27 de julio de 2000
La Jolla, CA – Científicos del Instituto Salk han creado un ratón genéticamente modificado equipado con un gen humano que detecta sustancias potencialmente tóxicas en el cuerpo, incluyendo medicamentos.
El ratón transgénico, o el llamado “humanizado”, debería convertirse en una herramienta fundamental utilizada por la industria farmacéutica para probar interacciones y tolerancia entre medicamentos potenciales en un sistema similar al humano integrado en un animal. Hasta ahora, la industria no ha tenido otra forma efectiva de probar reacciones potencialmente dañinas, excepto en pacientes.
“Proporciona la primera oportunidad de realizar un análisis *in vivo* real para la seguridad y el desarrollo de fármacos”, dijo Ronald M. Evans, profesor y director del Laboratorio de Expresión Génica en Salk y autor principal de un artículo publicado en la edición actual de Nature.
“Al transferir este gen del receptor humano al roedor, hemos creado un sistema ideal que debería responder a medicamentos humanos”, dijo Wen Xei, investigador postdoctoral en el laboratorio de Evans y autor principal del artículo.
El gen transferido, llamado SXR (por receptor de esteroides y xenobióticos), se aisló originalmente en el laboratorio de Evans en 1993. El descubrimiento se produjo mientras los investigadores buscaban el homólogo, o contraparte humana, de un gen de rana llamado BXR.
Durante los siguientes años, el equipo de Evans sometió al SXR a miles de pruebas. Entre otras cosas, el grupo descubrió que el SXR funciona como un centinela biológico que no solo detecta la presencia de sustancias potencialmente dañinas, sino que también activa un sistema de eliminación metabólica de desechos que las desintegra y elimina los residuos.
También determinaron que el sensor reside principalmente en el hígado y el intestino, dos órganos conocidos por ser responsables de degradar y eliminar sustancias extrañas y toxinas del cuerpo. El grupo descubrió además que el sensor controla una familia de enzimas llamadas citocromo P450, que se sabe que descomponen un amplio espectro de compuestos naturales y sintéticos.
Estos estudios previos determinaron que el SXR es activado por una gran variedad de sustancias extrañas, o xenobióticos, incluyendo esteroides como la DHEA, alérgenos y ciertos medicamentos recetados.
Entre los activadores más potentes del SXR se encontraba la rifampicina, un antibiótico comúnmente utilizado para tratar la tuberculosis y otras infecciones particularmente resistentes. Esto fue especialmente intrigante ya que la rifampicina se considera el “estándar de oro” para desencadenar la reacción xenobiótica.
También resulta que las mujeres que toman píldoras anticonceptivas y que toman rifampicina pueden recibir noticias sorprendentes.
“Obtienen los llamados ‘bebés milagro’, porque al activar el sistema xenobiótico, no solo elimina el medicamento, como la rifampicina, sino que también puede eliminar otros medicamentos que esté tomando”, dijo Evans, presidente de Biología del Desarrollo Molecular de March of Dimes en Salk.
“Así es como se provoca una interacción entre medicamentos. Un medicamento activa el sistema y de repente te vuelves resistente a un segundo o tercer medicamento. Y puedes tener todo tipo de consecuencias, casi todas las cuales no son buenas.
“Por ejemplo, tu medicina para el VIH, tus antibióticos y tus pastillas anticonceptivas se vuelven inútiles.”
Asimismo, se ha informado recientemente que la popular hierba antidepresiva hierba de San Juan estimula la respuesta a xenobióticos, lo que neutraliza eficazmente la acción de otros medicamentos, incluidas las píldoras anticonceptivas.
“Lo que descubrimos en este estudio es que las mujeres que toman píldoras anticonceptivas y luego toman la hierba de San Juan quedan embarazadas”, dijo Evans. “Esto se debe a que el fármaco induce un metabolismo que no solo elimina la hierba, sino también la píldora anticonceptiva”.”
En su mayor parte, la industria farmacéutica se ha basado principalmente en ratones y ratas normales como modelos para probar reacciones xenobióticas. Pero muchos estudios demuestran la falta de fiabilidad del modelo de roedor.
Por ejemplo, mientras que el antibiótico rifampicina activa el SXR humano, no tiene ningún efecto en ratas ni en ratones.
Pero ahora los científicos del Salk han creado un ratón que ha sido equipado genéticamente con un receptor SXR humano, mientras que su propia versión de roedor del sensor xenobiótico ha sido eliminada o “inactivada”.”
En su artículo de Nature, el equipo dirigido por Evans comparó la acción de un anestésico popular en un ratón normal con un ratón transgénico SXR cuya respuesta a xenobióticos está constantemente activada, por lo que ahora es resistente a los efectos de la mayoría de los fármacos. Mientras que todos los ratones normales durmieron durante al menos media hora después de la administración del anestésico, los ratones transgénicos permanecieron despiertos.
“Entonces, esto les muestra cómo la activación de una red genética, en este caso la red de respuesta a xenobióticos, confiere resistencia a los fármacos”, dijo Evans.
El estudio también subraya cómo este receptor ha evolucionado de una especie a otra, dijeron los investigadores.
“Debido a que la dieta de los roedores puede incluir diferentes clases de sustancias extrañas y potencialmente tóxicas, el receptor de los roedores es algo diferente al receptor humano”, dijo Evans.
“Vemos las diferencias como un sello distintivo de los tipos de nichos evolutivos que los animales han ocupado”, continuó, “y el tipo de toxinas ambientales únicas que se encuentran debido a sus dietas y su entorno”.”
También participaron en el estudio Bruce Blumberg, ahora con la Universidad de California, Irvine; Joyce L. Barwick y Philip S. Guzelian, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado en Boulder, Colorado; Brent A. Neuschwander-Tetri y Elizabeth M. Brunt, de la Facultad de Medicina de la Universidad de St. Louis en St. Louis, Mo.; y Michael Downes y Cynthia M. Simon, ambos del Salk.
La investigación para los estudios fue financiada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos, ubicado en La Jolla, California, es una institución independiente sin fines de lucro dedicada a descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud y las condiciones humanas, y la formación de futuras generaciones de investigadores. El Instituto fue fundado en 1960 por Jonas Salk, M.D., con una donación de terrenos de la Ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes Birth Defects.
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