12 de diciembre de 2022
Al dirigirse a una molécula que mantiene el orden en el intestino, la nueva terapia tiene el potencial para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal
Al dirigirse a una molécula que mantiene el orden en el intestino, la nueva terapia tiene el potencial para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal
LA JOLLA: un fármaco desarrollado por investigadores del Instituto Salk actúa como un interruptor maestro de reinicio en los intestinos. Se ha descubierto previamente que el compuesto, llamado FexD, reduce el colesterol, quema grasa y previene el cáncer colorrectal en ratones. Ahora, el equipo informa en Actas de la Academia Nacional de Ciencias el 12 de diciembre de 2022, que FexD también puede prevenir y revertir la inflamación intestinal en modelos de ratón con enfermedad inflamatoria intestinal.
"El fármaco desarrollado por Salk, FexD, proporciona una nueva forma de restaurar el equilibrio del sistema digestivo y tratar enfermedades inflamatorias que actualmente son muy difíciles de controlar", dice el autor principal y profesor de Salk. ronald evans, director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y Presidente de March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa, se caracteriza por un exceso de células inmunitarias y moléculas de señalización inflamatorias conocidas como citocinas en el intestino. Los tratamientos existentes, que en su mayoría funcionan mediante la supresión de todo el sistema inmunitario o al atacar citocinas individuales, solo son efectivos para algunos pacientes y conllevan una serie de efectos secundarios.
Durante más de dos décadas, el laboratorio de Evans ha estudiado el receptor farnesoide X (FXR), una proteína reguladora maestra que detecta los ácidos biliares entregados al sistema digestivo para ayudar a digerir los alimentos y absorber los nutrientes. Cuando FXR detecta un cambio en los ácidos biliares al comienzo de una comida, prepara el cuerpo para una afluencia de alimentos activando y desactivando docenas de programas celulares relacionados con la digestión, el azúcar en la sangre y el metabolismo de las grasas.
En 2015, Evans y sus colegas desarrollaron una píldora llamada fexaramina que activa el FXR en el intestino. La píldora, inicialmente demostraron, puede detener aumento de peso y control de azúcar en la sangre en ratones. En 2019, demostraron que FexD, una versión actualizada de fexaramina, también previno los cambios asociados con el cáncer en las células madre en el intestino Su trabajo sugirió que FXR también jugó un papel en la regulación de la inflamación.
“Cada vez que come, está causando pequeñas cantidades de inflamación en su intestino a medida que sus células intestinales encuentran nuevas moléculas. FXR asegura que la inflamación permanezca bajo control durante la alimentación normal”, dice Michael Downes, científico sénior del personal y coautor correspondiente del nuevo artículo.
En el nuevo trabajo, el grupo de Evans descubrió que la activación de FXR se puede usar para aliviar los síntomas en enfermedades provocadas por la inflamación. Cuando los investigadores dieron a los ratones con EII una dosis diaria de FexD oral, ya sea antes o después del inicio de la inflamación intestinal, el fármaco previno o trató la inflamación. Al activar FXR, FexD redujo la infiltración de una clase de células inmunitarias altamente inflamatorias llamadas células linfoides innatas. A su vez, los niveles de citocinas ya implicadas en la EII disminuyeron hasta los niveles normalmente observados en ratones sanos.
“Cuando activamos FXR, restauramos las vías de señalización apropiadas en el intestino, devolviendo las cosas a un nivel homeostático”, dice Annette Atkins, científica investigadora sénior y coautora del estudio.
Dado que FXR actúa más como un botón de reinicio que como un interruptor de apagado para el sistema inmunitario, FexD no bloquea completamente las citocinas. Esto significa que el sistema inmunitario sigue funcionando normalmente después de una dosis de FexD. El compuesto aún debe optimizarse para su uso en humanos y probarse en ensayos clínicos, pero los investigadores dicen que sus hallazgos brindan información importante sobre los vínculos complejos entre la salud intestinal y la inflamación y, eventualmente, podrían conducir a una terapia para la EII.
"En las personas con EII, nuestra estrategia podría ser potencialmente muy efectiva para prevenir los brotes y como un fármaco de mantenimiento a largo plazo", dice el primer autor Ting Fu, anteriormente becario postdoctoral en Salk y ahora profesor asistente en la Universidad de Wisconsin. -Madison.
Otros autores del artículo incluyen a Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu y Ye Zheng de Salk; y Sally Coulter y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.
El trabajo fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud (DK057978, HL105278 y HL088093), el Instituto Nacional del Cáncer (CA014195), el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (subvención 1087297) Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017PG-MED001), un premio SWCRF Investigator, una beca de la Hewitt Medical Foundation, una beca Salk Alumni, una beca de investigación Visiting IBD de la Crohn's & Colitis Foundation (CCFA), una beca Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation Pancreatic Subvención de investigación del Cancer Dream Team (SU2C-AACR-DT-20-16), el Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación NOMIS y el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (P42ES010337).
DOI: X
PERIODICO
Actas de la Academia Nacional de Ciencias
AUTORES
Ting Fu, Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Sally Coulter, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu, Annette Atkins, Ye Zheng, Christopher Liddle, Michael Downes y Ronald evans
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