高脂肪饮食改变肠道细菌，增加小鼠结直肠癌风险

高脂肪饮食改变肠道细菌，增加小鼠结直肠癌风险

索尔克科学家找到了高脂肪饮食喂养的小鼠肠道中数量增多的特定微生物和胆汁酸。

拉霍亚—近年来，50岁以下人群的结直肠癌发病率有所上升。一个可能的解释是肥胖率和高脂肪饮食的增加。现在，索尔克研究所和加州大学圣迭戈分校的研究人员发现，高脂肪饮食如何改变肠道细菌，并改变由这些细菌修饰的称为胆汁酸的消化分子，从而使小鼠易患结直肠癌。.

在这项发表在 细胞报告 2023年8月22日，研究团队在喂食高脂饮食的小鼠体内发现了特定肠道细菌水平的升高。他们发现，这些肠道细菌会改变胆汁酸池的组成，从而引起炎症，并影响肠道干细胞的更新速度。胆汁酸是由肝脏产生、供肠道用于帮助消化食物以及吸收胆固醇、脂肪和营养物质的分子。.

“肠道微生物的平衡受饮食影响，我们正在发现肠道微生物种群（肠道微生物组）的变化如何导致癌症问题，”联合通讯作者、教授说道。 罗纳德·埃文斯, 索尔克基因表达实验室主任。“这为降低癌症风险的干预措施铺平了道路。”

2019年，埃文斯及其同事在小鼠身上展示了 高脂肪饮食提高了整体胆汁酸水平. 他们发现，胆汁酸的这种变化关闭了肠道中的一个关键蛋白——法尼索类X受体（FXR），并增加了癌症的发生率。.

然而，故事中仍然存在一些缺失的环节，包括高脂肪饮食如何改变肠道微生物组和胆汁酸。.

在新研究中，埃文斯的研究小组与加州大学圣地亚哥分校的罗布·奈特和皮特·多雷斯坦的实验室合作，研究了高脂肪饮食动物消化道中的微生物组和代谢组——膳食和微生物衍生的化合物集合。他们研究了患有易患结直肠肿瘤遗传突变的小鼠。.

科学家们发现，尽管高脂肪饮食喂养的小鼠肠道内胆汁酸含量更多，但其种类多样性却较低，某些经肠道细菌改变的胆汁酸的比例较高。他们还表明，这些改变的胆汁酸会影响肠道干细胞的增殖。当这些细胞不经常更新时，它们会累积突变——这是促进癌症生长的关键一步，而癌症通常起源于这些干细胞。.

“我们才刚刚开始了解这些细菌偶联的胆汁酸及其在健康和疾病中的作用，”该研究的合著者、索尔克研究所的科学研究员迈克尔·唐斯说。.

高脂饮食小鼠的微生物组也存在显著差异：这些小鼠消化道内的肠道细菌群落多样性较低，并且包含的细菌与未摄取高脂饮食小鼠的微生物组不同。其中两种细菌——伊氏杆菌 和 罗约氏菌—能够生成这些经过修饰的胆汁酸。.

科学家们惊讶地发现，高脂肪饮食对微生物组和胆汁酸的影响比增加癌症易感性的基因突变更大。.

“我们已经查明高脂肪饮食如何影响肠道微生物组并重塑胆汁酸库，使肠道进入一种发炎的、与疾病相关的状态，”共同第一作者、Evans实验室前博士后研究员Ting Fu说道。.

研究人员认为高脂肪饮食会改变微生物组的构成，促进类似以下细菌的生长 瓦伦斯 和 R. 腹部鲎. 反过来，这会提高修饰过的胆汁酸的水平。在一个恶性循环中，这些胆汁酸会创造一个更具炎症的环境，从而进一步改变肠道细菌的构成。.

“我们已经分析了高脂肪饮食为何对您不利，并确定了与高脂肪饮食相关的特定微生物菌株，”March of Dimes 分子与发育生物学主席埃文斯说道。“通过了解问题所在，我们就能更好地知道如何预防和逆转它。”

未来，该团队将研究在动物开始摄入高脂肪饮食后，微生物组和胆汁酸的变化速度。他们还计划研究通过靶向FXR来逆转高脂肪饮食与癌症相关的影响，FXR是他们先前发现与胆汁酸变化相关的蛋白质。.

该论文的其他作者是：Salk研究所的Tae Gyu Oh、Justin L McCarville、Fritz Cayabyab、Mingxiao He、Ruth T. Yu、Annette Atkins和Janelle Ayres；加州大学圣迭戈分校的Gibraan Rahman、Hui Zhi、Zhenjiang Xu、Anupriya Tripathi、Cameron Martino、Qiyun Zhu、Fernando Vargas和Manuela Raffatellu；不列颠哥伦比亚大学的Tao Huan、Jian Guo、Brian Low和Shipei Xing；以及悉尼大学的Sally Coulter和Christopher Liddle。.

本研究得到了以下机构的资助：美国国家癌症研究所（CA014195）、美国国立卫生研究院（CA265762-01，DP1 AT010885，AI126277，AI145325，AI154644，AI114625，P01HL147835，R01DK057978）、微生物代谢物协作中心（1U24DK133658-54701）、加州大学圣地亚哥分校博士后微生物组中心种子试点基金、休伊特医学基金会奖学金、索尔克校友奖学金、克罗恩病与结肠炎基金会（CCFA）炎症性肠病研究访问奖学金、卢斯特加登基金会（122215393-02）、诺米斯基金会、SWCRF研究员奖、科尔普利基金会（David C. Copley Foundation）、瓦西里家族基金会（Wasily Family Foundation）、唐和洛林·弗里伯格基金会（Don and Lorraine Freeberg Foundation）和伯勒斯·韦尔科姆基金会（Burroughs Wellcome Fund）。.

DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112997