27. Juli 2000
La Jolla, CA – Wissenschaftler am Salk Institute haben eine gentechnisch veränderte Maus erschaffen, die mit einem menschlichen Gen ausgestattet ist, das potenziell toxische Substanzen im Körper, einschließlich Medikamenten, wahrnehmen kann.
Die transgenen oder sogenannten “humanisierten” Mäuse sollen zu einem grundlegenden Werkzeug für die Pharmaindustrie werden, um potenzielle Wechselwirkungen und die Verträglichkeit von Medikamenten in einem menschenähnlichen System zu testen, das in ein Tier integriert ist. Bislang hatte die Industrie keine andere effektive Möglichkeit, potenziell schädliche Reaktionen zu testen, außer an Patienten.
“Es bietet die erste Gelegenheit, wirklich eine In-vivo-Analyse für die Arzneimittelsicherheit und Arzneimittelentwicklung durchzuführen”, sagte Ronald M. Evans, Professor und Direktor des Labors für Genexpression am Salk Institute sowie Hauptautor einer Arbeit, die in der aktuellen Ausgabe von Nature veröffentlicht wurde.
“Durch die Übertragung dieses menschlichen Rezeptorgens in das Nagetier haben wir ein ideales System geschaffen, das auf menschliche Medikamente reagieren sollte”, sagte Wen Xei, Postdoc in Evans’ Labor und Hauptautorin des Artikels.
Das übertragene Gen, SXR (für Steroid- und Xenobiotikum-Rezeptor) genannt, wurde ursprünglich 1993 in Evans’ Labor isoliert. Die Entdeckung geschah, als Forscher nach dem menschlichen Gegenstück, oder Homolog, für ein Froschgen namens BXR suchten.
In den folgenden Jahren unterzog das Evans-Team SXR Tausenden von Tests. Unter anderem fand die Gruppe heraus, dass SXR als biologischer Wächter dient, der nicht nur das Vorhandensein potenziell schädlicher Substanzen erkennt, sondern auch eine metabolische Müllabfuhr auslöst, die diese zerkleinert und die Rückstände wegspült.
Sie stellten auch fest, dass sich der Sensor hauptsächlich in der Leber und im Darm befindet, zwei Organen, die dafür bekannt sind, fremde Substanzen und Toxine aus dem Körper abzubauen und zu eliminieren. Die Gruppe entdeckte ferner, dass der Sensor eine Familie von Enzymen namens Cytochrom-P450s kontrolliert, die dafür bekannt sind, ein breites Spektrum natürlicher und synthetischer Verbindungen abzubauen.
Diese früheren Studien haben ergeben, dass SXR durch eine Vielzahl von Fremdstoffen, oder Xenobiotika, aktiviert wird, darunter Steroide wie DHEA, Allergene und bestimmte verschreibungspflichtige Medikamente.
Einer der stärksten Aktivatoren von SXR war Rifampicin, ein Antibiotikum, das üblicherweise zur Behandlung von Tuberkulose und anderen besonders hartnäckigen Infektionen eingesetzt wird. Dies war besonders faszinierend, da Rifampicin als “Goldstandard” für die Auslösung der Xenobiotika-Reaktion gilt.
Es stellt sich auch heraus, dass Frauen, die Antibabypillen nehmen und Rifampicin einnehmen, möglicherweise überraschende Neuigkeiten erhalten.
“Sie erhalten sogenannt-e ‘Wunderbabys’, denn wenn Sie das xenobiotische System aktivieren, eliminiert es nicht nur das Medikament wie Rifampicin, sondern möglicherweise auch andere Medikamente, die Sie einnehmen”, sagte Evans, der March of Dimes-Vorsitzende für molekulare Entwicklungsbiologie am Salk.
“So löst man also eine Arzneimittelwechselwirkung aus”, fuhr er fort. “Ein Medikament aktiviert das System und plötzlich wird man resistent gegen ein zweites oder drittes Medikament. Und das kann zu allen möglichen Folgen führen, die fast alle nicht gut sind.“.
“Zum Beispiel werden Ihre HIV-Medikamente, Ihre Antibiotika und Ihre Antibabypillen nutzlos.”
Ebenso wurde kürzlich berichtet, dass das beliebte pflanzliche Antidepressivum Johanniskraut die Xenobiotika-Antwort stimuliert, die die Wirkung anderer Medikamente, einschließlich Antibabypillen, effektiv neutralisiert.
“Wir haben in dieser Studie herausgefunden, dass Frauen, die Verhütungspillen einnehmen und dann Johanniskraut nehmen, schwanger werden”, sagte Evans. “Das liegt daran, dass das Medikament einen Stoffwechsel auslöst, der nicht nur das Kraut, sondern auch die Verhütungspille abbaut.”
Die Pharmaindustrie hat sich größtenteils hauptsächlich auf normale Mäuse und Ratten als Modelle zur Prüfung von Xenobiotikareaktionen verlassen. Viele Studien zeigen jedoch die Unzuverlässigkeit des Nagetiermodells.
Zum Beispiel aktiviert das Antibiotikum Rifampicin das menschliche SXR, hat aber weder bei Ratten noch bei Mäusen keinerlei Wirkung.
Aber jetzt haben Wissenschaftler des Salk-Instituts eine Maus geschaffen, die genetisch mit einem menschlichen SXR-Rezeptor ausgestattet wurde, während ihre eigene Nagetierversion des xenobiotischen Sensors entfernt oder “ausgeschaltet” wurde.”
In ihrer Nature-Arbeit verglich das Team unter der Leitung von Evans die Wirkung eines beliebten Anästhetikums bei einer normalen Maus mit einer gentechnisch veränderten SXR-Maus, deren xenobiotische Reaktion ständig aktiviert ist und die daher gegen die Wirkung der meisten Medikamente resistent ist. Während alle normalen Mäuse nach der Verabreichung des Anästhetikums mindestens eine halbe Stunde schliefen, blieben die gentechnisch veränderten Mäuse wach.
“Das zeigt Ihnen also, wie die Aktivierung eines genetischen Netzwerks, in diesem Fall des Netzwerks für Xenobiotika-Reaktionen, eine Resistenz gegen Medikamente verleiht”, sagte Evans.
Die Studie unterstreicht auch, wie sich dieser Rezeptor von Art zu Art entwickelt hat, sagten die Forscher.
“Da die Ernährung von Nagetieren verschiedene Klassen fremder und potenziell giftiger Substanzen enthalten kann, unterscheidet sich der Rezeptor von Nagetieren geringfügig von dem des Menschen”, sagte Evans.
“Wir sehen die Unterschiede als ein Kennzeichen der evolutionären Nischen, die die Tiere besetzt haben”, fuhr er fort, “und der Art der einzigartigen Umweltgifte, die aufgrund ihrer Ernährung und ihrer Umwelt auftreten.”
An der Studie nahmen außerdem teil Bruce Blumberg, jetzt an der University of California, Irvine; Joyce L. Barwick und Philip S. Guzelian vom University of Colorado Health Sciences Center in Boulder, Colorado; Brent A. Neuschwander-Tetri und Elizabeth M. Brunt von der St. Louis University School of Medicine in St. Louis, Mo.; sowie Michael Downes und Cynthia M. Simon, beide am Salk.
Die Forschung für die Studien wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health und der G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation unterstützt.
Das Salk Institute for Biological Studies, mit Sitz in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Institution, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Bedingungen sowie der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Das Institut wurde 1960 von Jonas Salk, M.D., mit einem Grundstücksgeschenk der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung der March of Dimes Birth Defects gegründet.
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