人源化小鼠将成为测试药物相互作用的基本工具

2000年7月27日

人源化小鼠将成为测试药物相互作用的基本工具

2000年7月27日

加利福尼亚州拉霍亚——索尔克研究所的科学家们创造出了一种经过基因工程改造的小鼠，它携带一种能够感知体内潜在有毒物质（包括药物）的人类基因。.

转基因的，或者称为“人源化”的小鼠，应该成为制药行业的一个基本工具，用于在一个内建于动物体内的类人系统中测试潜在的药物相互作用和耐受性。到目前为止，该行业除了在患者身上进行测试外，别无他法来检测潜在的有害反应。.

“这是首次有机会真正地对药物安全性和药物开发进行体内分析。” 罗纳德·M·埃文斯, 索尔克研究所基因表达实验室教授、主任，也是《自然》杂志本期论文的首席作者。.

“通过将这个人类受体基因转移到啮齿动物体内，我们创造了一个理想的系统，该系统应该能对人类药物产生反应，”Evans实验室的博士后研究员、该论文的首席作者Wen Xei说。.

被转移的基因，称为SXR（类固醇和外源性受体）在1993年最初由Evans的实验室分离出来。这一发现是在研究人员寻找一种名为BXR的青蛙基因的人类同源物时取得的。.

在接下来的几年里，埃文斯团队对 SXR 进行了数千次测试。除其他外，该小组发现 SXR 充当生物哨兵，它不仅能检测到潜在有害物质的存在，还能触发代谢垃圾处理系统，将其分解并冲走残留物。.

他们还确定这种传感器主要存在于肝脏和肠道中，这两个器官负责分解和清除体内的外来物质和毒素。该团队进一步发现，这种传感器控制着一类称为细胞色素 P450 的酶，这些酶以分解各种天然和合成化合物而闻名。.

这些早期的研究确定，SXR 被范围广泛的外来物质或异种生物激活，包括类固醇（如脱氢表雄酮）、过敏原和某些处方药。.

在SXR的最有效激活剂中，最著名的是利福平，这是一种常用于治疗结核病和其他特别顽固感染的抗生素。这一点尤其令人感兴趣，因为利福平被认为是触发异交反应的“金标准”。.

事实证明，服用利福平的口服避孕药女性可能会收到令人惊讶的消息。.

“他们会得到所谓的‘奇迹宝宝’，因为当你激活外源生物系统时，它不仅会消除诸如利福平之类的药物，还可能消除你正在服用的其他药物，”萨克研究所分子发育生物学马奇之娠主席埃文斯说道。.

“所以这就是你引发药物相互作用的方式，”他继续说道。“一种药物激活了系统，突然你就对第二种或第三种药物产生了耐药性。这可能会导致各种各样的后果，几乎所有后果都是不好的。.

“例如，你的艾滋病药物、抗生素和避孕药都会失效。”

同样，最近有报道称，流行的草药抗抑郁药圣约翰草会刺激异生素反应，从而有效中和包括避孕药在内的其他药物的作用。.

“我们在这项研究中发现，服用避孕药然后又服用圣约翰草的女性会怀孕，”埃文斯说。“这是因为该药物诱导的代谢不仅消除了这种草药，还消除了避孕药。”

在很大程度上，制药行业主要依靠普通小鼠和大鼠作为模型来测试外源性反应。但许多研究证明了啮齿动物模型的不可靠性。.

例如，虽然抗生素利福平可以激活人类的SXR，但它在鼠类或小鼠身上却没有任何作用。.

但现在，索尔克科学家们创造了一种小鼠，它通过基因工程被植入了人类 SXR 受体，同时其自身的类固醇传感器版本已被移除或“敲除”。”

在他们发表于《自然》杂志的论文中，埃文斯领导的团队将一种常用麻醉剂在正常小鼠和转基因SXR小鼠（其对外源物质的反应一直开启，因此现在对大多数药物都产生耐受）身上的作用进行了比较。在接受麻醉剂后，所有正常小鼠都昏睡了至少半小时，而转基因小鼠则保持清醒。.

“因此，这向您展示了基因网络的激活，在这种情况下是异生素反应网络，如何赋予药物抵抗力，”埃文斯说。.

研究人员说，这项研究还强调了这种受体在不同物种之间是如何进化的。.

“由于啮齿动物的饮食可能包含不同类别的外来和潜在有毒物质，所以啮齿动物的受体与人类受体有所不同，”埃文斯说。.

“我们将这些差异视为动物所占据的进化生态位的标志，”他继续说道，“以及由于它们的饮食和环境而遇到的独特环境毒素。”

参与这项研究的还有加州大学欧文分校的布鲁斯·布隆伯格；科罗拉多大学博尔德健康科学中心的乔伊斯·L·巴威克和菲利普·S·格泽利安；圣路易斯大学医学院的布伦特·A·纽施万德-泰特里和伊丽莎白·M·布朗特；以及索尔克研究所的迈克尔·唐斯和辛西娅·M·西蒙。.

本研究的经费来源于美国国立卫生研究院和 G. Harold and Leila Y. Mathers 慈善基金会的资助。.

索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）位于加利福尼亚州拉霍亚，是一家独立的非营利性机构，致力于生命科学的基础性发现、改善人类健康和状况，以及培养未来一代研究人员。该研究所由乔纳斯·索尔克医学博士（Jonas Salk, M.D.）于 1960 年创立，得到了圣迭戈市政府赠送的土地以及“March of Dimes Birth Defects”基金会的财政支持。.