (EPR) de mitocondrias cerebrales aisladas. Ambos sexos exhibieron aumentos significativos dependientes de la edad en ROS. Sin embargo, las mujeres tuvieron un mayor aumento con la edad que los hombres en la oxidación de DHE pero no en la EPR mitocondrial. Los niveles de proteína superóxido dismutasa 1 (Sod1) y glutatión peroxidasa 1 (GPx1) fueron más bajos en las mujeres mayores. Para determinar si la mejora de las defensas antioxidantes eliminaría las diferencias de género en la esperanza de vida, los ratones fueron tratados crónicamente con un mimético de superóxido dismutasa. El tratamiento bloqueó el aumento de ROS dependiente de la edad, con un mayor efecto en las mujeres sobre la oxidación de DHE, pero no sobre la EPR mitocondrial. El tratamiento también aumentó la esperanza de vida en mayor medida en las mujeres. Nuestros resultados indican que las diferencias en la homeostasis de ROS contribuyen a la divergencia de género en la supervivencia, pero también sugieren que la producción de superóxido mitocondrial puede no ser la principal responsable de las diferencias de género en la esperanza de vida.

Davis, CN, Tabarean, I., Gaidarova, S., Behrens, MM, Bartfai, T. IL-1beta induce una activación de Src mediada por ceramida y dependiente de MyD88 en las neuronas hipotalámicas anteriores. (2006) J. Neurochem. 98(5):1379-89. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03951.x

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Davis, CN, Mann, E., Behrens, MM, Gaidarova, S., Rebek, M., Rebek, J., Bartfai, T. Señalización dependiente e independiente de MyD88 por IL-1 en neuronas analizadas por miméticos bifuncionales Toll/IL-1 receptor domain/BB-loop. (2006) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 103(8):2953-8. DOI: 10.1073/pnas.0510802103

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Sánchez-Alavez, M., Tabarean, IV, Behrens, MM, Bartfai, T. La ceramida media la fase rápida de la respuesta febril a la IL-1beta. (2006) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 103(8):2904-8. DOI: 10.1073/pnas.0510960103

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Kinney, JW, Davis, CN, Tabarean, I., Conti, B., Bartfai, T., Behrens, MM Un papel específico para los receptores NMDA que contienen NR2A en el mantenimiento de la inmunorreactividad de parvalbúmina y GAD67 en interneuronas cultivadas. (2006) Journal of Neuroscience. 26(5):1604-15. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4722-05.2006

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Varias líneas de evidencia sugieren que una condición hipoglutamatérgica puede inducir una pérdida fenotípica de interneuronas GABAérgicas positivas para parvalbúmina (PV) corticales, como la observada en el tejido cerebral de sujetos esquizofrénicos. Sin embargo, no se sabe si la pérdida de interneuronas PV es consecuencia del estado hipoglutamatérgico o un aspecto secundario de la enfermedad. Caracterizamos la señalización y la expresión de subunidades de los receptores NMDA en interneuronas PV corticales cultivadas y determinamos si una condición hipoglutamatérgica, creada por la aplicación directa de concentraciones subletales de ketamina o antagonistas del receptor NMDA selectivos de subunidades, puede afectar la expresión de los marcadores GABAérgicos como se observa en Vivo. La PCR en tiempo real realizada en ARNm aislado de neuronas individuales mostró que las interneuronas PV presentan una relación NR2A/NR2B cinco veces mayor que las neuronas piramidales. La exposición breve y no tóxica a NMDA condujo a un aumento en ERK1/2 (quinasa 1/2 regulada por señal extracelular) y en la fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP en las interneuronas PV, y este aumento fue bloqueado por el antagonista selectivo de NR2A NVP- AAM077. La aplicación del antagonista no selectivo del receptor NMDA ketamina, en concentraciones subletales, indujo una disminución dependiente del tiempo y de la dosis en la inmunorreactividad de parvalbúmina y GAD67 específicamente en las interneuronas PV. Estos efectos fueron reversibles y también se observaron con el antagonista selectivo de NR2A, mientras que el antagonista selectivo de NR2B Ro-25-6981 solo redujo parcialmente la inmunorreactividad de GAD67. La coexposición al abridor de canales de calcio BayK, o al agonista del receptor de glutamato metabotrópico del grupo I DHPG [(RS)-3,5-dihidroxifenilglicina] atenuó la disminución de GAD67 y parvalbúmina inducida por los antagonistas del receptor NMDA. Estos resultados sugieren que la actividad de los receptores NMDA que contienen NR2A juega un papel fundamental en el mantenimiento de la función GABAérgica de las interneuronas PV.

Tabarean, IV, Conti, B., Behrens, MM, Korn, H., Bartfai (2005) Neurociencia. 135(2):433-449. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.06.053

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Las respuestas de las neuronas preópticas e hipotalámicas anteriores del ratón a las variaciones de temperatura son elementos clave en la regulación del punto de ajuste de los homeotermos. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la relevancia de las preparaciones de cultivo para investigar los mecanismos celulares que subyacen a la termosensibilidad en las células hipotalámicas. Nuestra hipótesis de trabajo fue que algunas de las principales propiedades de las neuronas preópticas/hipotalámicas anteriores en cultivo son similares a las reportadas por otros autores en preparaciones de cortes. De hecho, las neuronas hipotalámicas preópticas/anteriores cultivadas comparten muchas de las propiedades fisiológicas y morfológicas de las neuronas en cortes hipotalámicos. Presentan árboles dendríticos heterogéneos y formas somáticas. La mayoría de ellos son GABAérgicos y su actividad está impulsada sinápticamente por la activación de los receptores de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico/kainato. Las propiedades de la membrana activa incluyen un “hundimiento” despolarizante en respuesta a la hiperpolarización y un pico de umbral bajo, que está presente en la mayoría de las células y es generado por los canales de Ca2+ tipo T. En una fracción de las células, el pico de umbral bajo se repite rítmicamente, ya sea espontáneamente o en respuesta a la despolarización. El ruido sináptico de fondo en las neuronas cultivadas se caracteriza por la presencia de numerosos potenciales postsinápticos que pueden distinguirse fácilmente de la línea de base, lo que brinda la oportunidad de evaluar sus posibles roles en la termosensibilidad. Un hallazgo inesperado fue que los receptores GABA-A pueden generar potenciales postsinápticos hiper y despolarizantes en la misma neurona. Alrededor del 20% de las neuronas preópticas/hipotalámicas anteriores que se disparan espontáneamente son sensibles al calor. El calentamiento (32 a 41 °C) despolariza algunas células, un fenómeno que depende del Na+ y es insensible a la tetrodotoxina. El aumento de la tasa de activación de las células sensibles al calor en respuesta al calentamiento puede ser impulsado prepotencial y/o sinápticamente. En general, nuestros datos sugieren que un fenotipo sensible al calor ya está desarrollado en células cultivadas. Por lo tanto, ya pesar de las diferencias obvias en sus redes, las preparaciones cultivadas y rebanadas de neuronas hipotalámicas pueden complementarse entre sí para estudios adicionales de sensibilidad al calor a nivel celular y molecular.

Badie-Mahdavi, H., Behrens, MM, Rebek, J., Bartfai, T. Efecto del galón en la inducción de la potenciación a largo plazo en la circunvolución dentada de ratones C57BL/6. (2005) Neuropéptidos. 39(3):249-51. DOI: 10.1016/j.npep.2004.12.010

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Badie-Mahdavi, H., Lu, X., Behrens, MM, Bartfai, T. Papel de la activación del receptor de galanina 1 y del receptor de galanina 2 en la plasticidad sináptica asociada con la fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta de 3',5'-AMP cíclico en la circunvolución dentada: estudios con (2005) Neurociencia. 133(2):591-604. DOI: 10.1016/j.neurociencia.2005.02.042

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Se demostró que el neuropéptido galanina afecta el rendimiento cognitivo y reduce la potenciación a largo plazo (LTP) del hipocampo CA1 en roedores. Sin embargo, la contribución de los dos principales receptores de galanina; GalR1 y GalR2, presentes en el hipocampo a estos efectos no se conoce. En el presente estudio, determinamos los niveles de expresión de proteínas de GalR1 y GalR2 en la circunvolución dentada (DG) del ratón y usamos galanina (2-11), un agonista de GalR2 recientemente introducido, y ratones knockout para GalR1 para examinar la contribución de GalR1 y GalR2. a la modulación de LTP y cascadas de señalización dependientes de la proteína de unión al elemento de respuesta 3',5'-AMP cíclico (CREB). En el DG, el 57+/-5% de los sitios de unión de galanina fueron GalR2, y el resto de la población correspondió a GalR1. En cortes de hipocampo, la galanina (2-11) bloqueó completamente la inducción de DG LTP, mientras que la galanina (1-29), un agonista de alta afinidad tanto para GalR1 como para GalR2, atenuó fuertemente pero no completamente la fase tardía de LTP en 80+/ -1.5%. La aplicación de galanina (1-29) o galanina (2-11) después de la inducción de LTP causó una reducción transitoria en la fase de mantenimiento de LTP, con el mayor efecto mostrado por la superfusión de galanina (2-11). La inducción y mantenimiento de DG LTP no se alteró en los ratones knockout para GalR1. La superfusión de galanina (1-29) o galanina (2-11) bloqueó la inducción de LTP en el mismo grado, lo que indica un papel para GalR2 en la fase de inducción de DG LTP. Además, analizamos los efectos de la activación de GalR1 y/o GalR2 en la fosforilación de CREB inducida por DG LTP, asociada con los efectos transcripcionales tardíos de LTP. En la parte lateral de la capa de células granulares, la estimulación de trenes de alta frecuencia provocó un aumento significativo en el nivel de fosforilación de CREB, que se redujo significativamente con la aplicación de galanina (1-29) o galanina (2-11), lo que indica que tanto GalR1 como GalR2 pueden mediar algunos de sus efectos sobre la LTP a través de la inhibición de las cascadas de señalización relacionadas con CREB.

Conti, B., Sugama, S., Lucero, J., Winsky-Sommerer, R., Wirz, SA, Maher, P., Andrews, Z., Barr, AM, Morale, MC, Paneda, C., Pemberton , J., Gaidarova, S., Behrens, MM, Beal, F., Sanna, PP, Horvath, T., Bartfai, T. La proteína de desacoplamiento 2 protege a las neuronas dopaminérgicas de la toxicidad aguda por 1,2,3,6-metil-fenil-tetrahidropiridina. (2005) Revista de Neuroquímica. 93(2):493-501. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2005.03052.x

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Tabareño, IV, Behrens, MM, Bartfai, T., Korn, H. La termosensibilidad aumentada por prostaglandina E2 de las neuronas hipotalámicas anteriores se asocia con inhibición deprimida. (2004) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 101(8):2590-5. DOI: 10.1073/pnas.0308718101

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Kim, HJ, Hwang, JJ, Behrens, MM, Snider, BJ, Choi, DW, Koh, JY TrkB media la potenciación inducida por BDNF de la necrosis neuronal en cultivo cortical. (2003) Neurobiol. Dis. 14 (1): 110 9-.

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Viviani, B., Bartesaghi, S., Gardoni, F., Vezzani, A., Behrens, MM, Bartfai, T., Binaglia, M., Corsini, E., Di Luca, M., Galli, CL, Marinovich, M. La interleucina-1beta mejora el aumento de calcio intracelular mediado por el receptor NMDA a través de la activación de la familia de cinasas Src. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (25): 8692 700-.

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Bartfai, T., Behrens, MM, Gaidarova, S., Pemberton, J., Shivanyuk, A., Rebek, J. Un imitador de bajo peso molecular del dominio Toll/receptor de IL-1/resistencia inhibe las respuestas mediadas por el receptor de IL-1. (2003) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 100(13):7971-6. DOI: 10.1073/pnas.0932746100

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Heidinger, V., Manzerra, P., Wang, XQ, Strasser, U., Yu, SP, Choi, DW, Behrens, MM Regulación positiva inducida por el receptor metabotrópico de glutamato 1 de la corriente del receptor NMDA: mediación a través de la vía de la quinasa de la familia Pyk2/Src en neuronas corticales. (2002) Journal of Neuroscience. 22(13):5452-61. DOI: 20026565

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Manzerra, P., Behrens, MM, Canzoniero, LM, Wang, XQ, Heidinger, V., Ichinose, T., Yu, SP, Choi, DW El zinc induce una regulación positiva mediada por la quinasa de la familia Src de la actividad del receptor NMDA y la excitotoxicidad. (2001) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 98(20):11055-61. DOI: 10.1073/pnas.191353598

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Moreno-Bueno, G., Calés, C., Behrens, MM, Fernández-Renart, M. Aislamiento y caracterización de caseína quinasa I de Dictyostelium discoideum. (2000) Revista Bioquímica. 349 (Pt 2): 527-37. DOI: 10.1042/0264-6021:3490527

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Sheline, CT, Behrens, MM, Choi, DW Muerte neuronal cortical inducida por zinc: contribución del fallo energético atribuible a la pérdida de NAD(+) e inhibición de la glucólisis. (2000) Journal of Neuroscience. 20 (9): 3139 46-.

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Behrens, MM, Strasser, U., Heidinger, V., Lobner, D., Yu, SP, McDonald, JW, Won, M., Choi, DW La activación selectiva de los mGluR del grupo II con LY354740 no previene la excitotoxicidad neuronal. (1999) Neurofarmacología. 38(10):1621-30. DOI: 10.1016/s0028-3908(99)00098-2

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Behrens, MM, Strasser, U., Koh, JY, Gwag, BJ, Choi, DW Prevención de la apoptosis neuronal mediante la activación de la proteína quinasa C inducida por el éster de forbol: bloqueo de la proteína quinasa activada por mitógeno p38. (1999) Neurociencia. 94(3):917-27. DOI: 10.1016/s0306-4522(99)00212-2

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De acuerdo con estudios previos sobre líneas celulares y células no neuronales, los inhibidores específicos de la proteína quinasa C indujeron la apoptosis de neuronas neocorticales cultivadas primarias de ratón. Para examinar la hipótesis complementaria de que la activación de la proteína quinasa C atenuaría la apoptosis neuronal, los cultivos se expusieron durante 1 h a forbol-12-miristato-13-acetato, que activó la proteína quinasa C como lo demuestra la mejora aguas abajo de la proteína quinasa activada por mitógeno. ruta. La exposición a forbol-12-miristato-13-acetato u otro éster de forbol activo, forbol-12,13-didecanoato, pero no al éster inactivo, 4alfa-forbol-12,13-didecanoato, apoptosis neuronal marcadamente atenuada inducida por suero privación. El forbol-12-miristato-13-acetato también atenuó la apoptosis neuronal inducida por la exposición al péptido beta-amiloide 1-42 o la privación de oxígeno-glucosa en presencia de antagonistas del receptor de glutamato. Los efectos neuroprotectores del forbol-12-miristato-13-acetato fueron bloqueados por una exposición simultánea breve (no tóxica) a los inhibidores específicos de la proteína quinasa C, pero no por un inhibidor específico de la proteína quinasa 1 activado por mitógeno. El forbol-12-miristato-13-acetato bloqueó la inducción de la actividad de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y la inhibición específica de esta quinasa por SB 203580 atenuó la apoptosis inducida por la privación de suero. La actividad de la quinasa 1 N-terminal c-Jun fue alta en reposo y no se modificó por el tratamiento con forbol-12-miristato-13-acetato. Estos datos refuerzan la idea de que la proteína quinasa C es un modulador clave de varias formas de apoptosis neuronal central, actuando en parte a través de la inhibición de las vías reguladas por la proteína quinasa activada por mitógeno p38.

Behrens, MM, Strasser, U., Lobner, D., Dugan, LL Potenciación de la lesión neuronal mediada por neurotrofinas. (1999) microsc. Res. tecnología 45(4-5):276-84. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0029(19990515/01)45:4/5<276::AI

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Behrens, MM, Strasser, U., Choi, DW Gö 6976 es un potente inhibidor de la tirosina quinasa intrínseca del receptor de neurotrofina. (1999) J. Neurochem. 72(3):919-24. DOI: 10.1046/j.1471-4159.1999.0720919.x

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García-Gallo, M., Behrens, MM, Renart, J., Díaz-Guerra, M. La expresión de receptores de N-metil-D-aspartato utilizando el virus vaccinia causa muerte excitotóxica en células renales humanas. (1999) J. celular. Bioquímica 72 (1): 135 44-.

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Strasser, U., Lobner, D., Behrens, MM, Canzoniero, LM, Choi, DW Los antagonistas de los mGluR del grupo I atenúan la muerte neuronal excitotóxica en cultivos corticales. (1998) Revista Europea de Neurociencia. 10(9):2848-55. DOI: 10.1111/j.1460-9568.1998.00291.x

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Martínez, JL, Behrens, MM, Moratilla, C., Renart, J. La oleoylanilida, un posible agente causante del síndrome del aceite tóxico, interfiere con el citoesqueleto en una línea de células neuronales. (1997) Neurotoxicología y Teratología. 19 (2): 147 50-.

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Boland, K., Behrens, M., Choi, D., Manias, K., Perlmutter, DH El receptor del complejo serpina-enzima reconoce el péptido beta-amiloide no tóxico soluble, pero no el péptido beta-amiloide citotóxico agregado. (1996) Revista de Química Biológica. 271(30):18032-44. DOI: 10.1074/jbc.271.30.18032

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Ahora existe amplia evidencia de que el péptido beta-amiloide es tóxico para las neuronas y que sus efectos citotóxicos pueden atribuirse a un dominio correspondiente al beta-amiloide 25-35, GSNKGAIIGLM. Hemos demostrado recientemente que el inhibidor de la serina proteinasa (serpina)-receptor del complejo enzimático (SEC-R), un receptor inicialmente identificado para la unión de alfa1-antitripsina (alfa1-AT) y otros inhibidores de la serina proteasa, también reconoce el amiloide-beta 25 -35 dominio. De hecho, al reconocer el dominio beta-amiloide 25-35, SEC-R media en la unión a la superficie celular, la internalización y la degradación del péptido beta-amiloide soluble. En este estudio, examinamos la posibilidad de que SEC-R medie el efecto neurotóxico del péptido beta-amiloide. Se preparó una serie de péptidos basados en las secuencias del péptido beta amiloide y alfa1-AT solubles en sulfóxido de dimetilo o insolubles en agua y se examinaron en ensayos de unión a SEC-R, citotoxicidad en células PC12 neuronales y neuronas corticales murinas en cultivo primario. , y para la agregación en el análisis de electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE). Los resultados muestran que el péptido beta-amiloide 25-35 y el péptido beta-amiloide 1-40 preparados solubles en sulfóxido de dimetilo compiten por unirse a SEC-R, no son tóxicos y migran como monómeros en el análisis SDS-PAGE. Por el contrario, los mismos péptidos envejecidos en agua no compitieron por unirse a SEC-R pero fueron tóxicos y migraron como agregados en SDS-PAGE. Un péptido todo-D-amiloide-beta 25-35 no fue reconocido en absoluto por SEC-R pero retuvo todas las propiedades tóxicas/agregantes. Usando una serie de péptidos ambeta/alfa1-AT eliminados, sustituidos y quiméricos, la toxicidad se correlacionó bien con la agregación pero mal con el reconocimiento de SEC-R. En un subclon de células PC12 que desarrolló resistencia al efecto tóxico del amiloide-beta 25-35 agregado, hubo un aumento de 2.5-3 veces en el número de moléculas SEC-R/célula en comparación con la línea celular original PC12. Estos datos muestran que SEC-R no media el efecto citotóxico del péptido beta-amiloide agregado. Más bien, SEC-R podría desempeñar un papel protector al mediar en la eliminación y el catabolismo del péptido beta amiloide monomérico soluble, si el péptido beta amiloide soluble demuestra ser un precursor in vivo del péptido tóxico insoluble.

Hewett, SJ, Misko, TP, Keeling, RM, Behrens, MM, Choi, DW, Cruz, AH Las células linfoides encefalitogénicas murinas inducen la óxido nítrico sintasa en los astrocitos primarios. (1996) Revista de Neuroinmunología. 64 (2): 201 8-.

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Gwag, BJ, Koh, JY, Chen, MM, Dugan, LL, Behrens, MM, Lobner, D., Choi, DW BDNF o IGF-I potencian la lesión mediada por radicales libres en cultivos de células corticales. (1995) Neuroreport. 7 (1): 93 6-.

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Schwandner, WR, Jiménez, B., Schwartz, A., Weijer, CJ, Behrens, M., Mazón, MJ, Fernández-Renart, M. La estimulación quimiotáctica de las células de Dictyostelium en etapa de agregación induce cambios rápidos en el metabolismo energético, medido por la fosforilación de la tioquinasa succínica. (1993) Biochimica et Biophysica Acta. 1176(1-2):175-82. DOI: 10.1016/0167-4889(93)90194-t

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Mazón, MJ, Behrens, MM, Portillo, F., Piñón, R. Regulación nutricional independiente de AMPc y RAS de la actividad H+-ATPasa de la membrana plasmática en Saccharomyces cerevisiae. (1989) J. Gen. Microbiol. 135(6):1453-60. DOI: 10.1099/00221287-135-6-1453

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Behrens, MM, Mazón, MJ La proteína quinasa dependiente de cAMP de levadura se puede asociar a la membrana plasmática. (1988) Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica. 151(1):561-7. DOI: 10.1016/0006-291x(88)90631-6

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Margarita Behrens, PhD

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