Febrero 21, 2019

Los científicos de Salk descubren cómo las dietas ricas en grasas impulsan el crecimiento del cáncer colorrectal

El candidato a fármaco experimental ralentiza la progresión del cáncer en un modelo de ratón

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Los científicos de Salk descubren cómo las dietas ricas en grasas impulsan el crecimiento del cáncer colorrectal

El candidato a fármaco experimental ralentiza la progresión del cáncer en un modelo de ratón

LA JOLLA—A medida que las tasas de mortalidad por cáncer caen en general, los médicos han notado una anomalía aterradora: las muertes por cáncer colorrectal en personas menores de 55 años parecen estar aumentando. Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, las muertes en este grupo más joven aumentado en un 1 por ciento entre 2007 y 2016.

Un nuevo estudio dirigido por científicos del Instituto Salk sugiere que las dietas ricas en grasas fomentan el crecimiento del cáncer colorrectal al alterar el equilibrio de los ácidos biliares en el intestino y desencadenar una señal hormonal que permite que prosperen las células potencialmente cancerosas. Los hallazgos, que aparecieron en Celular el 21 de febrero de 2019, podría explicar por qué el cáncer colorrectal, que puede tardar décadas en desarrollarse, se observa en personas más jóvenes que crecen en un momento en que las dietas altas en grasas son comunes.

"Este estudio proporciona una nueva forma de reducir la inflamación, restaurar la salud intestinal y reducir drásticamente la progresión del tumor", dice el profesor. ronald evans, director del Laboratorio de Expresión Génica, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y titular de la Cátedra March of Dimes de Salk en Biología Molecular y del Desarrollo.

La investigación, realizada en un modelo de ratón, sugiere cómo convergen el estilo de vida y la genética. Los investigadores encontraron que los animales con una mutación APC, la mutación genética más común que se encuentra en humanos con cáncer colorrectal, desarrollaron cáncer más rápido cuando se alimentaron con una dieta rica en grasas.

“Podría ser que cuando eres genéticamente propenso a contraer cáncer de colon, algo así como una dieta alta en grasas sea el segundo golpe”, dice la coautora del estudio Ruth Yu, investigadora del personal en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk.

El crecimiento del cáncer de colon, medido por el número de células en división que se muestra en verde, aumenta drásticamente cuando la red de genes regulados por FXR se ve interrumpida por ácidos biliares específicos o una dieta rica en grasas.
El crecimiento del cáncer de colon, medido por el número de células en división que se muestra en verde, aumenta drásticamente cuando la red de genes regulados por FXR se ve interrumpida por ácidos biliares específicos o una dieta rica en grasas.

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Crédito: Instituto Salk

El intestino y el colon (comúnmente agrupados como "intestino") son órganos que trabajan duro. Mientras comes, tu intestino necesita regenerar constantemente su revestimiento para deshacer el daño causado por los ácidos digestivos. Para hacer esto, el intestino alberga una población de células madre que pueden reponer las células de revestimiento cuando sea necesario.

Los científicos han descubierto que los cánceres colorrectales a menudo se originan a partir de mutaciones en estas células madre. La mutación más común relacionada con el cáncer colorrectal se encuentra en un gen llamado APC, que normalmente actúa como un gen "supresor de tumores" porque controla la frecuencia con la que las células se dividen. Las mutaciones en el gen APC pueden eliminar ese control y permitir que las células se dividan rápidamente y se vuelvan cancerosas.

Durante las últimas cuatro décadas, Evans y sus colegas han investigado las funciones de los ácidos biliares. (30 tipos de ácidos biliares flotan en el intestino para ayudar a digerir los alimentos y absorber el colesterol, las grasas y los nutrientes liposolubles). Entre los descubrimientos del laboratorio se encuentra la revelación de que los ácidos biliares envían señales hormonales a las células madre intestinales a través de una proteína llamada farnesoide. receptor X (FXR). Para el nuevo estudio, los investigadores descubrieron cómo las dietas ricas en grasas afectan esa señalización hormonal.

El primer autor del estudio, Ting Fu, becario postdoctoral en Salk, comenzó siguiendo una pista en un modelo de ratón con una mutación APC. Estos ratones desarrollan signos tempranos de cáncer colorrectal, por lo que decidió monitorear los niveles de ácido biliar en los ratones al mismo tiempo. Descubrió que los tipos de ácidos biliares conocidos por interactuar con FXR aumentaban al mismo tiempo que se iniciaba el cáncer, y que la presencia de ácidos biliares adicionales aceleraba la progresión del cáncer.

"Observamos un aumento muy dramático en el crecimiento del cáncer relacionado con el ácido biliar", dice Michael Downes, científico sénior del personal de Salk y coautor del estudio. “Nuestros experimentos demostraron que mantener un equilibrio de ácidos biliares es clave para reducir el crecimiento del cáncer”.

Desde la izquierda: Annette Atkins, Tae Gyu Oh, Ting Fu, Ronald Evans, Eiji Yoshihara, Fritz Cayabyab, Michael Downes y Ruth Yu.
Desde la izquierda: Annette Atkins, Tae Gyu Oh, Ting Fu, Ronald Evans, Eiji Yoshihara, Fritz Cayabyab, Michael Downes y Ruth Yu.

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Crédito: Instituto Salk

Los investigadores demostraron que alimentar a estos ratones con una dieta rica en grasas era como echar leña al fuego: las dietas ricas en grasas aumentaban los niveles de dos ácidos biliares específicos que amortiguan la actividad de FXR. El intestino quiere repararse a sí mismo y FXR mantiene el proceso lento, constante y seguro. Cuando los ácidos biliares inhiben el FXR, un grupo de células madre comienza a crecer rápidamente ya acumular daño en el ADN.

"Sabíamos que las dietas ricas en grasas y los ácidos biliares eran factores de riesgo para el cáncer, pero no esperábamos encontrar que ambos afectaran al FXR en las células madre intestinales", dice Annette Atkins, investigadora del personal de Salk y coautora. de El estudio.

Los ratones con mutaciones APC desarrollaron crecimientos benignos llamados adenomas. En los humanos, los adenomas son comunes en el intestino y se extirpan de forma rutinaria durante las colonoscopias. Estos crecimientos normalmente tardan décadas en convertirse en adenocarcinomas malignos. Sin embargo, los adenomas en estos ratones rápidamente se volvieron cancerosos cuando se les administró dietas ricas en grasas.

Por fin, los investigadores habían encontrado un posible mecanismo celular para explicar el aumento de las muertes por cáncer colorrectal en personas más jóvenes. Su teoría es que a medida que las dietas ricas en grasas se han vuelto más comunes en los Estados Unidos, más personas con una mutación APC están acelerando el crecimiento de su cáncer a través de estas dietas.

A continuación, los investigadores decidieron probar una nueva arma para combatir el cáncer. Usaron una molécula llamada FexD, desarrollada en Salk, para activar FXR en las células madre intestinales. FexD pareció contrarrestar el daño causado por los ácidos biliares desequilibrados tanto en modelos de órganos de ratón como en líneas celulares de cáncer de colon humano.

Si bien es necesario realizar más experimentos antes de que FexD se pruebe en humanos, el equipo dice que el candidato a fármaco tiene algunas cualidades prometedoras: puede llegar al colon y solo actúa sobre FXR, por lo que debería producir menos efectos secundarios que otros fármacos.

“Si bien el cáncer de colon se considera 'incurable', el trabajo de Ting abre una frontera completamente nueva en la comprensión y el tratamiento de la enfermedad”, dice Evans.

Otros investigadores del estudio fueron Eiji Yoshihara, Tae Gyu Oh, Sungsoon Fang, Fritz Cayabyab, Mathias Leblanc, Sihao Liu, Mingxiao He, Wanda Waizenegger, Emanuel Gasser y Tong Zhang de Salk; Sally Coulter y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney; y Qiyun Zhu, Bernd Schnabl y Rob Knight de la Universidad de California, San Diego.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones del Programa de Investigación Superfund del Instituto Nacional de Ciencias Ambientales de la Salud (parte de los Institutos Nacionales de Salud), los Institutos Nacionales de Salud, el Centro del Cáncer y el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, Samuel Waxman Cancer Research Foundation, Ipsen/Biomasure, una beca de la Hewitt Medical Foundation, una beca de ex alumnos de Salk y una beca de investigación traslacional del cáncer Stand Up to Cancer Dream Team, un programa de la Fundación de la Industria del Entretenimiento.

DOI: 10.1016 / j.cell.2019.01.036

INFORMACIÓN DE LA PUBLICACIÓN

PERIODICO

Celular

TÍTULO

FXR regula la proliferación de células madre del cáncer intestinal

AUTORES

Ting Fu, Sally Coulter, Eiji Yoshihara, Tae Gyu Oh, Sungsoon Fang, Fritz Cayabyab, Qiyun Zhu, Tong Zhang, Mathias Leblanc, Sihao Liu, Mingxiao He, Wanda Waizenegger, Emanuel Gasser, Bernd Schnabl, Annette R. Atkins, Ruth T Yu, Rob Knight, Christopher Liddle, Michael Downes, Ronald M. Evans

Áreas de investigación

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