肝脏糖原生产开关或可为新的糖尿病疗法提供靶点

肝脏糖原生产开关或可为新的糖尿病疗法提供靶点

索尔克研究所研究人员发现一种控制肝脏葡萄糖产生的分子开关，这可能为治疗胰岛素抵抗性II型糖尿病开辟新途径

加州拉霍亚 — 在其深入解码人类新陈代谢的非凡探索中，索尔克生物研究所的研究人员发现了一对调节肝脏葡萄糖生成的分子——葡萄糖是人类细胞的能量来源，也是糖尿病的关键因素。.

发表于4月8日的一篇论文 自然, 科学家们表示，控制这两种分子的活性——这两种分子协同作用，调节葡萄糖的产生——有可能为降低血糖、治疗胰岛素抵抗性II型糖尿病提供新方法。他们通过一种实验技术证明，在患有糖尿病的小鼠身上，这是可行的。.

“如果您能控制这些开关，就能控制葡萄糖的生成，而这正是2型糖尿病问题的核心所在。”教授说道。 马克·蒙特米尼, 索尔克研究所的首席 克莱顿基金会肽生物学实验室.

蒙特米尼说，新药的需求正在加速，因为近 2600 万美国人患有 II 型糖尿病，估计有 7900 万人有患上此病的风险。糖尿病是美国第六大死因，治疗费用估计每年为 1160 亿美元 $。.

蒙特米尼表示，为了开发出治疗糖尿病的新有效疗法，研究人员需要了解人类新陈代谢背后复杂而精密的生物学原理，以及当这个精密调控的系统失衡时出现的紊乱。.

Marc R. Montminy 教授， Clayton 基金会肽生物学实验室和 Yiguo Wang 研究员。.

图片：由萨克生物研究所提供

白天，人类燃烧从食物中获取的葡萄糖。这是为消耗能量的肌肉和其他身体部位提供燃料。晚上睡觉时，我们会转而利用储存的脂肪作为一种非常可靠但释放缓慢的能量来源。但是身体的某些部分，尤其是大脑，即使在我们禁食时，也需要葡萄糖作为能量来源。.

胰岛细胞控制着能量平衡的两个方面。它们位于胰腺中，产生胰高血糖素，一种在禁食期间释放的激素，用于告诉肝脏制造葡萄糖供大脑使用。当我们进食时，这个过程会逆转，胰岛细胞会释放胰岛素，告诉肝脏停止制造葡萄糖。.

因此，胰高血糖素和胰岛素是旨在将血糖维持在稳定水平的反馈系统的一部分。.

蒙特米尼（Montminy）的实验室多年来一直专注于控制肝脏葡萄糖产生的中枢开关，以及控制胰腺葡萄糖传感和胰岛素产生的开关。他的主要发现之一是，升糖素（一种饥饿激素）会激活一个基因开关（CRTC2），从而提高血液中葡萄糖的产生。反过来，当血液中胰岛素增加时，CRTC2 的活性受到抑制，肝脏产生的葡萄糖就会减少。.

“但在胰岛素抵抗的II型糖尿病患者中，CRTC2开关的开启过于强烈，因为胰岛素信号未能有效传递，”Montminy说。“结果是，肝脏产生过多的葡萄糖，导致血液中的葡萄糖水平过高。在10到20年的时间里，这种异常升高的葡萄糖会导致慢性并发症，包括心脏病、失明和肾功能衰竭。”

新的研究发现 自然 研究找出一种解释胰高血糖素在禁食期间如何激活CRTC2开关的信号通路，以及该通路在糖尿病中如何受损。.

科学家们说，这个信号传递系统涉及一种位于肝细胞外部的分子受体（IP3），他们称之为“分子水龙头”。胰高血糖素在禁食期间会打开IP3水龙头，使钙这种细胞内常见的信号分子增加。这会刺激一种被称为钙调神经磷酸酶的分子“油门”，后者会加速CRTC2，激活允许肝脏通过产生更多葡萄糖来驱动代谢引擎的基因。.

蒙特米尼说，这一点很重要，因为研究小组还发现，在糖尿病胰岛素.

因此，研究结果表明，能够选择性抑制 IP3 阀门和钙神经调素加速器活性的药物可能有助于关闭 CRTC2 开关，并降低 2 型糖尿病患者的血糖水平。研究人员用这些化合物处理肝细胞时，发生的情况正是如此。.

“很明显，我们还有很多工作要做，以确定这种策略是否可能在人类身上奏效，”他说。.

该研究团队的研究人员来自索尔克研究所、哥伦比亚大学、加州大学圣地亚哥分校和渥太华大学。除蒙特米尼外，该论文的合著者还有王义国、李刚、杰森·戈德、何塞·帕兹、欧阳坤福、罗伯特·斯克里顿、沃尔夫冈·费舍尔、陈俱和艾拉·塔巴斯。.

该研究由美国国立卫生研究院、Kieckhefer 基金会、Clayton 医学研究所基金会以及 Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金资助。.

关于索尔克生物研究所：

索尔克生物研究所是世界顶尖的基础研究机构之一，其国际知名的教职人员在一个独特、协作和富有创造性的环境中，深入探究生命科学的基本问题。索尔克科学家们致力于发现和指导未来几代研究人员，通过研究神经科学、遗传学、细胞和植物生物学以及相关学科，在癌症、衰老、阿尔茨海默氏症、糖尿病和传染病的认识方面做出了开创性的贡献。.

学院取得了许多成就，获得了包括诺贝尔奖和美国国家科学院院士在内的无数荣誉。该研究所由脊髓灰质炎疫苗先驱 Jonas Salk 博士于 1960 年创立，是一家独立的非营利组织和建筑地标。.