索尔克科学家开发出一种能逆转小鼠肠道炎症的化合物

索尔克科学家开发出一种能逆转小鼠肠道炎症的化合物

通过靶向一种维持肠道秩序的分子，这种新疗法有潜力治疗炎症性肠病。

拉荷亚——斯克尔研究所研究人员开发的一种药物，能够像肠道的总开关一样起作用。这种名为 FexD 的化合物，之前已被发现能够降低小鼠的胆固醇、燃烧脂肪并抵御结直肠癌。现在，该团队在 美国国家科学院院刊 2022年12月12日，在炎症性肠病小鼠模型中，FexD也能预防和逆转肠道炎症。.

“索尔克研究所开发的药物 FexD 为恢复消化系统平衡和治疗目前难以控制的炎症性疾病提供了一种新方法，”资深作者兼索尔克研究所教授说。 罗纳德·埃文斯, 索尔克基因表达实验室主任，以及母婴健康基金会分子与发育生物学主席。.

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是肠道中免疫细胞和称为细胞因子的炎症信号分子过量。现有疗法，大多通过抑制整个免疫系统或靶向特定细胞因子来起作用，但仅对部分患者有效，并伴有多种副作用。.

二十多年来，埃文斯的实验室一直致力于研究法尼酯X受体（FXR）。FXR是一种主要的调节蛋白，它能感知输送到消化系统的胆汁酸，以帮助消化食物和吸收营养。当FXR在进餐初期检测到胆汁酸的变化时，它会通过开启和关闭数十种与消化、血糖和脂肪代谢相关的细胞程序，为身体应对食物涌入做好准备。.

2015年，埃文斯和他的同事们研发出一种名为fexaramine的药丸，可以激活肠道中的FXR。他们最初的研究表明，这种药丸可以阻止 体重增加和控制血糖 在小鼠中。2019年，他们发现FexD——一种改进版的fexaramine——也 阻止了与癌症相关的干细胞变化 在肠道中。他们的工作表明 FXR 在调节炎症方面也发挥了作用。.

“每次你进食时，随着肠道细胞接触到新的分子，你的肠道都会发生少量炎症。FXR 确保了正常进食期间炎症得到控制，”该新论文的共同通讯作者、资深研究员 Michael Downes 说道。.

在新工作中，埃文斯的研究小组发现激活FXR可用于缓解炎症驱动性疾病的症状。当研究人员给患有IBD的小鼠每日口服一次FexD，无论是在肠道炎症发作前还是发作后，该药物都能预防或治疗炎症。通过激活FXR，FexD减少了一类高度促炎免疫细胞（称为先天淋巴细胞）的浸润。反过来，已与IBD有关的细胞因子水平也降低到健康小鼠通常的水平。.

“当我们激活FXR时，我们会恢复肠道中适当的信号通路，将事物带回稳态水平，”该研究的合著者、资深研究科学家Annette Atkins说。.

由于FXR更像免疫系统的重置按钮而不是关闭开关，因此FexD不会完全阻断细胞因子。这意味着在服用FexD后，免疫系统会继续正常运作。该化合物仍需针对人类使用进行优化并在临床试验中进行测试，但研究人员表示，他们的发现为了解肠道健康与炎症之间的复杂联系提供了重要信息，并可能最终为炎症性肠病带来一种疗法。.

“第一作者 Ting Fu 曾是索尔克大学的博士后研究员，现在是威斯康星大学麦迪逊分校的助理教授。.

该论文的其他作者包括来自索尔克研究所的李宇文宾、吴泰珪、弗里茨·卡亚巴布、何南海、唐琴、摩根·特鲁伊特、保罗·梅迪纳、何明晓、俞润思和郑烨，以及来自悉尼大学的萨莉·库尔特和克里斯托弗·利德尔。.

本研究部分由美国国立卫生研究院（DK057978、HL105278 和 HL088093）、美国国家癌症研究所（CA014195）、澳大利亚国家健康与医学研究委员会（1087297 号拨款）、Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金（2017PG-MED001）、SWCRF 研究员奖、Hewitt 医学基金会奖学金、Salk 校友奖学金、克罗恩病与结肠炎基金会（CCFA）炎症性肠病研究访问奖学金、Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten 基金会胰腺癌梦想团队研究基金（SU2C-AACR-DT-20-16）、霍华德休斯医学研究所、NOMIS 基金会以及美国国家环境健康科学研究所（P42ES010337）资助。.

DOI: 10.1073/pnas.2213041119