Allie Akmal:
La Dra. Marga Behrens es profesora de investigación en el Laboratorio de Neurobiología Computacional de Salk. Como neurobióloga, estudia la interacción entre los genes y las influencias ambientales para determinar por qué algunas personas desarrollan afecciones como el trastorno bipolar, la depresión, la esquizofrenia o el autismo.

Dra. Marga Behrens, bienvenida a Donde comienzan las curas.

Marga Behrens:
Bueno, gracias por tenerme aquí.

Allie Akmal:
Entonces, estudias los circuitos cerebrales en la corteza prefrontal, que es un área del cerebro responsable de la toma de decisiones y el razonamiento.

Marga Behrens:
Lo interesante de la corteza prefrontal es [que es] la región del cerebro que se desarrolla más lentamente. Así en los humanos, por ejemplo, no alcanza la madurez hasta los 25 años. Realmente necesitas un proceso largo. Incluso en los animales, esta región del cerebro tiene un proceso de maduración lento. Cuando la gente habla de desarrollo, por lo general habla de las primeras etapas cuando se producen las neuronas, etcétera. Eso ocurre en la fase embrionaria. Y lo que yo llamo maduración es que una vez que esas neuronas se convierten en neuronas, pasan por un proceso muy lento para convertirse en lo que son en tu cerebro. Entonces surgen como células que están bastante definidas en lo que son, pero no han hecho las conexiones que necesitan. Tienen un largo camino por recorrer.

Casi como cualquier ser humano, ya sabes, tienes un hijo, todo lo que hace es abrir los ojos, llorar, hacer caca y dormir. Y luego lentamente comienza a reaccionar. Así que ese es el proceso de maduración de tu cerebro y las neuronas que pueden formarlo. Entonces, en los humanos, hay un brote de una conectividad bastante alta hasta los dos años de edad. Entonces, si miras un cerebro, parece que está creciendo como loco.

Y entonces comienza una poda muy fuerte de conexiones que no sirven y celdas que no están involucradas en ninguna red. Y esos mueren. Entonces, en cierto sentido, el 99% de las neuronas que tienes en tu cerebro ahora, naciste con ellas. Y naciste con más neuronas de las que tienes ahora. Sigues matándolos lentamente, pero obtienes una dote bastante rica. Entonces, la razón por la que esta región del cerebro es tan interesante es que, en cierto sentido, es una especie de comando central y recibe información de casi todas las demás regiones del cerebro. Y envía salidas a muchas regiones cerebrales diferentes. Y es el que toma todas las entradas de tu propio cuerpo y te permite tomar una decisión. Y así, cada vez que encuentra una alteración en esta región del cerebro, por lo general, su toma de decisiones está un poco fuera de lugar.

Allie Akmal:
Y eso está sucediendo en la corteza prefrontal.

Marga Behrens:
Y que la corteza prefrontal es el centro de esto. Está involucrado en la mentalización, en las decisiones, en una situación dada, tienes entradas, entradas perceptivas y tu propio estado. Y te hace tomar una decisión para avanzar hacia hacer algo. Así que tiene conexiones muy fuertes con la corteza motora, por ejemplo, para huir. Así que toda esa parte es una especie de centro de decisiones, que es lo que básicamente nos mantiene vivos.

Allie Akmal:
Así que podría ayudar a determinar… estás en la esquina de una calle y estás tratando de decidir si cruzar la calle y estás evaluando todo el tráfico y las luces y todo…

Marga Behens:
Exactamente. Exactamente. Entonces, el cerebro, en cierto sentido, es una máquina que te permite percibir el mundo y mantenerte vivo.

La razón por la que es tan importante para mí es porque, por lo general, el funcionamiento de esa región del cerebro se altera en los trastornos mentales. Los cambios sutiles no afectarán la evolución; la especie no va a desaparecer por eso, pero la parte social de ese funcionamiento del cerebro se altera. Hago la diferencia entre enfermedad mental y trastornos neurológicos, donde hay una alteración muy fuerte en las vías que puedes ver en una resonancia magnética o cosas así, pero esa es una situación muy diferente. Por ejemplo, en el síndrome de Down tienes alteraciones fuertes, pero en los trastornos mentales no puedes observar. Son los funcionamientos que observas que se alteran, las reacciones hacia una determinada situación.

Allie Akmal:
¿Cómo te interesaste en este campo?

Marga Behrens:
¿Cómo me interesé por las neurociencias? Porque mientras estaba en la universidad, hice la universidad en Chile, y allí tuve la oportunidad de interactuar con pacientes con esquizofrenia y simplemente me maravilló. [Me pregunté] ¿Qué está pasando? ¿Por qué esta persona me habla, totalmente normal, y luego de repente está totalmente apagada? Ya sabes, el mismo hecho se toma de otra manera y se construye todo un mundo paralelo que dices, ¿qué estás viendo? Por qué…? Y ese trastorno del pensamiento para mí fue fascinante.

Allie Akmal:
Entonces, como neurocientífico, no estás mirando el comportamiento de las personas, estás mirando la función cerebral y la estructura cerebral y ese tipo de cosas. Entonces, ¿cómo encuentras las diferencias sutiles? ¿Cómo los ves?

Marga Behrens:
Entonces, una de las cosas que me inició en esto fue que comencé a trabajar en los efectos de la ketamina en el cerebro. Es un anestésico disociativo que es un análogo de la fenciclidina. Ambas drogas eran drogas de diseño, anestésicos. Ya sabes, fueron diseñados para eso. Pero una de las cosas que descubrieron fue que eran propsicóticos.

Entonces cuando se los das a una persona normal, sí producen la disociación, pero dan un estado psicótico. Y entonces estaba tratando de entender el funcionamiento de esa droga. Y descubrimos que producía una especie de efectos duraderos. (Siempre estamos hablando de ratones. Que es lo que podemos controlar, en los ratones adultos). Y esos efectos durarían alrededor de una semana. Y entonces el sistema se recuperaría y produciría el estado similar al episodio psicótico que es la esquizofrenia en las personas. Y entonces, al estudiar esto, me di cuenta de que, bueno, puedes producir un estado psicótico, pero el animal no permanece psicótico como, por ejemplo, lo es una persona esquizofrénica. Y entonces digo, bueno, esto está afectando a un tipo de célula muy importante en el cerebro. ¿Y cuándo sucede esto y podemos producir un estado que sea permanente? Y así es como volví, al principio para ver cuándo se activan estas neuronas, cuándo comienzan a producir sus conexiones. Y eso es lo que me llevó al período perinatal temprano. Porque durante esa fase, que corresponde al segundo, tercer trimestre en humanos…

Allie Akmal:
Behrens explica que los ratones nacen menos desarrollados que los humanos. Entonces, al estudiar cómo se desarrollan los cerebros de los ratones poco después del nacimiento, podemos comprender mejor cómo se desarrollan los cerebros humanos poco antes del nacimiento.

Marga Behrens:
Pero mirando ese período fue que comenzamos a ver cuáles son las reglas que rigen la forma en que este sistema está madurando. Y eso nos llevó a cuáles son las redes genéticas que guían la maduración de estas neuronas. Y eso es lo que nos trajo al epigenoma, que es lo que estudio.

Allie Akmal:
Epigenoma significa literalmente por encima del genoma. Es el patrón de etiquetas químicas adheridas al ADN lo que controla cuándo los genes están activos; son como Post-its que dicen, activa este gen o déjalo desactivado. Aunque nuestro genoma no cambia durante nuestra vida, nuestro epigenoma sí; y los científicos están descubriendo que estudiar cómo cambian estos patrones con el tiempo puede ser muy útil para comprender, por ejemplo, cómo envejecemos o cómo se desarrolla una enfermedad.

Marga Behrens:
Entonces es... más o menos, pasamos del comportamiento a las redes cerebrales a las neuronas a las firmas moleculares que controlan cómo se desarrollan estas neuronas y cómo adquieren su identidad. Hoy en día sabemos que cada neurona tiene un patrón epigenético que le es propio. Y es tan definitorio que ahora estamos mapeando todo el cerebro en función de esos patrones. Y esos patrones son dinámicos a medida que el animal madura, hasta la adolescencia. Y todos esos cambios te permiten entender, está bien, están sucediendo muchas cosas que hacen que estas neuronas en esta región del cerebro se comporten de la manera en que lo hacen.

Allie Akmal:
Los neurocientíficos como Behrens no solo están mapeando los patrones epigenéticos en general, sino que están observando qué genes específicos se activan o desactivan, porque esos genes producen proteínas que ayudan a las neuronas y otras células cerebrales a funcionar. Entonces, los investigadores pueden usar herramientas moleculares para activar o desactivar genes específicos en una neurona y ver cómo cambia la actividad de la neurona o cómo se conecta con otras neuronas a través de uniones llamadas sinapsis.

Marga Behrens:
Así que vas un paso a la vez y luego dices, está bien, tienes alteraciones en esta proteína. ¿Eso conduce a una alteración en el tipo de conexiones que hace la neurona? Entonces miras las sinapsis y luego dices, está bien, las sinapsis están alteradas. ¿Podemos ir un paso más allá y ver cómo se ve afectado el funcionamiento de esa neurona? Porque a veces un cambio en una proteína no provoca un cambio en el patrón eléctrico de la neurona. Así que vas y haces electrofisiología y luego ves una alteración en la electrofisiología. ¿Conduce esto a una alteración en el sistema? Te haces un EEG para analizar cómo está funcionando el cerebro y finalmente dices, ¿esto afecta el comportamiento? ¿Conduce esto a una alteración en la forma en que el animal percibe su entorno, reacciona ante él? Y así es como se comporta.

Así que pasas de un resultado de comportamiento que ves y vuelves caminando, no siempre es exitoso, generalmente nos perdemos en el medio, pero en general ese es el camino. Y de ahí es que sabemos en su mayoría autismo y esquizofrenia, que es lo que trato de estudiar, [que] tenemos ciertas alteraciones características en el comportamiento y mucho conocimiento del funcionamiento de los patrones de conectividad.

Allie Akmal:
Entonces, puede notar detalles de comportamiento sobre alguien con esquizofrenia y luego conectarlos con cambios reales en los patrones cerebrales o la epigenética de sus células cerebrales.

Marga Behrens:
Sí, eso es lo que estamos tratando de hacer.

Allie Akmal:
¿Cómo te interesaste por la ciencia?

Marga Behrens:
Bueno, los hubo, entonces, ¿cómo lo dirías? Mis padres eran científicos, así que había algo por defecto. Iba a ser arquitecto. Hice dos años de arquitectura y luego decidí, no, y entré en ciencias.

Allie Akmal:
¿Fue porque te rebelabas contra la influencia de tus padres?

Marga Behrens:
No. No, porque me encanta. Y todavía me encanta. Fueron dos amores y tuve que inclinarme por uno. Y decidí que los desafíos de la ciencia eran más emocionantes. La emoción de hacer ciencia es… es más grande.

Allie Akmal:
¿Preguntas más importantes, tal vez?

Marga Behrens:
Preguntas más grandes y es la emoción de, no sé. ¿Te gusta resolver rompecabezas? Es eso.

Allie Akmal:
Entonces, ¿qué consejo le daría a las personas que están pensando en una carrera científica o interesadas en dedicarse potencialmente a la ciencia?

Marga Behrens:
En general el consejo que les doy a los estudiantes que vienen es: no les va a gustar, pero sí, esto es un sacerdocio. Realmente necesitas amarlo porque los contratiempos son 9 de 10. Requiere una enorme cantidad de trabajo y resiliencia porque te emocionas, ya sabes. Tienes una idea y desafortunadamente terminas amando tu idea y luego los hechos te dicen [que] estás equivocado y tienes que aceptar que estás equivocado.

Piénsalo. Piensa si quieres seguir aprendiendo, el resto de tu vida, como un estudiante, y si quieres levantarte a las tres de la mañana e ir al laboratorio porque tienes un experimento en marcha. Y entonces es un compromiso. Es un verdadero compromiso. Entonces en los jóvenes, en la mayoría de los estudiantes que recibo de UCSD, siempre les digo que se necesita una enorme cantidad de pasión porque si no… a nadie le gusta torturarse.

Allie Akmal:
Pero también suena como, ya sabes, he oído que la resiliencia y la determinación son algo que se puede aprender. Así que no tienes que pensar, ¿soy resistente por naturaleza? Puedes aprender a ser más resistente, ¿verdad?

Marga Behrens:
No, sí, por supuesto. Pero usted tiene que tener la unidad. Si no, es, ya sabes, aprendes resiliencia, sí, pero ¿para qué? Para mí es el impulso para seguir adelante.

Allie Akmal:
La curiosidad y el interés por encontrar respuestas.

Marga Behrens:
Exactamente.

Allie Akmal:
Bueno, parece que la forma en que abordas los problemas, ves un comportamiento, como los comportamientos de la esquizofrenia, y luego retrocedes en los ratones a las células y luego a las redes de células y luego a los patrones epigenéticos. Ese es el trabajo de toda una vida. Porque hay tantas células cerebrales y es tan complejo.

Marga Behrens:
Pero soy una persona que cree —cree firmemente— que la ciencia es trabajo en equipo. Por ejemplo, prohibiría el premio Nobel. Prohibirlo totalmente, porque eso premia al individuo, y la ciencia es trabajo en equipo. Y así, como has visto, no trabajo solo. No trato de aprender todo por mí mismo. Bien, tenemos un problema: ¿cuáles son los expertos en cada uno de sus campos que pueden ayudar a analizar este problema? Así que formo equipo con todos, porque tengo una pregunta, o porque ellos tienen una pregunta. Y esa es una de las mejores partes de nuestro trabajo: la capacidad de formar un equipo para responder a una pregunta. Y que creo que si hiciéramos eso más, sería mucho más exitoso y entretenido.

Allie Akmal:
¿Y entretenido también? Ser parte de un equipo, un equipo colaborativo…

Marga Behrens:
Exactamente. Sí. Piénselo, cualquier situación en la que tenga que hacer algo, si tiene un compañero, un amigo, un amigo, lo hace mucho más interesante.

Siempre digo que es como si los humanos fueran la única especie que comete el mismo error dos veces. Ni los burros cometen el mismo error dos veces, tendemos a hacerlo mucho. Entonces, cuando tienes un equipo trabajando todos juntos, es más difícil tropezar dos veces con el mismo error. Y trae el punto de vista fresco, que es, por ejemplo, una de las cosas que les digo a los niños pequeños: no tengan miedo. Haz la pregunta. Si no, no vas a tener la respuesta. Y puede sonar tonto, pero no lo entiendes, así que sigue preguntando hasta que lo entiendas. Y en este caso es lo mismo: somos grandes, etcétera, pero nunca dejes de hacer preguntas, nunca creas algo hasta que lo entiendas profundamente.

Mi hija me acompañaba al laboratorio y un día me pidió que mirara —tenía unos seis años— que mirara por el microscopio y entonces le puse una placa con neuronas. Y entonces ella estaba mirando a través del microscopio, no dijo mucho, y en nuestro camino de regreso a casa, en el asiento trasero del auto, dice: “Ahora mamá, ¿cómo lograste poner todos esos mosquitos en esos pequeños pozos? ?”

Y yo dije: “Esos no son mosquitos. Esas son las neuronas. Las células de tu cerebro. Y ella dice: "Oh, vamos, ¿¡me estás diciendo que ahora tenemos la cabeza llena de mosquitos!?!" No acepte las cosas como un hecho, sin estar realmente profundamente de acuerdo. Y prepárate. es una pelea

Allie Akmal:
La ciencia en general, es, ya sabes, tus ideas siempre están siendo desafiadas.

Marga Behrens:
El cuestionamiento de las ideas es la base de la ciencia. Lo necesitamos. Es como solía decir mi difunto esposo: "Es una conjetura bien considerada". Entonces, si otras personas llegan a la misma conjetura bien pensada, comienza a tener sentido que, oh, podría ser cierto. Pero siempre debe ser consciente de que la forma en que ve las cosas... tiene un sesgo intrínseco en la forma en que ve un hecho y, a veces, se equivoca, muchas veces. Pero tenga la mente abierta a eso. No te cases con tu idea, porque alguien vendrá y dirá: “Bueno, no lo miraste desde este ángulo”, y resulta que no es así. Porque al final la verdad saldrá a la luz.

Allie Akmal:
¡Me gusta! Parece un buen lugar para terminar. Muchísimas gracias por unirse a nosotros. Esta ha sido una conversación fascinante y espero escuchar más sobre lo que está descubriendo.

Marga Behrens:
Bueno, como siempre, ha sido muy divertido charlar contigo, aunque yo charlo más que tú.

Allie Akmal:
Tienes más cosas interesantes que decir.

Marga Behrens:
No, no, apuesto a que tú también. Gracias.