Pubblicazioni - Salk Institute for Biological Studies

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Yang, Y., Zhang, X., Venkadakrishnan, VB, Zou, H., Zheng, X., Guo, S., Chen, CZ, Borowsky, AD, Corey, E., Evans, RM, Gao, AC, Dall'Era, MA, Zoubeidi, A., Lara, PN, Kung, HJ, Chen, X., Beltran, H., Chen, HW Intervenire su Wnt/β-catenina e sul regolatore circadiano ripristina la bivalenza della cromatina controllata da PRC2/EZH2 e sopprime la diversità degli stati cellulari. (2026) Rivista di investigazione clinica. DOI: 10.1172/JCI200260

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Sermikli, BP, Liu, S., Kim, K., Hases, L., van Zutphen, T., Untereiner, A., Torres, J., He, M., Crossley, L., Dai, Y., Zhu, J., Koopari, CL, Fan, W., Truitt, ML, Jonker, JW, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM FGF1 orchestra la secrezione circadiana di trigliceridi epatici. (2026) Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-70849-7

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van Zutphen, T., Struik, D., Liu, W., Liu, S., Sermikli, BP, Wolters, JC, Verkade, HJ, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM, Jonker, JW FGF1 migliora la steatosi epatica attraverso l'attivazione acuta della risposta proteica non ripiegata e della produzione di VLDL. (2026) Rappresentante del JHEP 8(2):101660. DOI: 10.1016/j.jhepr.2025.101660

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Son, S., Xu, C., Fu, H., Wisessaowapak, C., Valentine, JM, An, G., Jang, J., Dinh, M., Dai, Y., Fan, W., Yu, RT, Downes, M., Ying, W., Skorobogatko, Y., Evans, RM, Saltiel, AR I neutrofili conservano le riserve di energia negli adipociti attivati dal sistema simpatico. (2025) Natura. DOI: 10.1038/s41586-025-09839-6

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Fu, H., Lee, S., Zemke, NR, Fan, W., Wang, Y., Garza, J., Tin, D., Villao, B., Zhang, B., Ma, X., Zhang, J., Dong, T., Ren, Y., Downes, M., Evans, RM, Ren, B., Saltiel, AR Il controllo trascrizionale multistrato del metabolismo del glicogeno coordina il rimodellamento termogenico degli adipociti bianchi nei topi maschi. (2025) Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-025-67515-9

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Zhang, X., Yang, Y., Zou, H., Cai, D., Corey, E., Zoubeidi, A., Lo, SH, Yu, AM, Evans, RM, Chen, HW Il regolatore circadiano REV-ERBα è un regolatore fondamentale della plasticità della linea tumorale e un efficace bersaglio terapeutico. (2025) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 122(46):e2513468122. DOI: 10.1073/pnas.2513468122

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La disregolazione epigenetica e trascrizionale gioca un ruolo fondamentale nella plasticità della linea tumorale (LP). Tuttavia, i meccanismi sottostanti, in particolare quelli che regolano gli eventi iniziali dello sviluppo della LP, sono ancora poco compresi. In questo studio, riportiamo che nella progressione del cancro alla prostata da adenocarcinoma a carcinoma prostatico neuroendocrino indotto dal trattamento (t-NEPC), gli inibitori del segnale del recettore anti-androgeno (AR) (ARSI) riprogrammano la funzione del regolatore circadiano/recettore nucleare REV-ERBα, modificando i suoi programmi genici bersaglio dai programmi di segnalazione chinasica e metabolici a quelli di LP, che includono neurogenesi, cellule staminali e transizione epitelio-mesenchimale, nonché oltre quindici driver di LP, tra cui POU3F2/BRN2, ASCL1, FOXA2, ONECUT2 e MYCN. Inaspettatamente, REV-ERBα facilita l'occupazione della cromatina da parte di BRN2, ASCL1 e FOXA1 nella loro attivazione dei programmi LP, fungendo così da regolatore principale della rete di driver LP indotta da ARSI. Meccanicisticamente, REV-ERBα induce l'accessibilità della cromatina e la modificazione di H3K27ac a livello dei promotori dei geni LP attraverso il reclutamento di BRD4 e p300. La sovraespressione di REV-ERBα da sola è sufficiente a indurre LP e fenotipo neuroendocrino e conferisce resistenza all'ARSI nelle cellule di adenocarcinoma. La perdita di REV-ERBα inibisce potentemente la crescita delle cellule NEPC e abolisce l'espressione dei driver LP e dei programmi genici. L'inibizione farmacologica di REV-ERBα mostra un'elevata potenza nel bloccare la crescita dei tumori NEPC, inclusi gli xenotrapianti derivati dai pazienti. I nostri risultati rivelano che lo sviluppo di LP indotto dalla terapia comporta un'induzione coordinata di una rete di driver LP e che REV-ERBα è un regolatore principale inaspettato della rete e un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento del cancro alla prostata avanzato come il NEPC.

Osorio-Vasquez, V., Zhu, J., Lumibao, JC, Lande, K., Peck, KL, Stamp, MK, Okhovat, SR, Song, H., Ogawa, S., Kubota, C., Pantazopoulou, V., Dai, Y., Rock, A., Bottomley, C., Thomas, E., Hsu, J., Morales, AH, Fowler, A., McGriff, T., Evensen, KG, Larsen, S., Abdulla, M., Greer, P., Gibson, J., Downes, M., Evans, R., Lowy, AM, Whitcomb, DC, Zou, J., Molinolo, A., Oh, TG, White, R., Bellin, M., Tiriac, H., Engle, DD Gli organoidi derivati da pazienti affetti da pancreatite cronica svelano nuove strade verso terapie di precisione. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.10.30.620903

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Yu, CJ, Pessentheiner, AR, Liu, S., Wax, S., Maciej-Hulme, ML, Painter, CD, Ramms, B., Sandoval, DR, Quach, A., DeForest, N., Ducasa, GM, Tognaccini, C., Labib, C., Al-Azzam, N., Haumann, F., Trieger, G., Secrest, P., Majithia, A., Petrey, AC, Godula, K., Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM, Gordts, PLSM L'eparan solfato degli adipociti determina la suscettibilità al diabete di tipo 2 nei topi tramite la regolazione del glucosio mediata da FGF1. (2025) Metabolismo molecolare.:102267 DOI: 10.1016/j.molmet.2025.102267

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Jameson, GS, LeGrand, SD, Gordon, MS, Roe, DJ, Wertheim, BC, Olszewski, K., Rabinowitz, J., Evans, R., Downes, M., Truitt, M., Korn, R., Han, H., Miller, RM, Barrett, MT, Propper, D., Von Hoff, DD, Borazanci, E. Studio di fase IB su acido ascorbico ad alto dosaggio + nab-paclitaxel + cisplatino + gemcitabina in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico non trattato. (2025) Redox Biol. 88:103895. DOI: 10.1016/j.redox.2025.103895

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Liu, B., Nguyen, HV, Jiang, Y., Wang, AX, Lensch, V., Sun, Z., Boyer, ZH, Raftopoulos, PA, Dai, Y., MacNicol, PL, Wang, Y., Jyotsana, N., Wang, W., Bhagchandani, S., Hemdev, S., Shieh, P., Kristufek, SL, Boucher, M., Downes, M., Evans, RM, MacMillan, DWC, Johnson, JA Coniugati anticorpo-profarmaco a spazzolino da bottiglia per la terapia mirata del cancro. (2025) Biotecnologie naturali. DOI: 10.1038 / s41587-025-02772-z

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Kang, SJ, Liu, S., Kim, JH, Kim, DI, Oh, TG, Peng, J., Ye, M., Lee, KF, Evans, RM, Goulding, M., Han, S. I neuroni CGRP talamici definiscono un percorso spinotalamico per il dolore affettivo. (2025) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 122(28):e2505889122. DOI: 10.1073/pnas.2505889122

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Son, S., Xu, C., Jang, J., Dinh, M., Skorobogatko, Y., Fu, H., Valentine, JM, An, G., Ying, W., Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Saltiel, AR L'attivazione simpatica del tessuto adiposo bianco recluta i neutrofili per limitare il dispendio energetico. (2025) Res Sq. DOI: 10.21203/rs.3.rs-6414640/v1

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Wang, HJ, Fan, W., Liu, S., Kim, K., Matsushima, A., Ogawa, S., Kang, HG, Zhu, J., Estepa, G., He, M., Crossley, L., Liddle, C., Kim, MS, Truitt, ML, Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM BCL6 coordina l'omeostasi della massa muscolare con gli stati nutrizionali. (2025) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 122(4):e2408896122. DOI: 10.1073/pnas.2408896122

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Chung, V., Alistar, A., Becerra, C., Kasi, A., Borazanci, E., Jameson, GS, Roe, DJ, Wertheim, BC, Cridebring, D., Truitt, M., Downes, M., Barrett, MT, Korn, R., Lee, K., Han, H., Evans, R., Von Hoff, DD Pembrolizumab ± paricalcitolo nella citoriduzione post-massimale del carcinoma pancreatico metastatico. (2025) Oncologo. 30(1). DOI: 10.1093/oncolo/oyae323

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Yang, Y., Zhang, X., Cai, D., Zheng, X., Zhao, X., Zou, JX, Zhang, J., Borowsky, AD, Dall'Era, MA, Corey, E., Mitsiades, N., Kung, HJ, Chen, X., Li, JJ, Downes, M., Evans, RM, Chen, HW L'inversione funzionale del regolatore circadiano REV-ERBα porta alla riprogrammazione genica tumorigenica. (2024) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 121(42):e2411321121. DOI: 10.1073/pnas.2411321121

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Pessentheiner, AR, Spann, NJ, Autran, CA, Oh, TG, Grunddal, KV, Coker, JK, Painter, CD, Ramms, B., Chiang, AW, Wang, CY, Hsiao, J., Wang, Y., Quach, A., Booshehri, LM, Hammond, A., Tognaccini, C., Latasiewicz, J., Willemsen, L., Zengler, K., de Winther, MP, Hoffman, HM, Philpott, M., Cribbs, AP, Oppermann, U., Lewis, NE, Witztum, JL, Yu, R., Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM, Vetro, CK, Bode, L., Gordts, PL L'oligosaccaride del latte umano 3'sialyllactose riduce l'infiammazione di basso grado e lo sviluppo dell'aterosclerosi nei topi. (2024) Intuizione JCI. DOI: 10.1172/jci.insight.181329

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Elangovan, H., Stokes, RA, Keane, J., Chahal, S., Samer, C., Agoncillo, M., Yu, J., Chen, J., Downes, M., Evans, RM, Liddle, C., Gunton, JE Il recettore della vitamina D regola la rigenerazione del fegato dopo epatectomia parziale nei topi maschi. (2024) Endocrinologia. DOI: 10.1210/endocr/bqae077

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La vitamina D trasmette segnali attraverso il recettore della vitamina D (VDR) per indurre i suoi effetti sugli organi terminali. Le cellule stellate epatiche controllano lo sviluppo della fibrosi epatica in risposta a fattori di stress e la segnalazione della vitamina D riduce la fibrogenesi. L'espressione di VDR negli epatociti, tuttavia, è bassa nel fegato sano e il ruolo di VDR nella proliferazione degli epatociti non è chiaro. Topi privi di VDR epatociti (hVDR) sono stati utilizzati per valutare il ruolo di VDR e della segnalazione della vitamina D nella rigenerazione epatica. I topi hVDR presentano una rigenerazione epatica compromessa e una proliferazione epatocitaria compromessa, associate a significative variazioni differenziali nei sali biliari. In particolare, i topi privi di VDR epatocitario hanno mostrato aumenti significativi nell'espressione degli acidi biliari coniugati dopo epatectomia parziale, coerenti con la mancata normalizzazione della funzionalità epatica entro il tempo di 14 giorni testato. La PCR in tempo reale di fegati hVDR e di controllo ha mostrato cambiamenti significativi nell'espressione dei geni del ciclo cellulare, tra cui le cicline D1 ed E1 e la chinasi ciclina-dipendente 2. Il profilo di espressione genica degli epatociti trattati con vitamina D o di controllo ha mostrato la regolazione di gruppi di geni coinvolti nella proliferazione epatica, nell'epatite, nell'iperplasia/iperproliferazione epatica e nella necrosi/morte cellulare epatica. Insieme, questi studi dimostrano un importante ruolo funzionale per VDR negli epatociti durante la rigenerazione epatica. Combinati con i noti effetti profibrotici della segnalazione VDR alterata nelle cellule stellate, gli studi forniscono un meccanismo attraverso il quale la carenza di vitamina D ridurrebbe la proliferazione degli epatociti e permetterebbe la fibrosi, portando a una significativa compromissione epatica.

Rivier, C., Hunter, T., Evans, RM Roger Guillemin (1924-2024): scopritore degli ormoni cerebrali che controllano la fisiologia. (2024) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 121(20):e2407309121. DOI: 10.1073/pnas.2407309121

Hong, SH, Castro, G., Wang, D., Nofsinger, R., Kane, M., Folias, A., Atkins, AR, Yu, RT, Napoli, JL, Sassone-Corsi, P., de Rooij, DG, Liddle, C., Downes, M., Evans, RM Prendere di mira i corepressori dei recettori nucleari per la contraccezione maschile reversibile. (2024) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 121(9):e2320129121. DOI: 10.1073/pnas.2320129121

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Abe, Y., Kofman, ER, Ouyang, Z., Cruz-Becerra, G., Spann, NJ, Seidman, JS, Troutman, TD, Stender, JD, Taylor, H., Fan, W., Link, VM, Shen, Z., Sakai, J., Downes, M., Evans, RM, Kadonaga, JT, Rosenfeld, MG, Vetro, CK Un percorso di segnalazione dipendente da TLR4/TRAF6 media la formazione del complesso co-attivatore NCoR per l'attivazione del gene infiammatorio. (2024) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 121(2):e2316104121. DOI: 10.1073/pnas.2316104121

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Xia, W., Veeragandham, P., Cao, Y., Xu, Y., Rhyne, TE, Qian, J., Hung, CW, Zhao, P., Jones, Y., Gao, H., Liddle, C., Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Rydén, M., Wabitsch, M., Wang, Z., Hakozaki, H., Schöneberg, J., Reilly, SM, Huang, J., Saltiel, AR L'obesità provoca la frammentazione mitocondriale e la disfunzione degli adipociti bianchi a causa dell'attivazione di RalA. (2024) Metabolismo naturale. DOI: 10.1038/s42255-024-00978-0

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Liang, G., Oh, TG, Hah, N., Tiriac, H., Shi, Y., Truitt, ML, Antal, CE, Atkins, AR, Li, Y., Fraser, C., Ng, S., Pinto, AFM, Nelson, DC, Estepa, G., Bashi, S., Banayo, E., Dai, Y., Liddle, C., Yu, RT, Hunter, T., Engle, DD, Han, H., Von Hoff, DD, Downes, M., Evans, RM L'inibizione degli HDAC stromali di classe I frena la progressione del cancro al pancreas. (2023) Nature Communications. 14(1):7791. DOI: 10.1038/s41467-023-42178-6

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Xu, W., Billon, C., Li, H., Wilderman, A., Qi, L., Graves, A., Rideb, JRDC, Zhao, Y., Hayes, M., Yu, K., Losby, M., Hampton, CS, Adeyemi, CM, Hong, SJ, Nasiotis, E., Fu, C., Oh, TG, Fan, W., Downes, M., Welch, RD, Evans, RM, Milosavljevic, A., Walker, JK, Jensen, BC, Pei, L., Burris, T., Zhang, L. I nuovi agonisti Pan-ERR migliorano l'insufficienza cardiaca potenziando il metabolismo degli acidi grassi cardiaci e la funzione mitocondriale. (2023) Circolazione. DOI: 10.1161/CIRCOLAZIONEAHA.123.066542

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Antal, CE, Oh, TG, Aigner, S., Luo, EC, Yee, BA, Campos, T., Tiriac, H., Rothamel, KL, Cheng, Z., Jiao, H., Wang, A., Hah, N., Lenkiewicz, E., Lumibao, JC, Truitt, ML, Estepa, G., Banayo, E., Bashi, S., Esparza, E., Munoz, RM, Diedrich, JK, Sodir, NM, Mueller, JR, Fraser, CR, Borazanci, E., Propper, D., Von Hoff, DD, Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Han, H., Lowy, AM, Barrett, MT, Engle, DD, Evan, GI, Yeo, GW, Downes, M., Evans, RM Una cascata di proteine leganti l'RNA regolata da un super-enhancer è responsabile del cancro al pancreas. (2023) Nature Communications. 14(1):5195. DOI: 10.1038/s41467-023-40798-6

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Abe, Y., Kofman, ER, Almeida, M., Ouyang, Z., Ponte, F., Mueller, JR, Cruz-Becerra, G., Sakai, M., Prohaska, TA, Spann, NJ, Resende-Coelho, A., Seidman, JS, Stender, JD, Taylor, H., Fan, W., Link, VM, Cobo, I., Schlachetzki, JCM, Hamakubo, T., Jepsen, K., Sakai, J., Downes, M., Evans, RM, Yeo, GW, Kadonaga, JT, Manolagas, SC, Rosenfeld, MG, Vetro, CK Il ligando RANK converte il co-repressore NCoR/HDAC3 in un co-attivatore dell'espressione genica degli osteoclasti dipendente da PGC1β e RNA. (2023) Cellula molecolare. DOI: 10.1016/j.molcel.2023.08.029

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Kim, MY, Shin, HY, Cho, SC, Yang, S., Intisar, A., Woo, HJ, Choi, YS, You, CL, Kang, JS, Lee, YI, Park, SC, Yea, K., Oh, TG, Downes, M., Evans, RM, Kim, MS Tecnologia elettroceutica all'argento per il trattamento della sarcopenia. (2023) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 120(33):e2300036120. DOI: 10.1073/pnas.2300036120

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Fu, T., Huan, T., Rahman, G., Zhi, H., Xu, Z., Oh, TG, Guo, J., Coulter, S., Tripathi, A., Martino, C., McCarville, JL, Zhu, Q., Cayabyab, F., Low, B., He, M., Xing, S., Vargas, F., Yu, RT, Atkins, A., Liddle, C., Ayres, J., Raffatellu, M., Dorrestein, PC, Downes, M., Knight, R., Evans, RM Le analisi accoppiate del microbioma e del metaboloma associano i cambiamenti degli acidi biliari alla progressione del cancro del colon-retto. (2023) Rapporti cellulari:112997 DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112997

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Kushwaha, P., Tran, A., Quintero, D., Song, M., Yu, Q., Yu, R., Downes, M., Evans, RM, Babst-Kostecka, A., Schroeder, JI, Maier, RM L'accumulo di zinco nell'Atriplex lentiformis è determinato dai geni delle piante e dal microbioma del suolo. (2023) Scienza dell'ambiente totale.:165667 DOI: 10.1016/j.scitotenv.2023.165667

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Il successo della fitodepurazione degli sterili minerari contaminati da metalli acidi richiede modifiche alle proprietà degli sterili prima dell'insediamento dell'impianto. Questo processo di condizionamento è complesso e include molteplici cambiamenti nelle proprietà biofisiche e chimiche degli sterili. L'obiettivo di questo progetto è identificare le relazioni tra le proprietà degli sterili, il microbioma del suolo e i geni di risposta allo stress delle piante durante la crescita di Atriplex lentiformis in sterili minerari ammendati con compost (10%, 15%, 20% p/p). Le analisi includono RNA-Seq per l'espressione genica delle radici delle piante, sequenziamento dell'amplicone 16S rRNA per le comunità batteriche/archaea, concentrazioni di metalli sia negli sterili che negli organi delle piante e misure fenotipiche dello stress delle piante. L'accumulo di Zn nelle foglie di A. lentiformis variava con i livelli di compost ed era più alto nel trattamento intermedio (15%, TC15). L'analisi microbica ha identificato i taxa di Alicyclobacillus, Hydrotalea e Pseudolabrys con la più alta abbondanza relativa in TC15, e questi taxa erano fortemente associati all'accumulo di Zn. Inoltre, abbiamo identificato 190 geni radicali con significative alterazioni dell'espressione genica. Questi geni radicali erano associati a diversi pathway, tra cui la segnalazione dell'acido abscissico e dell'auxina, le risposte di difesa, i canali ionici, il legame degli ioni metallici, lo stress ossidativo, la regolazione della trascrizione e il trasporto transmembrana. Tuttavia, le alterazioni dell'espressione genica radicale non erano guidate dall'aumento dei livelli di compost. Ad esempio, 15 geni erano sovraregolati in TC15, mentre 106 geni erano sottoregolati. Le variabili analizzate hanno spiegato l'15% della varianza nell'accumulo di Zn nelle foglie di A. lentiformis. È importante notare che l'accumulo di Zn era guidato dalle concentrazioni di Zn nei germogli, dai sintomi di stress fogliare, dai geni radicali delle piante e dai taxa microbici. Pertanto, i nostri risultati suggeriscono che vi siano forti associazioni pianta-microbioma che guidano l'accumulo di Zn in A. lentiformis e che diversi percorsi genici vegetali siano coinvolti nell'alleviare diversi livelli di stress da metalli. Sono necessari ulteriori studi per acquisire una comprensione meccanicistica di queste interazioni pianta-microbioma al fine di ottimizzare le strategie di fitodepurazione, poiché determineranno il successo o il fallimento del processo di rivegetazione.

Xia, W., Veeragandham, P., Cao, Y., Xu, Y., Rhyne, T., Qian, J., Hung, CW, Zhao, P., Jones, Y., Gao, H., Liddle, C., Yu, R., Downes, M., Evans, R., Ryden, M., Wabitsch, M., Reilly, S., Huang, J., Saltiel, A. L'aumento dell'attività di RalA dipendente dall'obesità interrompe la dinamica mitocondriale negli adipociti bianchi. (2023) Res Sq. DOI: 10.21203/rs.3.rs-2923510/v1

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Yoon, BK, Kim, H., Oh, TG, Oh, SK, Jo, S., Kim, M., Chun, KH, Hwang, N., Lee, S., Jin, S., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Kim, JW, Kim, H., Evans, RM, Cheong, JH, Fang, S. Il PHGDH preserva il ciclo monocarbonioso per conferire plasticità metabolica al cancro gastrico chemioresistente durante lo stress nutrizionale. (2023) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 120(21):e2217826120. DOI: 10.1073/pnas.2217826120

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Billon, C., Sitaula, S., Banerjee, S., Welch, R., Elgendy, B., Hegazy, L., Oh, TG, Kazantzis, M., Chatterjee, A., Chrivia, J., Hayes, ME, Xu, W., Hamilton, A., Huss, JM, Zhang, L., Walker, JK, Downes, M., Evans, RM, Burris, TP L'agonista sintetico ERRα/β/γ induce una risposta acuta all'esercizio aerobico dipendente da ERRα e migliora la capacità di esercizio. (2023) Biologia chimica ACS. DOI: 10.1021/acschembio.2c00720

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Fu, T., Li, Y., Oh, TG, Cayabyab, F., He, N., Tang, Q., Coulter, S., Truitt, M., Medina, P., He, M., Yu, RT, Atkins, A., Zheng, Y., Liddle, C., Downes, M., Evans, RM FXR media le risposte intrinseche dell'ILC all'infiammazione intestinale. (2022) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 119(51):e2213041119. DOI: 10.1073/pnas.2213041119

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Wang, HJ, Evans, RM L'uso programmato di glicosidi cardiaci protegge il cuore. (2022) Nat Cardiovasc Res. 1(11):973-975. DOI: 10.1038/s44161-022-00158-x

Nies, VJM, Struik, D., Liu, S., Liu, W., Kruit, JK, Downes, M., van Zutphen, T., Verkade, HJ, Evans, RM, Jonker, JW La segnalazione autocrina FGF1 promuove l'assorbimento del glucosio negli adipociti. (2022) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 119(40):e2122382119. DOI: 10.1073/pnas.2122382119

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Sharpton, SR, Oh, TG, Madamba, E., Wang, C., Yu, RT, Atkins, AR, Huan, T., Downes, M., Evans, MR, Loomba, R. La firma derivata dal metagenoma intestinale prevede lo scompenso epatico e la mortalità nella cirrosi correlata alla NAFLD. (2022) Aliment Pharmacol Ther. DOI: 10.1111/apt.17236

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Huang, D., Downes, M., Evans, R., Witztum, J., Glass, C., Loomba, R. Meccanismi condivisi tra malattie cardiovascolari e NAFLD. (2022) Semin Fegato Dis. DOI: 10.1055/a-1930-6658

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Kim, JY, Wang, LQ, Sladky, VC, Oh, TG, Liu, J., Trinh, K., Eichin, F., Downes, M., Hosseini, M., Jacotot, ED, Evans, RM, Villunger, A., Karin, M. La comunicazione incrociata PIDDosoma-SCAP controlla la transizione dalla steatosi semplice alla steatoepatite, dipendente dalla dieta ricca di fruttosio. (2022) Metabolismo delle cellule. DOI: 10.1016 / j.cmet.2022.08.005

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Giguere, V., Evans, RM Cronaca di una scoperta: il recettore dell'acido retinoico. (2022) Rivista di endocrinologia molecolare. DOI: 10.1530/JME-22-0117

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Gasser, E., Sancar, G., Downes, M., Evans, RM Messaggeri metabolici: fattore di crescita dei fibroblasti 1. (2022) Metabolismo naturale. DOI: 10.1038/s42255-022-00580-2

Shi, Y., Evans, RM, Gage, FH L'acido oleico regola la neurogenesi dell'ippocampo come ligando TLX. (2022) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 119(15):e2203038119. DOI: 10.1073/pnas.2203038119

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Choi, J., Oh, TG, Jung, H., Park, KY, Shin, H., Jo, T., Kang, DS, Chanda, D., Hong, S., Kim, J., Hwang, H., Ji, M., Jung, M., Takashihoji, Matsushima, A., Kim, P., Mun, JY, Paik, MJ, Cho, SJ, Lee, IK, Whitcomb, DC, Greer, P., Blobner, B., Goodarzi, MO, Pandol, SJ, Rotter, JI, Fan, W., Bapat, SP, Zheng, Y., Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Yoshihara, E., Evans, RM, Suh, JM Il recettore γ correlato agli estrogeni mantiene la funzione e l'identità delle cellule acinose del pancreas regolando il metabolismo cellulare. (2022) Gastroenterologia. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.013

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Casanova-Vallve, N., Duglan, D., Vaughan, ME, Pariollaud, M., Handzlik, MK, Fan, W., Yu, RT, Liddle, C., Downes, M., Delezie, J., Mello, R., Chan, AB, Westermark, PO, Metallo, CM, Evans, RM, Lamia, KA La corsa quotidiana migliora i ritmi circadiani molecolari e fisiologici nei muscoli scheletrici. (2022) Metabolismo molecolare.:101504 DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101504

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Bapat, SP, Whitty, C., Mowery, CT, Liang, Y., Yoo, A., Jiang, Z., Peters, MC, Zhang, LJ, Vogel, I., Zhou, C., Nguyen, VQ, Li, Z., Chang, C., Zhu, WS, Hastie, AT, He, H., Ren, X., Qiu, W., Gayer, SG, Liu, C., Choi, EJ, Fassett, M., Cohen, JN, Sturgill, JL, Crotty Alexander, LE, Suh, JM, Liddle, C., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Liu, S., Nikolajczyk, BS, Lee, IK, Guttman-Yassky, E., Ansel, KM, Woodruff, PG, Fahy, JV, Sheppard, D., Gallo, RL, sì, CJ, Evans, RM, Zheng, Y., Marson, A. L'obesità altera la patologia e la risposta al trattamento nelle malattie infiammatorie. (2022) Natura. 604(7905):337-342. DOI: 10.1038/s41586-022-04536-0

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Yang, L., TeSlaa, T., Ng, S., Nofal, M., Wang, L., Lan, T., Zeng, X., Cowan, A., McBride, M., Lu, W., Davidson, S., Liang, G., Oh, TG, Downes, M., Evans, R., Von Hoff, D., Guo, JY, Han, H., Rabinowitz, JD La dieta chetogenica e la chemioterapia si combinano per interrompere il metabolismo e la crescita del cancro al pancreas. (2022) Med (NY). 3(2):119-136. DOI: 10.1016/j.medj.2021.12.008

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Ahmed, NS, Gatchalian, J., Ho, J., Burns, MJ, Hah, N., Wei, Z., Downes, M., Evans, RM, Hargreaves, DC BRD9 regola i geni stimolati dall'interferone durante l'attivazione dei macrofagi tramite la cooperazione con la proteina BET BRD4. (2022) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 119(1). DOI: 10.1073/pnas.2110812119

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I macrofagi inducono diversi geni della risposta infiammatoria in risposta alla stimolazione con ligandi microbici. In risposta all'endotossina Lipide A, viene indotta una cascata di attivazione genica di geni primari seguiti da geni di risposta secondaria. Lo stato epigenetico è un importante regolatore della cinetica, della specificità e del meccanismo di attivazione genica di queste due classi. In particolare, i complessi di rimodellamento della cromatina SWI/SNF sono necessari per l'induzione dei geni di risposta secondaria, ma non dei geni di risposta primaria, che generalmente presentano cromatina aperta. In questo articolo, dimostriamo che una variante recentemente scoperta del complesso SWI/SNF, il complesso BAF non canonico (ncBAF), regola i geni di risposta secondaria nel pathway di risposta all'interferone (IFN). L'inibizione della proteina 9 contenente bromodominio (BRD9), una subunità del complesso ncBAF, con inibitori del bromodominio di BRD9 (BRD9i) o un degradatore (dBRD9) ha portato alla riduzione di numerosi geni stimolati dall'interferone (ISG) in seguito alla stimolazione con l'endotossina lipide A. I geni dipendenti da BRD9 si sovrapponevano ampiamente a un sottoinsieme di geni regolati in modo differenziale dall'inibizione della proteina BET con JQ1 in seguito alla stimolazione con endotossina. Abbiamo scoperto che la proteina BET BRD4 è colegata a BRD9 nei macrofagi non stimolati e co-reclutata in seguito a stimolazione sui promotori ISG insieme a STAT1, STAT2 e IRF9, componenti del complesso ISGF3 attivato a valle della stimolazione del recettore IFN-alfa. In presenza di BRD9i o dBRD9, il legame a STAT1, STAT2 e IRF9 è ridotto, in alcuni casi con riduzione del legame a BRD4. Questi risultati dimostrano un ruolo specifico per BRD9 e il complesso ncBAF nell'attivazione dell'ISG e identificano un'attività per gli inibitori e i degradatori di BRD9 nel ridurre l'espressione genica dipendente da endotossine e IFN.

Sancar, G., Liu, S., Gasser, E., Alvarez, JG, Moutos, C., Kim, K., van Zutphen, T., Wang, Y., Huddy, TF, Ross, B., Dai, Y., Zepeda, D., Collins, B., Tilley, E., Kolar, MJ, Yu, RT, Atkins, AR, van Dijk, TH, Saghatelian, A., Jonker, JW, Downes, M., Evans, RM FGF1 e insulina controllano la lipolisi attraverso percorsi convergenti. (2022) Metabolismo delle cellule. 34(1):171-183.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.004

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Evans, RM, Wei, Z. Diafonia interorgano nella funzione e patologia delle isole pancreatiche. (2022) FEBS Lett. DOI: 10.1002 / 1873-3468.14282

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Valentine, JM, Ahmadian, M., Keinan, O., Abu-Odeh, M., Zhao, P., Zhou, X., Keller, MP, Gao, H., Yu, RT, Liddle, C., Downes, M., Zhang, J., Lusis, AJ, Attie, AD, Evans, RM, Rydén, M., Saltiel, AR La downregulation del recettore β3-adrenergico porta alla resistenza degli adipociti alle catecolamine nell'obesità. (2021) Rivista di investigazione clinica. DOI: 10.1172/JCI153357

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Keinan, O., Valentine, JM, Xiao, H., Mahata, SK, Reilly, SM, Abu-Odeh, M., Deluca, JH, Dadpey, B., Cho, L., Pan, A., Yu, RT, Dai, Y., Liddle, C., Downes, M., Evans, RM, Lusis, AJ, Laakso, M., Chouchani, ET, Ryde'n, M., Saltiel, AR Il metabolismo del glicogeno collega l'omeostasi del glucosio alla termogenesi negli adipociti. (2021) Natura. DOI: 10.1038/s41586-021-04019-8

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Iwamoto, M., Masuya, T., Hosose, M., Tagawa, K., Ishibashi, T., Yoshihara, E., Downes, M., Evans, RM, Matsushima, A. I derivati del bisfenolo A agiscono come nuovi inibitori del legame del coattivatore per il recettore degli estrogeni β. (2021) Rivista di chimica biologica.:101173 DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101173

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Tang, Q., Evans, RM Il cancro del colon si manifesta quando gli acidi biliari si manifestano: l'asse recettori nucleari degli acidi biliari nel cancro del colon. (2021) Saggi di biochimica. DOI: 10.1042/EBC20210038

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Wang, L., Oh, TG, Magida, J., Estepa, G., Obayomi, SMB, Chong, LW, Gatchalian, J., Yu, RT, Atkins, AR, Hargreaves, D., Downes, M., Wei, Z., Evans, RM Il bromodominio contenente 9 (BRD9) regola le risposte infiammatorie dei macrofagi potenziando l'attività del recettore dei glucocorticoidi. (2021) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 118(35). DOI: 10.1073/pnas.2109517118

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Nei macrofagi, i segnali omeostatici e immunitari inducono distinti set di risposte trascrizionali, definendo l'identità cellulare e gli stati funzionali. L'attività dei fattori di trascrizione specifici per lignaggio e indotti dal segnale è regolata dall'accessibilità della cromatina e da altri modulatori epigenetici. I glucocorticoidi sono potenti farmaci antinfiammatori; tuttavia, i meccanismi con cui attenuano selettivamente i geni infiammatori non sono ancora compresi. Agendo attraverso il recettore dei glucocorticoidi (GR), i glucocorticoidi reprimono direttamente le risposte infiammatorie a livello trascrizionale ed epigenetico nei macrofagi. Un importante quesito senza risposta riguarda la sequenza di eventi che portano alla formazione di regioni repressive. In questo studio, identifichiamo il bromodominio contenente 9 (BRD9), un componente del complesso di rimodellamento della cromatina SWI/SNF, come modulatore delle risposte glucocorticoidi nei macrofagi. L'inibizione, la degradazione o la deplezione genetica di BRD9 nei macrofagi derivati dal midollo osseo hanno attenuato significativamente le loro risposte agli stimoli infiammatori sia dei liposaccaridi che dell'interferone. In particolare, i geni regolati da BRD9 si sovrappongono ampiamente a quelli regolati dal glucocorticoide sintetico desametasone. L'inibizione farmacologica di BRD9 ha potenziato le risposte antinfiammatorie del desametasone, mentre la delezione genetica di BRD9 nei macrofagi ha ridotto l'infiammazione adiposa indotta da una dieta ricca di grassi. Meccanicisticamente, BRD9 si è colocalizzata in un sottoinsieme di siti di legame genomici del GR e la deplezione di BRD9 ha aumentato l'occupazione del GR principalmente nei geni correlati all'infiammazione, potenziando la repressione indotta dal GR. Nel complesso, questi risultati stabiliscono BRD9 come antagonista genomico del GR nei geni correlati all'infiammazione nei macrofagi e rivelano il potenziale degli inibitori di BRD9 di aumentare l'efficacia terapeutica dei glucocorticoidi.

Liu, S., Kim, DI, Oh, TG, Pao, GM, Kim, JH, Palmiter, RD, Banghart, MR, Lee, KF, Evans, RM, Han, S. Basi neurali della depressione respiratoria indotta da oppioidi e suo recupero. (2021) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 118(23). DOI: 10.1073/pnas.2022134118

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Abu-Odeh, M., Zhang, Y., Reilly, SM, Ebadat, N., Keinan, O., Valentine, JM, Hafezi-Bakhtiari, M., Ashayer, H., Mamoun, L., Zhou, X., Zhang, J., Yu, RT, Dai, Y., Liddle, C., Downes, M., Evans, RM, Kliewer, SA, Mangelsdorf, DJ, Saltiel, AR FGF21 promuove l'espressione genica termogenica come fattore autocrino negli adipociti. (2021) Rapporti cellulari 35(13):109331. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109331

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Xu, S., Chaudhary, O., Rodríguez-Morales, P., Sun, X., Chen, D., Zappasodi, R., Xu, Z., Pinto, AFM, Williams, A., Schulze, I., Farsakoglu, Y., Varanasi, SK, Low, JS, Tang, W., Wang, H., McDonald, B., Tripple, V., Downes, M., Evans, RM, Abumrad, NA, Merghoub, T., Wolchok, JD, Shokhirev, MN, Ho, PC, Witztum, JL, Emu, B., Cui, G., Kaech, SM L'assorbimento dei lipidi ossidati da parte del recettore scavenger CD36 favorisce la perossidazione lipidica e la disfunzione delle cellule T CD8 nei tumori. (2021) Immunità. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.003

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Oh, TG, Kim, SM, Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM L'uso di inibitori della pompa protonica non modifica la firma del microbioma per la cirrosi. (2021) Metabolismo delle cellule. 33(3):457. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.02.013

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Zhou, R., Llorente, C., Cao, J., Zaramela, LS, Zeng, S., Gao, B., Li, SZ, Welch, RD, Huang, FQ, Qi, LW, Pan, C., Huang, Y., Zhou, P., Beussen, I., Zhang, Y., Bryam, G., Fiehn, O., Wang, L., Liu, EH, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Goglin, K., Fouts, DE, Brenner, DA, Bode, L., Fan, X., Zengler, K., Schnabl, B. L'α1-2-fucosilazione intestinale contribuisce all'obesità e alla steatoepatite nei topi. (2021) Cellula Mol Gastroenterolo Epatolo. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.02.009

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Noel, P., Hussein, S., Ng, S., Antal, CE, Lin, W., Rodela, E., Delgado, P., Naveed, S., Downes, M., Lin, Y., Evans, RM, Von Hoff, DD, Han, H. Il triptolide agisce sulle reti di super-potenziatori nelle cellule del cancro al pancreas e nei fibroblasti associati al cancro. (2020) Oncogenesi. 9(11):100. DOI: 10.1038/s41389-020-00285-9

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Evans, RM, Lippman, SM Fare luce sulla pandemia di COVID-19: un controllo del recettore della vitamina D a difesa della guarigione non regolamentata delle ferite. (2020) Metabolismo delle cellule. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.09.007

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Lenkiewicz, E., Malasi, S., Hogenson, TL, Flores, LF, Barham, W., Phillips, WJ, Roesler, AS, Chambers, KR, Rajbhandari, N., Hayashi, A., Antal, CE, Downes, M., Grandgenett, PM, Hollingsworth, MA, Cridebring, D., Xiong, Y., Lee, JH, Ye, Z., Yan, H., Hernandez, MC, Leiting, JL, Evans, RM, Ordog, T., Truty, MJ, Borad, MJ, Reya, T., Von Hoff, DD, Fernandez-Zapico, ME, Barrett, MT La progettazione genomica ed epigenomica definisce nuovi bersagli terapeutici per il carcinoma adenosquamoso del pancreas. (2020) Ricerca sul cancro. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0078

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Il carcinoma adenosquamoso del pancreas (ASCP) è un sottotipo di tumore al pancreas con una prognosi peggiore e un potenziale metastatico maggiore rispetto al più comune sottotipo di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Per distinguere il panorama genomico dell'ASCP e identificare bersagli terapeutici per questo tumore letale, abbiamo applicato la citometria a flusso del contenuto di DNA a una serie di 15 campioni tumorali, inclusi cinque xenotrapianti derivati da pazienti (PDX). Abbiamo analizzato le frazioni tumorali purificate e ordinate di questi campioni con analisi di varianti del numero di copie del genoma intero (CNV), sequenziamento dell'intero esoma e analisi di sequenziamento del saggio per la cromatina accessibile alla trasposasi (ATAC-seq). Questi hanno identificato una varietà di lesioni genomiche somatiche che prendono di mira i regolatori della cromatina nei genomi ASCP, sovrapposte a lesioni genomiche ben caratterizzate, tra cui mutazioni in (87%) e (73%), amplificazione di (47%) e delezione omozigote di (40%), comuni nei PDAC. Inoltre, un confronto dei profili ATAC-seq di tre genomi ASCP e tre genomi PDAC utilizzando modelli PDX flow-sorted ha identificato geni con cromatina accessibile esclusiva dei genomi ASCP, tra cui la lisina metiltransferasi e il regolatore delle cellule staminali del cancro al pancreas in tutti e tre gli ASCP, e una fusione associata a CNV focali in entrambi i geni in un singolo ASCP. Infine, dimostriamo un'attività significativa di un inibitore pan-FGFR contro gli organoidi derivati dal modello PDX ASCP positivo alla fusione. I nostri risultati suggeriscono che il panorama genomico ed epigenomico dell'ASCP fornisce nuove strategie per colpire questo sottotipo aggressivo di cancro al pancreas. SIGNIFICATO: Questi dati forniscono una descrizione unica del panorama genomico ed epigenomico dell'ASCP e identificano potenziali bersagli terapeutici per questo tumore deplorevole.

Yoshihara, E., O'Connor, C., Gasser, E., Wei, Z., Oh, TG, Tseng, TW, Wang, D., Cayabyab, F., Dai, Y., Yu, RT, Liddle, C., Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM Gli organoidi immuno-evasivi simili a isole umane migliorano il diabete. (2020) Natura. DOI: 10.1038 / s41586-020-2631-z

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Oh, TG, Kim, SM, Caussy, C., Fu, T., Guo, J., Bassirian, S., Singh, S., Madamba, EV, Bettencourt, R., Richards, L., Raffatellu, M., Dorrestein, PC, Yu, RT, Atkins, AR, Huan, T., Brenner, DA, Sirlin, CB, Knight, R., Downes, M., Evans, RM, Loomba, R. Una firma universale derivata dal microbioma intestinale predice la cirrosi. (2020) Metabolismo delle cellule. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.06.005

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Paschoal, VA, Walenta, E., Talukdar, S., Pessentheiner, AR, Osborn, O., Hah, N., Chi, TJ, Tye, GL, Armando, AM, Evans, RM, Chi, NW, Quehenberger, O., Olefsky, JM, Oh, DY I meccanismi di rinforzo positivo tra GPR120 e PPARγ modulano la sensibilità all'insulina. (2020) Metabolismo delle cellule. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.04.020

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Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., Bruni, CM, Ouyang, Z., Li, RZ, Sun, X., Vu, BT, Pasillas, MP, Ego, KM, Gosselin, D., Link, VM, Chong, LW, Evans, RM, Thompson, BM, McDonald, JG, Hosseini, M., Witztum, JL, Germain, RN, Glass, CK La riprogrammazione specifica per nicchia dei paesaggi epigenetici guida la diversità delle cellule mieloidi nella steatoepatite non alcolica. (2020) Immunità. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.04.001

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Quinn, RA, Melnik, AV, Vrbanac, A., Fu, T., Patras, KA, Christy, MP, Bodai, Z., Belda-Ferre, P., Tripathi, A., Chung, LK, Downes, M., Welch, RD, Quinn, M., Humphrey, G., Panitchpakdi, M., Weldon, KC, Aksenov, A., da Silva, R., Avila-Pacheco, J., Clish, C., Bae, S., Mallick, H., Franzosa, EA, Lloyd-Price, J., Bussell, R., Thron, T., Nelson, AT, Wang, M., Leszczynski, E., Vargas, F., Gauglitz, JM, Meehan, MJ, Gentry, E., Arthur, TD, Komor, AC, Poulsen, O., Boland, BS, Chang, JT, Sandborn, WJ, Lim, M., Garg, N., Lumeng, JC, Xavier, RJ, Kazmierczak, BI, Jain, R., Egan, M., Rhee, KE, Ferguson, D., Raffatellu, M., Vlamakis, H., Haddad, GG, Siegel, D., Huttenhower, C., Mazmanian, SK, Evans, RM, Nizet, V., Knight, R., Dorrestein, PC Gli effetti chimici globali del microbioma includono nuove coniugazioni tra acidi biliari. (2020) Natura. DOI: 10.1038/s41586-020-2047-9

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Sahai, E., Astsaturov, I., Cukierman, E., DeNardo, DG, Egeblad, M., Evans, RM, Fearon, D., Greten, FR, Hingorani, SR, Hunter, T., Hynes, RO, Jain, RK, Janowitz, T., Jorgensen, C., Kimmelman, AC, Kolonin, MG, Maki, RG, Powers, RS, Puré, E., Ramirez, DC, Scherz-Shouval, R., Sherman, MH, Stewart, S., Tlsty, TD, Tuveson, DA, Watt, FM, Weaver, V., Weeraratna, AT, Werb, Z. Un quadro per approfondire la nostra comprensione dei fibroblasti associati al cancro. (2020) Nature Reviews Cancer. DOI: 10.1038/s41568-019-0238-1

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Sun, X., Seidman, JS, Zhao, P., Troutman, TD, Spann, NJ, Que, X., Zhou, F., Liao, Z., Pasillas, M., Yang, X., Magida, JA, Kisseleva, T., Brenner, DA, Downes, M., Evans, RM, Saltiel, AR, Tsimikas, S., Glass, CK, Witztum, JL La neutralizzazione dei fosfolipidi ossidati migliora la steatoepatite non alcolica. (2019) Metabolismo delle cellule. 31:189–206. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.10.014

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Cai, D., Wang, J., Gao, B., Li, J., Wu, F., Zou, JX, Xu, J., Jiang, Y., Zou, H., Huang, Z., Borowsky, AD, Bold, RJ, Lara, PN, Li, JJ, Chen, X., Lam, KS, To, KF, Kung, HJ, Fiehn, O., Zhao, R., Evans, RM, Chen, HW RORγ è un regolatore principale della biosintesi del colesterolo in un sottotipo di cancro. (2019) Nature Communications. 10(1):4621. DOI: 10.1038/s41467-019-12529-3

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Chang, C., Loo, CS, Zhao, X., Solt, LA, Liang, Y., Bapat, SP, Cho, H., Kamenecka, TM, Leblanc, M., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Burris, TP, Evans, RM, Zheng, Y. Il recettore nucleare REV-ERBα modula la malattia autoimmune mediata dalle cellule Th17. (2019) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 116(37):18528-18536. DOI: 10.1073/pnas.1907563116

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Wang, L., Mazagova, M., Pan, C., Yang, S., Brandl, K., Liu, J., Reilly, SM, Wang, Y., Miao, Z., Loomba, R., Lu, N., Guo, Q., Liu, J., Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Brenner, DA, Saltiel, AR, Beutler, B., Schnabl, B. YIPF6 controlla la smistamento di FGF21 nelle vescicole COPII e favorisce l'obesità. (2019) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 116(30):15184-15193. DOI: 10.1073/pnas.1904360116

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Shi, Y., Gao, W., Lytle, NK, Huang, P., Yuan, X., Dann, AM, Ridinger-Saison, M., DelGiorno, KE, Antal, CE, Liang, G., Atkins, AR, Erikson, G., Sun, H., Meisenhelder, J., Terenziani, E., Woo, G., Fang, L., Santisakultarm, TP, Manor, U., Xu, R., Becerra, CR, Borazanci, E., Von Hoff, DD, Grandgenett, PM, Hollingsworth, MA, Leblanc, M., Umetsu, SE, Collisson, EA, Scadeng, M., Lowy, AM, Donahue, TR, Reya, T., Downes, M., Evans, RM, Wahl, GM, Pawson, T., Tian, R., Hunter, T. Interazione paracrina mediata da LIF mirata alla terapia e al monitoraggio del cancro al pancreas. (2019) Natura. 569(7754):131-135. DOI: 10.1038/s41586-019-1130-6

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L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) ha una prognosi infausta, dovuta in gran parte a una diagnosi inefficiente e a una persistente resistenza ai farmaci. L'attivazione delle cellule stellate pancreatiche (PSC) e il conseguente sviluppo di stroma denso sono caratteristiche importanti che spiegano questa biologia aggressiva. L'interazione reciproca tra PSC e cellule tumorali pancreatiche (PCC) non solo favorisce la progressione del tumore e la metastasi, ma ne sostiene anche l'attivazione, facilitando un circolo vizioso che esacerba la tumorigenesi e la resistenza ai farmaci. Inoltre, l'attivazione delle PSC avviene molto precocemente durante la tumorigenesi del PDAC e le PSC attivate costituiscono una frazione sostanziale della massa tumorale, fornendo una ricca fonte di fattori facilmente rilevabili. Pertanto, abbiamo ipotizzato che la comunicazione tra PSC e PCC potesse essere un bersaglio sfruttabile per sviluppare strategie efficaci per la terapia e la diagnosi del PDAC. In questo studio, partendo da un'indagine proteomica sistematica sui mediatori secreti della malattia e sui meccanismi molecolari sottostanti, abbiamo scoperto che il fattore inibitorio della leucemia (LIF) è un fattore paracrino chiave derivato dalle cellule staminali pluripotenti attivate (PSC) che agisce sulle cellule tumorali. Sia il blocco farmacologico di LIF che la delezione genetica di Lifr rallentano notevolmente la progressione tumorale e aumentano l'efficacia della chemioterapia per prolungare la sopravvivenza dei modelli murini di PDAC, principalmente modulando la differenziazione delle cellule tumorali e lo stato di transizione epitelio-mesenchimale. Inoltre, sia nei modelli murini che nel PDAC umano, la produzione anomala di LIF nel pancreas è limitata a condizioni patologiche e correla con la patogenesi del PDAC, mentre le variazioni dei livelli di LIF circolante sono ben correlate con la risposta tumorale alla terapia. Nel complesso, questi risultati rivelano una funzione di LIF nella tumorigenesi del PDAC e suggeriscono il suo potenziale traslazionale come interessante bersaglio terapeutico e marcatore circolante. I nostri studi sottolineano come una migliore comprensione della comunicazione cellula-cellula all'interno del microambiente tumorale possa suggerire nuove strategie per la terapia del cancro.

Auciello, FR, Bulusu, V., Oon, C., Tait-Mulder, J., Berry, M., Bhattacharyya, S., Tumanov, S., Allen-Petersen, BL, Link, J., Kendsersky, ND, Vringer, E., Schug, M., Novo, D., Hwang, RF, Evans, RM, Nixon, C., Dorrell, C., Morton, JP, Norman, JC, Sears, RC, Kamphorst, JJ, Sherman, MH Un asse di segnalazione lisolipidi-autotassina stromale promuove la progressione del tumore al pancreas. (2019) Scoperta del cancro. 9(5):617-627. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1212

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Caussy, C., Tripathi, A., Humphrey, G., Bassirian, S., Singh, S., Faulkner, C., Bettencourt, R., Rizo, E., Richards, L., Xu, ZZ, Downes, MR, Evans, RM, Brenner, DA, Sirlin, CB, Knight, R., Loomba, R. Una firma del microbioma intestinale per la cirrosi dovuta alla steatosi epatica non alcolica. (2019) Nature Communications. 10(1):1406. DOI: 10.1038/s41467-019-09455-9

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Fu, F., Coulter, S., Yoshihara, E., Oh, TG, Fang, S., Cayabyab, F., Zhu, Q., Zhang, T., Leblanc, M., Liu, He, M., Waizenegger, W., Gasser, E., Schnabl, B., Atkins, AR, Yu, RT, Knight, B., Liddle, C., Downes, Evans, M. FXR regola la proliferazione delle cellule staminali del cancro intestinale. (2019) Cellula. 176(5):1098-1112. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.036

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Hemmer, MC, Wierer, M., Schachtrup, K., Downes, M., Hübner, N., Evans, RM, Uhlenhaut, NH E47 modula l'azione dei glucocorticoidi epatici. (2019) Nature Communications. 10(1):306. DOI: 10.1038/s41467-018-08196-5

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Cui, S., Li, L., Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Hulin, JA, Makarenkova, HP, Meech, R. La β-catenina è essenziale per la differenziazione dei mioblasti primari tramite la cooperazione con MyoD e α-catenina. (2019) Sviluppo. 146(6). DOI: 10.1242/dev.167080

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Ward, JM, Stoyas, CA, Switonski, PM, Ichou, F., Fan, W., Collins, B., Wall, CE, Adanyeguh, I., Niu, C., Sopher, BL, Kinoshita, C., Morrison, RS, Durr, A., Muotri, AR, Evans, RM, Mochel, F., La Spada, AR Difetti metabolici e morfologici degli organelli nei topi e nei pazienti umani definiscono l'atassia spinocerebellare di tipo 7 come una malattia mitocondriale. (2019) Rapporti cellulari 26(5):1189-1202.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.01.028

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Senagolage, MD, Sommars, MA, Ramachandran, K., Futtner, CR, Omura, Y., Allred, AL, Wang, J., Yang, C., Procissi, D., Evans, RM, Han, X., Bederman, IR, Barish, GD La perdita della repressione trascrizionale da parte di BCL6 conferisce sensibilità all'insulina in caso di obesità. (2018) Rapporti cellulari 25(12):3283-3298.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.074

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Elbel, EE, Lavine, JE, Downes, M., Van Natta, M., Yu, R., Schwimmer, JB, Behling, C., Brunt, EM, Tonascia, J., Evans, R. L'espressione del recettore nucleare epatico è associata alle caratteristiche istologiche della steatosi epatica non alcolica pediatrica. (2018) Comunicazioni di epatologia. 2(10):1213-1226. DOI: 10.1002/hep4.1232

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La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la causa più comune di malattia epatica cronica nei bambini e negli adulti. Questo studio ha esaminato la relazione tra l'espressione del recettore nucleare epatico (NR) e le caratteristiche istologiche della NAFLD. Farmaci mirati a una varietà di NR per la steatoepatite non alcolica (NASH) sono in fase di sperimentazione clinica. L'RNA messaggero epatico è stato isolato da 40 bambini (10-19 anni) sottoposti a biopsia di fine trattamento nello studio TONIC (Treatment of NAFLD in Children). La reazione a catena della polimerasi quantitativa ad alto rendimento ha analizzato l'RNA messaggero del NR. L'analisi cluster è stata utilizzata per raggruppare 36 NR e i livelli di NR sono stati correlati a misure istologiche di caratteristiche specifiche della NAFLD. L'analisi cluster ha determinato cinque raggruppamenti di NR. Espressioni differenziali significative (≥ 0.05) di NR specifici associati a misure istologiche includono il recettore farnesoide X alfa e il recettore dell'acido retinoico (RARβ e RARβ) per la steatosi; recettore degli estrogeni alfa (ERα) e recettore gamma 3 attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ3) per il rigonfiamento epatocellulare; ER e PPARγ2 per l'infiammazione lobulare; PPARα/δ/γ1/γ2, ERα, recettore costitutivo dell'androstano, fattore di trascrizione 1 del promotore a monte dell'ovalbumina di pollo, RARα, RARβ1, recettore dei retinoidi X, recettore del pregnano X, recettori degli ormoni tiroidei α e β e recettore nucleare correlato-1 per la fibrosi; e ERα e RARβ/β1/α per la diagnosi di NASH. : L'espressione differenziale di specifici recettori degli androgeni (NR) è correlata alla gravità istologica di specifiche caratteristiche della NAFLD. Questi recettori degli androgeni sono transattivatori pleiotropici che regolano le funzioni metaboliche basali e le risposte infiammatorie. L'alterazione dell'attività di questi recettori nella NAFLD fornisce una giustificazione per sfruttare la loro capacità, con ligandi specifici per recettore, di migliorare la NASH e le sue conseguenze.

Hong, SH, Fang, S., Lu, BC, Nofsinger, R., Kawakami, Y., Castro, GL, Yin, Y., Lin, C., Yu, RT, Downes, M., Izpisúa Belmonte, JC, Shilatifard, A., Evans, RM Il corepressore SMRT è necessario per mantenere la memoria trascrizionale Hox durante la somitogenesi. (2018) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 115(41):10381-10386. DOI: 10.1073/pnas.1809480115

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Wei, Z., Yoshihara, E., He, N., Hah, N., Fan, W., Pinto, AFM, Huddy, T., Wang, Y., Ross, B., Estepa, G., Dai, Y., Ding, N., Sherman, MH, Fang, S., Zhao, X., Liddle, C., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM La vitamina D modifica i complessi BAF per proteggere le cellule β. (2018) Cellula. 173(5):1135-1149. DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.013

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Magida, JA, Evans, RM L'applicazione razionale di agonisti LXR specifici per i macrofagi evita le insidie della lipogenesi indotta da SREBP. (2018) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 115(20):5051-5053. DOI: 10.1073/pnas.1805128115

De Magalhaes Filho, CD, Henriquez, B., Seah, NE, Evans, RM, Lapierre, LR, Dillin, A. La luce visibile riduce la longevità della C. elegans. (2018) Nature Communications. 9(1):927. DOI: 10.1038/s41467-018-02934-5

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Fan, W., Lui, N., Lin, CS, Wei, Z., Hah, N., Waizenegger, W., Lui, MX, Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM ERRγ promuove l'angiogenesi, la biogenesi mitocondriale e il rimodellamento ossidativo nel muscolo con deficit di PGC1α/β. (2018) Rapporti cellulari 22(10):2521-2529. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.047

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Ahmadian, M., Liu, S., Reilly, SM, Hah, N., Fan, W., Yoshihara, E., Jha, P., De Magalhaes Filho, CD, Jacinto, S., Gomez, AV, Dai, Y., Yu, RT, Liddle, C., Atkins, AR, Auwerx, J., Saltiel, AR, Downes, M., Evans, RM ERRγ preserva l'attività termogenica innata del grasso bruno. (2018) Rapporti cellulari 22(11):2849-2859. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.061

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Shalom-Barak, T., Liersemann, J., Memari, B., Flechner, L., Devor, C., Bernardo, TM, Kim, S., Matsumoto, N., Friedman, SL, Evans, RM, Bianco, JH, Barak, Y. Il corepressore dipendente dal ligando (LCoR) è un coattivatore PPARγ-RXRα inibito dai rexinoidi. (2018) Biologia molecolare e cellulare. 38(9). DOI: 10.1128/MCB.00107-17

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Saison-Ridinger, M., DelGiorno, KE, Zhang, T., Kraus, A., French, R., Jaquish, D., Tsui, C., Erikson, G., Spike, BT, Shokhirev, MN, Liddle, C., Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Saghatelian, A., Lowy, AM, Wahl, GM Riprogrammazione delle cellule stellate del pancreas tramite l'attivazione di p53: un possibile bersaglio per la terapia del cancro al pancreas. (2017) PLOS One. 12(12):e0189051. DOI: 10.1371/journal.pone.0189051

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L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è caratterizzato da uno stroma fibrotico estremamente denso, che contribuisce alla crescita tumorale, alle metastasi e alla resistenza ai farmaci. Durante la tumorigenesi, le cellule stellate pancreatiche quiescenti (PSC) vengono attivate e contribuiscono in modo significativo alla fibrosi, aumentando la segnalazione dei fattori di crescita e la deposizione di matrice extracellulare. È noto che il soppressore tumorale p53 limita l'inizio e la progressione del tumore attraverso meccanismi autonomici delle cellule, tra cui apoptosi, arresto del ciclo cellulare e senescenza. Vi sono crescenti prove che il p53 stromale eserciti anche attività antitumorale mediante meccanismi paracrini, sebbene un ruolo del p53 stromale nel PDAC non sia ancora stato descritto. In questo articolo, dimostriamo che l'attivazione del p53 stromale esercita effetti antitumorali nel PDAC. Mostriamo che le PSC primarie associate al cancro (caPSC) isolate dal PDAC umano esprimono p53 wild-type, che può essere attivato dall'antagonista di Mdm2 Nutlin-3a. Il nostro lavoro rivela che p53 agisce come un importante regolatore dell'attivazione delle PSC e come modulatore della fibrosi del PDAC. In vitro, l'attivazione di p53 da parte di Nutlin-3a induce profondi cambiamenti trascrizionali, che riprogrammano le PSC attivate alla quiescenza. Utilizzando immunofluorescenza e lipidomica, abbiamo anche scoperto che l'attivazione di p53 induce l'accumulo di goccioline lipidiche sia nei fibroblasti normali che in quelli associati al tumore, rivelando un ruolo precedentemente non descritto di p53 nell'accumulo di lipidi. In vivo, il trattamento di topi affetti da tumore con la forma clinica di Nutlin-3a induce l'attivazione di p53 stromale, inverte l'attivazione delle caPSC e riduce la fibrosi. Nel complesso, il nostro lavoro svela nuove funzioni per p53 stromale nel PDAC.

Dickey, AS, Sanchez, DN, Arreola, M., Sampat, KR, Fan, W., Arbez, N., Akimov, S., Van Kanegan, MJ, Ohnishi, K., Gilmore-Hall, SK, Flores, AL, Nguyen, JM, Lomas, N., Hsu, CL, Lo, DC, Ross, CA, Masliah, E., Evans, RM, La Spada, AR L'attivazione del PPARδ da parte del bexarotene promuove la neuroprotezione ripristinando l'omeostasi bioenergetica e del controllo di qualità. (2017) Medicina traslazionale scientifica. 9(419). DOI: 10.1126/scitranslmed.aal2332

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I neuroni devono mantenere il controllo di qualità proteico e mitocondriale per una funzione ottimale, un processo energeticamente dispendioso. I recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR) sono fattori di trascrizione attivati da ligandi che promuovono la biogenesi mitocondriale e il metabolismo ossidativo. Abbiamo recentemente determinato che la disregolazione trascrizionale di PPARδ contribuisce alla malattia di Huntington (HD), una malattia neurodegenerativa progressiva derivante dall'espansione della ripetizione CAG-poliglutammina nel gene dell'huntingtina. Abbiamo documentato che l'agonista di PPARδ KD3010 è una terapia efficace per l'HD in un modello murino. PPARδ forma un eterodimero con il recettore dei retinoidi X (RXR) e gli agonisti di RXR sono in grado di promuovere l'attivazione di PPARδ. Un composto con una potente attività agonista di RXR è il bexarotene, farmaco approvato dalla Food and Drug Administration statunitense. Abbiamo testato il potenziale terapeutico del bexarotene nell'HD e abbiamo scoperto che il bexarotene era neuroprotettivo in modelli cellulari di HD, inclusi neuroni spinosi medi generati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da pazienti con HD. Per valutare il bexarotene come trattamento per l'HD, abbiamo trattato il modello murino N171-82Q con il farmaco e abbiamo scoperto che il bexarotene ha migliorato la funzione motoria, ridotto la neurodegenerazione e aumentato la sopravvivenza. Per determinare le basi della neuroprotezione del PPARδ, abbiamo valutato la funzione metabolica e notato un metabolismo ossidativo marcatamente compromesso nei neuroni HD, che è stato ripristinato dal bexarotene o da KD3010. Abbiamo esaminato il controllo di qualità mitocondriale e proteico in modelli cellulari di HD e abbiamo osservato che il trattamento con un agonista PPARδ ha promosso il controllo di qualità cellulare. Potenziando le attività cellulari disfunzionali nell'HD, l'attivazione del PPARδ potrebbe avere applicazioni terapeutiche nell'HD e potenzialmente in altre malattie neurodegenerative.

Cao, Q., Zhao, X., Bai, J., Gery, S., Sun, H., Lin, DC, Chen, Q., Chen, Z., Mack, L., Yang, H., Deng, R., Shi, X., Chong, LW, Cho, H., Xie, J., Li, QZ, Müschen, M., Atkins, AR, Liddle, C., Yu, RT, Alkan, S., Detto, JW, Zheng, Y., Downes, M., Evans, RM, Koeffler, HP Le proteine del criptocromo dell'orologio circadiano regolano l'autoimmunità. (2017) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 114(47):12548-12553. DOI: 10.1073/pnas.1619119114

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Lui, N., Fan, W., Henriquez, B., Yu, RT, Atkins, AR, Liddle, C., Zheng, Y., Downes, M., Evans, RM Controllo metabolico della sopravvivenza e della funzione delle cellule T regolatrici (Treg) da parte di Lkb1. (2017) Proc. Natl. Acad Sci. Stati Uniti d'America 114(47):12542-12547. DOI: 10.1073/pnas.1715363114

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Shalapour, S., Lin, XJ, Bastian, IN, Brain, J., Burt, AD, Aksenov, AA, Vrbanac, AF, Li, W., Perkins, A., Matsutani, T., Zhong, Z., Dhar, D., Navas-Molina, JA, Xu, J., Loomba, R., Downes, M., Yu, RT, Evans, RM, Dorrestein, PC, Knight, R., Benner, C., Anstee, QM, Karin, M. Le cellule IgA+ indotte dall'infiammazione smantellano l'immunità contro il cancro al fegato. (2017) Natura. 551(7680):340-345. DOI: 10.1038/natura24302

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Hartmann, P., Hochrath, K., Horvath, A., Chen, P., Seebauer, CT, Llorente, C., Wang, L., Alnouti, Y., Fouts, DE, Stärkel, P., Loomba, R., Coulter, S., Liddle, C., Yu, RT, Ling, L., Rossi, SJ, DePaoli, AM, Downes, M., Evans, RM, Brenner, DA, Schnabl, B. La modulazione dell'asse acido biliare intestinale-FXR-FGF15 migliora la malattia epatica alcolica nei topi. (2017) Epatologia. 67(6):2150-2166. DOI: 10.1002/ep.29676

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L'epatopatia alcolica è associata ad alterazioni del microbiota intestinale. Le conseguenze funzionali della disbiosi associata all'alcol sono in gran parte sconosciute. Lo scopo di questo studio era identificare un meccanismo attraverso il quale le alterazioni del microbiota intestinale contribuiscono all'epatopatia alcolica. Il sequenziamento metagenomico del contenuto intestinale ha dimostrato che l'alimentazione cronica con etanolo nei topi è associata a una sovrarappresentazione del DNA genomico batterico codificante per la coloilglicina idrolasi, che deconiuga gli acidi biliari nell'intestino. L'analisi degli acidi biliari ha confermato un aumento della quantità di acidi biliari non coniugati nell'intestino tenue dopo la somministrazione di etanolo. Mediata da una minore attività del recettore farnesoide x (FXR) negli enterociti, una minore secrezione proteica del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF)-15 è stata associata a un aumento dell'espressione proteica dell'enzima epatico del citocromo P450 (Cyp)-7a1 e dei livelli circolanti di acidi biliari. La deplezione del microbiota commensale con antibiotici non assorbibili ha attenuato l'espressione epatica di Cyp7a1 e ridotto l'epatopatia alcolica nei topi, suggerendo che l'aumento della sintesi di acidi biliari dipenda dai batteri intestinali. Per ripristinare l'attività intestinale del FXR, abbiamo utilizzato un intervento farmacologico con l'agonista del FXR fexaramina, ad azione limitata all'intestino, che ha protetto i topi dal danno epatico indotto dall'etanolo. Mentre il metabolismo degli acidi biliari è stato alterato solo minimamente, il trattamento con fexaramina ha stabilizzato la barriera intestinale e modulato significativamente i geni epatici coinvolti nel metabolismo lipidico. Per collegare l'effetto metabolico benefico a FGF15, una variante non tumorigenica di FGF19, un ortologo umano di FGF15, è stata sovraespressa nei topi utilizzando virus adeno-associati. Il trattamento con FGF19 ha mostrato effetti metabolici altrettanto benefici e ha migliorato la steatoepatite alcolica. Nel complesso, i cambiamenti metagenomici associati all'alcol determinano alterazioni dei profili degli acidi biliari. Interventi mirati migliorano la segnalazione degli acidi biliari-FXR-FGF15 modulando il metabolismo epatico di Cyp7a1 e dei lipidi, e riducono l'epatopatia indotta dall'etanolo nei topi. Questo articolo è protetto da copyright. Tutti i diritti riservati.

Shalapour, S., Lin, XJ, Bastian, IN, Brain, J., Burt, AD, Aksenov, AA, Vrbanac, AF, Li, W., Perkins, A., Matsutani, T., Zhong, Z., Dhar, D., Navas-Molina, JA, Xu, J., Loomba, R., Downes, M., Yu, RT, Evans, RM, Dorrestein, PC, Knight, R., Benner, C., Anstee, QM, Karin, M. Errata corrige: le cellule IgA(+) indotte dall'infiammazione smantellano l'immunità contro il cancro al fegato. (2017) Natura. DOI: 10.1038/nature25028

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Wang, J., He, N., Zhang, N., Quan, D., Zhang, S., Zhang, C., Yu, RT, Atkins, AR, Zhu, R., Yang, C., Cui, Y., Liddle, C., Downes, M., Xiao, H., Zheng, Y., Auwerx, J., Evans, RM, Leng, Q. NCoR1 limita la selezione negativa timica reprimendo l'espressione di Bim per risparmiare i timociti sottoposti a selezione positiva. (2017) Nature Communications. 8(1):959. DOI: 10.1038/s41467-017-00931-8

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Kriebs, A., Jordan, SD, Soto, E., Henriksson, E., Sandate, CR, Vaughan, ME, Chan, AB, Duglan, D., Papp, SJ, Huber, AL, Afetian, ME, Yu, RT, Zhao, X., Downes, M., Evans, RM, Lamia, KA I repressori circadiani CRY1 e CRY2 interagiscono ampiamente con i recettori nucleari e modulano l'attività trascrizionale. (2017) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 114(33):8776-8781. DOI: 10.1073/pnas.1704955114

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Jordan, SD, Kriebs, A., Vaughan, M., Duglan, D., Fan, W., Henriksson, E., Huber, AL, Papp, SJ, Nguyen, M., Afetian, M., Downes, M., Yu, RT, Kralli, A., Evans, RM, Lamia, KA CRY1/2 reprimono selettivamente PPARδ e limitano la capacità di esercizio. (2017) Metabolismo delle cellule. 26(1):243-255.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.06.002

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Oral, EA, Reilly, SM, Gomez, AV, Meral, R., Butz, L., Ajluni, N., Chenevert, TL, Korytnaya, E., Neidert, AH, Hench, R., Rus, D., Horowitz, JF, Poirier, B., Zhao, P., Lehmann, K., Jain, M., Yu, R., Liddle, C., Ahmadian, M., Downes, M., Evans, RM, Saltiel, AR L'inibizione di IKKɛ e TBK1 migliora il controllo del glucosio in un sottogruppo di pazienti con diabete di tipo 2. (2017) Metabolismo delle cellule. 26(1):157-170.e7. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.06.006

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Evans, RM 30 ANNI DEL RECETTORE MINERALOCORTICOIDE: Brevi riflessioni sulla scoperta del recettore mineralcorticoide. (2017) Journal of Endocrinology. 234(1):E1-E2. DOI: 10.1530/JOE-17-0287

Gasser, E., Moutos, CP, Downes, M., Evans, RM FGF1: una nuova arma per controllare il diabete mellito di tipo 2. (2017) Nature Reviews Endocrinology. 13(10):599-609. DOI: 10.1038/nrendo.2017.78

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Liu, H., Naxerova, K., Pinter, M., Incio, J., Lee, H., Shigeta, K., Ho, WW, Crain, JA, Jacobson, A., Michelakos, T., Dias-Santos, D., Zanconato, A., Hong, TS, Clark, JW, Murphy, JE, Ryan, DP, Deshpande, V., Lillemoe, KD, Fernandez-Del Castillo, C., Downes, M., Evans, RM, Michaelson, J., Ferrone, CR, Boucher, Y., Jain, RK L'uso di inibitori del sistema dell'angiotensina è associato all'attivazione immunitaria e a una sopravvivenza più lunga nell'adenocarcinoma duttale pancreatico non metastatico. (2017) Ricerca clinica sul cancro. 23(19):5959-5969. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0256

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Scopo: Gli inibitori del sistema dell'angiotensina (ASI) possono migliorare la prognosi in diversi tipi di cancro, incluso l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Tuttavia, nessuno studio ha esaminato l'effetto degli ASI da soli o in combinazione con chemioterapia adiuvante nei pazienti con PDAC resecato. Disegno sperimentale: Abbiamo eseguito un'analisi delle cartelle cliniche dei pazienti con PDAC sottoposti a terapia con ASI, sia quelli trattati con ASI che quelli non trattati, visitati presso il Massachusetts General Hospital (Boston, MA) tra gennaio 2006 e dicembre 2010. Per identificare i meccanismi degli ASI nel PDAC, abbiamo eseguito il sequenziamento dell'RNA (RNA-Seq) delle lesioni primarie resecate. Risultati: Sono stati inclusi complessivamente 794 pazienti consecutivi. In 299 pazienti resecati, gli utilizzatori di ASI hanno ottenuto una sopravvivenza globale (OS) più lunga sia nell'analisi univariata (OS mediana, 36.3 vs. 19.3 mesi, P = 0.011) che nell'analisi multivariata aggiustata [HR, 0.505; Intervallo di confidenza (CI) al 95%, 0.339-0.750; P = 0.001]. L'analisi aggiustata per il propensity score ha anche mostrato una OS mediana più lunga per gli utilizzatori cronici di ASI. Nei pazienti non resecati, l'effetto benefico degli ASI è stato significativo nei pazienti con malattia localmente avanzata, ma non nei pazienti metastatici. L'analisi RNA-Seq ha rivelato nei tumori degli utilizzatori di ASI (lisinopril) una matrice extracellulare normalizzata, una ridotta espressione dei geni coinvolti nella progressione del PDAC (ad esempio, WNT e segnalazione di Notch) e un'aumentata espressione dei geni legati all'attività delle cellule T e delle cellule presentanti l'antigene. Infine, l'uso cronico di ASI è stato associato a una firma di espressione genica predittiva di sopravvivenza in coorti di convalida indipendenti. Conclusioni: nei pazienti con PDAC non metastatico, l'uso cronico di ASI è associato a una OS più lunga indipendentemente dalla chemioterapia. La nostra analisi RNA-Seq suggerisce che gli ASI riducono il potenziale maligno delle cellule tumorali e stimolano il microambiente immunitario nel PDAC primario. Clin Cancer Res; 1-11. ©2017 AACR.

Fan, W., Waizenegger, W., Lin, CS, Sorrentino, V., He, MX, Wall, CE, Li, H., Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Auwerx, J., Downes, M., Evans, RM Il PPARδ promuove la resistenza nella corsa preservando il glucosio. (2017) Metabolismo delle cellule. 25(5):1186-1193.e4. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.04.006

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Doktorova, M., Zwarts, I., Zutphen, TV, Dijk, TH, Bloks, VW, Harkema, L., Bruin, A., Downes, M., Evans, RM, Verkade, HJ, Jonker, JW Il PPARδ intestinale protegge dall'obesità indotta dalla dieta, dalla resistenza all'insulina e dalla dislipidemia. (2017) Relazioni scientifiche. 7(1):846. DOI: 10.1038/s41598-017-00889-z

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Evan, GI, Hah, N., Littlewood, TD, Sodir, NM, Campos, T., Downes, M., Evans, RM Riprogettazione del microambiente del tumore al pancreas: un "programma rigenerativo" hackerato. (2017) Ricerca clinica sul cancro. 23(7):1647-1655. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3275

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I "tratti distintivi" dell'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) includono cellule tumorali proliferative, invasive e metastatiche e una desmoplasia densa associata composta da fibroblasti, cellule stellate pancreatiche, matrice extracellulare e cellule immunitarie. L'epitelio pancreatico attivato oncogenicamente e il suo stroma associato sono necessariamente interdipendenti, con il conseguente microambiente infiammatorio e immunosoppressivo che contribuisce notevolmente all'evoluzione e al mantenimento del PDAC. Il peculiare fenotipo tumorale pancreatico-specifico è una conseguenza dell'influenza degli oncogeni sul programma rigenerativo pancreatico residente, un meccanismo di riparazione tessuto-specifico regolato da reti discrete di super enhancer. Definiti come regioni genomiche contenenti cluster di molteplici enhancer, i super enhancer svolgono un ruolo fondamentale nella specificazione, nell'identità e nel mantenimento di cellule/tessuti. Pertanto, l'interferenza con tali reti di riparazione guidate dai super enhancer dovrebbe esercitare un effetto dirompente sproporzionato sul tessuto pancreatico tumorale rispetto a quello normale. Nuovi farmaci che inibiscono direttamente o indirettamente i processi che regolano lo stato e l'integrità epigenetica, inclusi quelli guidati da istone deacetilasi, istone metiltransferasi e idrossilasi, DNA metiltransferasi, vari enzimi metabolici e proteine del bromodominio e del motivo extraterminale, hanno dimostrato la fattibilità di interrompere la trascrizione dipendente dal super enhancer nel trattamento di diversi tipi di tumore, incluso il PDAC. L'idea che gli adenocarcinomi pancreatici si basino su meccanismi trascrizionali super enhancer incorporati suggerisce una vulnerabilità che può essere potenzialmente presa di mira come nuove terapie per questa malattia intrattabile. Clin Cancer Res; 23(7); 1647-55. ©2017 AACRScopri tutti gli articoli in questa sezione CCR Focus, "Cancro al pancreas: sfida e ispirazione".

Wu, CC, Baiga, TJ, Downes, M., La Clair, JJ, Atkins, AR, Richard, SB, Fan, W., Stockley-Noel, TA, Bowman, ME, Noel, JP, Evans, RM Basi strutturali per la legatura specifica del recettore δ attivato dal proliferatore del perossisoma. (2017) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 114(13):E2563-E2570. DOI: 10.1073/pnas.1621513114

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De Magalhaes Filho, CD, Downes, M., Evans, RM Il recettore farnesoide X è un bersaglio emergente per combattere l'obesità. (2017) Malattie digestive. 35(3):185-190. DOI: 10.1159/000450909

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Chen, S., Lu, W., Yueh, MF, Rettenmeier, E., Liu, M., Auwerx, J., Yu, RT, Evans, RM, Wang, K., Karin, M., Tukey, RH NCoR1 intestinale, un regolatore della maturazione delle cellule epiteliali, controlla l'iperbilirubinemia neonatale. (2017) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 114(8):E1432-E1440. DOI: 10.1073/pnas.1700232114

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L'iperbilirubinemia neonatale grave (SNH) e l'insorgenza di encefalopatia da bilirubina e ittero nucleare derivano in parte dall'espressione ritardata dell'UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) e dall'incapacità di metabolizzare la bilirubina. Sebbene vi sia una buona comprensione degli eventi precoci dopo la nascita che portano al rapido aumento della bilirubina sierica, gli eventi che controllano l'espressione ritardata di UGT1A1 durante lo sviluppo rimangono un mistero. I topi UGT1 umanizzati (hUGT1) sviluppano spontaneamente SNH, che è collegata alla repressione di UGT1A1 sia epatica che intestinale. In questo studio, riportiamo che la delezione del corepressore 1 del recettore nucleare intestinale (NCoR1) riduce completamente l'iperbilirubinemia nei neonati hUGT1 a causa della derepressione del gene UGT1A1 intestinale. Studi trascrittomici e analisi immunoistochimiche dimostrano che NCoR1 svolge un ruolo importante nella repressione della maturazione intestinale durante lo sviluppo. La derepressione è caratterizzata da un'accelerazione della fosforilazione metabolica e ossidativa, del metabolismo dei farmaci, del metabolismo degli acidi grassi e della maturazione intestinale, eventi controllati principalmente dall'acetilazione di H3K27. Il controllo della funzione e della derepressione di NCoR1 è correlato alla funzione di IKKβ, come convalidato nei topi hUGT1 con delezione mirata di IKKβ intestinale. Eventi fisiologici durante lo sviluppo neonatale che mirano all'attivazione di un loop IKKβ/NCoR1 nelle cellule epiteliali intestinali portano alla derepressione dei geni coinvolti nella maturazione intestinale e nella detossificazione della bilirubina. Questi risultati forniscono un meccanismo di NCoR1 nell'omeostasi intestinale durante lo sviluppo e forniscono un collegamento chiave con gli eventi che controllano la repressione evolutiva di UGT1A1 e l'iperbilirubinemia.

Fan, W., Evans, RM Mimetica dell'esercizio: impatto sulla salute e sulle prestazioni. (2017) Metabolismo delle cellule. 25(2):242-247. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.10.022

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Sherman, MH, Yu, RT, Tseng, TW, Sousa, CM, Liu, S., Truitt, ML, He, N., Ding, N., Liddle, C., Atkins, AR, Leblanc, M., Collisson, EA, Asara, JM, Kimmelman, AC, Downes, M., Evans, RM Gli indizi stromali regolano l'epigenoma e il metaboloma del cancro al pancreas. (2017) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 114(5):1129-1134. DOI: 10.1073/pnas.1620164114

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Chung, HK, Ryu, D., Kim, KS, Chang, JY, Kim, YK, Yi, HS, Kang, SG, Choi, MJ, Lee, SE, Jung, SB, Ryu, MJ, Kim, SJ, Kweon, GR, Kim, H., Hwang, JH, Lee, CH, Lee, SJ, Wall, CE, Downes, M., Evans, RM, Auwerx, J., Shong, M. Il fattore di crescita e differenziazione 15 è una miomitochina che regola l'omeostasi energetica sistemica. (2017) Rivista di biologia cellulare. 216(1):149-165. DOI: 10.1083/jcb.201607110

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Fu, T., Zhao, X., Evans, RM Il cancro al fegato si manifesta quando gli acidi biliari scompaiono. (2016) Cellula cancerosa. 30(6):827-828. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.11.012

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Xia, X., Kumru, OS, Blaber, SI, Middaugh, CR, Li, L., Ornitz, DM, Suh, JM, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM, Tenorio, CA, Bienkiewicz, E., Blaber, M. Una mutazione del sito di fosforilazione S116R nel fattore di crescita dei fibroblasti umani-1 influenza in modo diverso le attività mitogeniche e ipoglicemizzanti. (2016) Rivista di scienze farmaceutiche. 105(12):3507-3519. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.09.005

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Evans, RM, Wan, Y. Rispondi a "Il PPAR-γ regola la formazione farmacologica degli osteoclasti, ma non quella fisiologica o patologica". (2016) Medicina naturale. 22(11):1205. DOI: 10.1038/nm.4207

Fan, W., Evans, R. METABOLISMO. La ricerca per bruciare i grassi, senza sforzo e in sicurezza. (2016) Scienza. 353(6301):749-50. DOI: 10.1126/science.aah6189

De Magalhaes Filho, CD, Downes, M., Evans, R. L'analogo degli acidi biliari intercetta la fibrosi epatica. (2016) Cellula. 166(4):789. DOI: 10.1016/j.cell.2016.08.001

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Hulin, JA, Nguyen, TD, Cui, S., Marri, S., Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Makarenkova, H., Meech, R. Barx2 e Pax7 regolano l'espressione di Axin2 nei mioblasti mediante l'interazione con la β-catenina e il rimodellamento della cromatina. (2016) Cellule staminali. 34(8):2169-82. DOI: 10.1002/stem.2396

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Le cellule satellite sono le cellule staminali residenti del muscolo scheletrico; quiescenti negli adulti fino a quando non vengono attivate da un danno per generare mioblasti proliferanti. La via di segnalazione canonica di Wnt, mediata dal fattore delle cellule T/fattore potenziatore linfoide (TCF/LEF) e dalle proteine effettrici della β-catenina, controlla la differenziazione dei mioblasti in vitro e studi recenti suggeriscono che la tempestiva cessazione del segnale Wnt/β-catenina sia importante per la normale miogenesi adulta. Abbiamo recentemente identificato le proteine omeobox Barx2 e Pax7 come nuovi componenti del complesso effettore di Wnt. In questo articolo, esaminiamo i meccanismi molecolari ed epigenetici attraverso i quali Barx2 e Pax7 regolano il gene bersaglio canonico di Wnt, Axin2, che media un feedback critico per terminare la risposta trascrizionale ai segnali di Wnt. Barx2 viene reclutato nel gene Axin2 tramite i siti di legame TCF/LEF, recluta la β-catenina e il coattivatore GRIP-1 e induce l'acetilazione locale di H3K. Barx2 promuove anche la localizzazione nucleare della β-catenina. Al contrario, Pax7 reprime l'attività del promotore/introne di Axin2 e inibisce l'acetilazione di H2K mediata da Barx3 tramite il corepressore HDAC1. Wnt3a non solo induce l'mRNA di Barx2, ma stabilizza anche la proteina Barx2 nei mioblasti; al contrario, Wnt3a inibisce potentemente l'espressione proteica di Pax7. Poiché Barx2 promuove il differenziamento miogenico e Pax7 lo sopprime, questa nuova regolazione post-trascrizionale di Barx2 e Pax7 da parte di Wnt3a potrebbe essere coinvolta nella specificazione delle popolazioni di mioblasti competenti e incompetenti al differenziamento. Infine, proponiamo un modello per la duplice funzione di Barx2 a valle dei segnali Wnt: attivazione di geni bersaglio miogenici in associazione con fattori regolatori miogenici canonici e regolazione del ciclo di feedback negativo che limita la risposta dei mioblasti ai segnali Wnt tramite l'interazione diretta di Barx2 con il complesso TCF/β-catenina. Stem Cells 2016;34:2169-2182.

Sousa, CM, Biancur, DE, Wang, X., Halbrook, CJ, Sherman, MH, Zhang, L., Kremer, D., Hwang, RF, Witkiewicz, AK, Ying, H., Asara, JM, Evans, RM, Cantley, LC, Lyssiotis, CA, Kimmelman, AC Le cellule stellate del pancreas supportano il metabolismo del tumore attraverso la secrezione autofagica di alanina. (2016) Natura. 536(7617):479-83. DOI: 10.1038/natura19084

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Eichenfield, DZ, Troutman, TD, Link, VM, Lam, MT, Cho, H., Gosselin, D., Spann, NJ, Lesch, HP, Tao, J., Muto, J., Gallo, RL, Evans, RM, Vetro, CK Il danno tissutale determina la co-localizzazione di NF-κB, Smad3 e Nrf2 per dirigere la riparazione delle ferite sensibile a Rev-erb nei macrofagi del topo. (2016) Evita. 5. DOI: 10.7554/eLife.13024

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Muro, CE, Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM Recettori nucleari e AMPK: i mimetici dell'esercizio fisico possono curare il diabete? (2016) Rivista di endocrinologia molecolare. 57(1):R49-58. DOI: 10.1530/JME-16-0073

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Zhao, X., Hirota, T., Han, X., Cho, H., Chong, LW, Lamia, K., Liu, S., Atkins, AR, Banayo, E., Liddle, C., Yu, RT, Yates, JR, Kay, SA, Downes, M., Evans, RM Regolazione dell'ampiezza circadiana tramite degradazione REV-ERBα mirata a FBXW7. (2016) Cellula. 165(7):1644-1657. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.012

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Booth, DR, Ding, N., Parnell, GP, Shahijanian, F., Coulter, S., Schibeci, SD, Atkins, AR, Stewart, GJ, Evans, RM, Downes, M., Liddle, C. Prove cistromiche e genetiche che il recettore della vitamina D media la suscettibilità alle malattie autoimmuni dipendenti dalla latitudine. (2016) Geni e immunità. 17(4):213-9. DOI: 10.1038/gene.2016.12

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Wang, J., Zou, JX, Xue, X., Cai, D., Zhang, Y., Duan, Z., Xiang, Q., Yang, JC, Louie, MC, Borowsky, AD, Gao, AC, Evans, CP, Lam, KS, Xu, J., Kung, HJ, Evans, RM, Xu, Y., Chen, HW ROR-γ guida l'espressione del recettore degli androgeni e rappresenta un bersaglio terapeutico nel cancro alla prostata resistente alla castrazione. (2016) Medicina naturale. 22(5):488-96. DOI: 10.1038/nm.4070

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Yoshihara, E., Wei, Z., Lin, CS, Fang, S., Ahmadian, M., Kida, Y., Tseng, T., Dai, Y., Yu, RT, Liddle, C., Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM ERRγ è necessario per la maturazione metabolica delle cellule β sensibili al glucosio e terapeuticamente funzionali. (2016) Metabolismo delle cellule. 23(4):622-34. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.03.005

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Heldin, CH, Lu, B., Evans, R., Gutkind, JS Segnali e recettori. (2016) Prospettive di Cold Spring Harbor in biologia. 8(4):a005900. DOI: 10.1101/cshperspect.a005900

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Zheng, X., Boyer, L., Jin, M., Kim, Y., Fan, W., Bardy, C., Berggren, T., Evans, RM, Gage, FH, Hunter, T. Alleviamento della carenza di energia neuronale mediante l'inibizione di mTOR come trattamento per la neurodegenerazione correlata ai mitocondri. (2016) Evita. 5. DOI: 10.7554/eLife.13378

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Liu, W., Struik, D., Nies, VJ, Jurdzinski, A., Harkema, L., de Bruin, A., Verkade, HJ, Downes, M., Evans, RM, van Zutphen, T., Jonker, JW Trattamento efficace della steatosi e della steatoepatite mediante il fattore di crescita dei fibroblasti 1 nei modelli murini di steatosi epatica non alcolica. (2016) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 113(8):2288-93. DOI: 10.1073/pnas.1525093113

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La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la malattia epatica cronica più comune ed è fortemente associata all'obesità e al diabete di tipo 2. Attualmente non esiste un trattamento farmacologico approvato per questa malattia, ma il miglioramento della resistenza all'insulina mediante agonisti del recettore PPARγ attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARγ), come i tiazolidinedioni (TZD), ha dimostrato di ridurre efficacemente la steatosi e la steatoepatite e di migliorare la funzionalità epatica nei pazienti con NAFLD correlata all'obesità. Tuttavia, questo approccio è limitato dagli effetti avversi dei TZD. Recentemente, abbiamo identificato il fattore di crescita dei fibroblasti 1 (FGF1) come bersaglio del recettore nucleare PPARγ nel tessuto adiposo viscerale e come fattore critico nel rimodellamento adiposo. Poiché FGF1 è situato a valle di PPARγ, è probabile che il targeting terapeutico della via di FGF1 eliminerà alcuni dei gravi effetti avversi associati ai TZD. In questo studio dimostriamo che la somministrazione farmacologica di FGF1 ricombinante (rFGF1) migliora efficacemente l'infiammazione e il danno epatico nei topi ob/ob con deficit di leptina e nei topi con deficit di colina, due modelli eziologicamente diversi di NAFLD. La steatosi epatica è stata efficacemente ridotta solo nei topi ob/ob, suggerendo che rFGF1 stimoli il catabolismo lipidico epatico. Effetti potenzialmente avversi come fibrosi o proliferazione non sono stati osservati in questi modelli. Poiché gli effetti antinfiammatori sono stati osservati sia in presenza che in assenza degli effetti antisteatotici, i nostri risultati suggeriscono ulteriormente che la proprietà antinfiammatoria di rFGF1 è indipendente dal suo effetto sul catabolismo lipidico. I nostri risultati attuali indicano che, oltre ai suoi potenti effetti ipoglicemizzanti e insulino-sensibilizzanti, rFGF1 potrebbe essere terapeuticamente efficace nel trattamento della NAFLD.

Kim, JA, Roy, RR, Zhong, H., Alaynick, WA, Embler, E., Jang, C., Gomez, G., Sonoda, T., Evans, RM, Edgerton, VR PPARδ preserva un'elevata resistenza alla fatica nel gastrocnemio mediale del topo dopo la resezione del midollo spinale. (2016) Muscolo Nervo. 53(2):287-96. DOI: 10.1002/mus.24723

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Nies, VJ, Sancar, G., Liu, W., van Zutphen, T., Struik, D., Yu, RT, Atkins, AR, Evans, RM, Jonker, JW, Downes, MR Segnalazione del fattore di crescita dei fibroblasti nella regolazione metabolica. (2016) Frontiere dell'endocrinologia. 6:193. DOI: 10.3389/fendo.2015.00193

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Hah, N., Sherman, MH, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM Riprogrammazione trascrizionale ed epigenetica mirata nelle cellule stromali nella fibrosi e nel cancro. (2016) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 80:249-55. DOI: 10.1101/sqb.2015.80.027185

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Ding, N., Hah, N., Yu, RT, Sherman, MH, Benner, C., Leblanc, M., He, M., Liddle, C., Downes, M., Evans, RM BRD4 è un nuovo bersaglio terapeutico per la fibrosi epatica. (2015) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 112(51):15713-8. DOI: 10.1073/pnas.1522163112

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Bapat, SP, Myoung Suh, J., Fang, S., Liu, S., Zhang, Y., Cheng, A., Zhou, C., Liang, Y., LeBlanc, M., Liddle, C., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Zheng, Y. L'esaurimento delle cellule Treg residenti nel grasso previene la resistenza all'insulina associata all'età. (2015) Natura. 528(7580):137-41. DOI: 10.1038/natura16151

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Arensman, MD, Nguyen, P., Kershaw, KM, Lay, AR, Ostertag-Hill, CA, Sherman, MH, Downes, M., Liddle, C., Evans, RM, Dawson, DW Il calcipotriolo agisce su LRP6 per inibire la segnalazione Wnt nel cancro al pancreas. (2015) Ricerca molecolare sul cancro. 13(11):1509-19. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0204

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Jo, YS, Ryu, D., Maida, A., Wang, X., Evans, RM, Schoonjans, K., Auwerx, J. La fosforilazione del corepressore del recettore nucleare 1 da parte della proteina chinasi B modifica i suoi bersagli corepressori nel fegato dei topi. (2015) Epatologia. 62(5):1606-18. DOI: 10.1002/ep.27907

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Schieber, AM, Lee, YM, Chang, MW, Leblanc, M., Collins, B., Downes, M., Evans, RM, Ayres, JS La tolleranza alle malattie mediata dal microbioma E. coli coinvolge l'inflammasoma e la segnalazione IGF-1. (2015) Scienza. 350(6260):558-63. DOI: 10.1126/science.aac6468

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Ranjit, S., Dvornikov, A., Stakic, M., Hong, SH, Levi, M., Evans, RM, Gratton, E. Imaging della fibrosi e separazione dei collageni mediante generazione di seconda armonica e approccio fasore all'imaging del tempo di vita della fluorescenza. (2015) Relazioni scientifiche. 5:13378. DOI: 10.1038/srep13378

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Mounsey, RB, Martin, HL, Nelson, MC, Evans, RM, Teismann, P. Effetto del knock-out condizionale neuronale dei recettori attivati dal proliferatore del perossisoma nel modello murino MPTP del morbo di Parkinson. (2015) Neuroscienza. 300:576-84. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.05.048

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Wall, CE, Whyte, J., Suh, JM, Fan, W., Collins, B., Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Naviaux, JC, Li, K., Bright, AT, Alaynick, WA, Downes, M., Naviaux, RK, Evans, RM Una dieta ricca di grassi e FGF21 promuovono congiuntamente la termogenesi aerobica nei topi con mutazione del mtDNA. (2015) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 112(28):8714-9. DOI: 10.1073/pnas.1509930112

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Fan, W., Evans, RM Aumentare la fluidità della membrana. (2015) Cellula. 161(5):962-3. DOI: 10.1016/j.cell.2015.04.046

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Kida, YS, Kawamura, T., Wei, Z., Sogo, T., Jacinto, S., Shigeno, A., Kushige, H., Yoshihara, E., Liddle, C., Ecker, JR, Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM Gli ERR mediano un cambiamento metabolico necessario per la riprogrammazione delle cellule somatiche verso la pluripotenza. (2015) Cell Cell Stem Stem. 16(5):547-55. DOI: 10.1016/j.stem.2015.03.001

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Pei, L., Mu, Y., Leblanc, M., Alaynick, W., Barish, GD, Pankratz, M., Tseng, TW, Kaufman, S., Liddle, C., Yu, RT, Downes, M., Pfaff, SL, Auwerx, J., Gage, FH, Evans, RM Dipendenza della funzione dell'ippocampo dal metabolismo mitocondriale regolato da ERRγ. (2015) Metabolismo delle cellule. 21(4):628-36. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.03.004

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Wang, T., McDonald, C., Petrenko, NB, Leblanc, M., Wang, T., Giguere, V., Evans, RM, Patel, VV, Pei, L. Il recettore α correlato agli estrogeni (ERRα) e l'ERRγ sono coordinatori essenziali del metabolismo e della funzione cardiaca. (2015) Biologia molecolare e cellulare. 35(7):1281-98. DOI: 10.1128/MCB.01156-14

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Fan, W., Evans, R. PPAR ed ERR: mediatori molecolari del metabolismo mitocondriale. (2015) Opinione attuale in biologia cellulare. 33:49-54. DOI: 10.1016/j.ceb.2014.11.002

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Morinaga, H., Mayoral, R., Heinrichsdorff, J., Osborn, O., Franck, N., Hah, N., Walenta, E., Bandyopadhyay, G., Pessentheiner, AR, Chi, TJ, Chung, H., Bogner-Strauss, JG, Evans, RM, Olefsky, JM, Oh, DY Caratterizzazione di distinte sottopopolazioni di macrofagi epatici nei topi HFD/obesi. (2015) Diabete. 64(4):1120-30. DOI: 10.2337/db14-1238

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Hutchison, AM, Topliss, C., Beard, D., Evans, RM, Williams, P. Trattamento della rottura del tendine d'Achille mediante un programma di gestione dedicato. (2015) Articolazione ossea J. 97-B(4):510-515. DOI: 10.1302/0301-620X.97B4.35314

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Fang, S., Suh, JM, Reilly, SM, Yu, E., Osborn, O., Lackey, D., Yoshihara, E., Perino, A., Jacinto, S., Lukasheva, Y., Atkins, AR, Khvat, A., Schnabl, B., Yu, RT, Brenner, DA, Coulter, S., Liddle, C., Schoonjans, K., Olefsky, JM, Saltiel, AR, Downes, M., Evans, RM L'agonismo intestinale del recettore FXR favorisce l'imbrunimento del tessuto adiposo e riduce l'obesità e la resistenza all'insulina. (2015) Medicina naturale. 21(2):159-65. DOI: 10.1038/nm.3760

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Reilly, SM, Ahmadian, M., Zamarron, BF, Chang, L., Uhm, M., Poirier, B., Peng, X., Krause, DM, Korytnaya, E., Neidert, A., Liddle, C., Yu, RT, Lumeng, CN, Oral, EA, Downes, M., Evans, RM, Saltiel, AR Un asse di segnalazione tra tessuto adiposo sottocutaneo e fegato controlla la gluconeogenesi epatica. (2015) Nature Communications. 6:6047. DOI: 10.1038/ncomms7047

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Hah, N., Benner, C., Chong, LW, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM I super-enhancer sensibili all'infiammazione formano domini di RNA enhancer regolati in modo coordinato. (2015) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 112(3):E297-302. DOI: 10.1073/pnas.1424028112

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McKenna, New Jersey, Evans, RM, O'Malley, BW Nuclear Receptor Signaling: una sede per la ricerca sulla segnalazione dei recettori nucleari e dei coregolatori. (2014) Segnalazione del recettore nucleare. 12:e006. DOI: 10.1621/nrs.12006

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Yueh, MF, Taniguchi, K., Chen, S., Evans, RM, Amaca, BD, Karin, M., Tukey, RH Il triclosan, additivo antimicrobico comunemente utilizzato, è un promotore del tumore al fegato. (2014) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 111(48):17200-5. DOI: 10.1073/pnas.1419119111

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Il triclosano [5-cloro-2-(2,4-diclorofenossi)fenolo; TCS] è una sostanza chimica antibatterica sintetica ad ampio spettro utilizzata in un'ampia gamma di prodotti di consumo, tra cui saponi, cosmetici, prodotti terapeutici e materie plastiche. La popolazione generale è esposta al TCS a causa della sua prevalenza in una varietà di prodotti per la cura quotidiana, nonché attraverso la contaminazione idrica. Il TCS è collegato a una moltitudine di effetti sulla salute e sull'ambiente, che vanno dall'alterazione endocrina e dalla compromissione della contrazione muscolare agli effetti sugli ecosistemi acquatici. Abbiamo scoperto che il TCS era in grado di stimolare la proliferazione delle cellule epatiche e le risposte fibrotiche, accompagnate da segni di stress ossidativo. Attraverso un test di screening reporter con una serie di recettori xenobiotici nucleari (XenoR), abbiamo scoperto che il TCS attiva il recettore nucleare costitutivo dell'androstano (CAR) e, contrariamente a quanto riportato in precedenti studi, non ha alcun effetto significativo sul recettore α attivante la proliferazione dei perossisomi (PPARα) nel topo. Utilizzando il procarcinogeno dietilnitrosamina (DEN) per avviare la tumorigenesi nei topi, abbiamo scoperto che il TCS accelera sostanzialmente lo sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC), agendo come promotore del tumore epatico. I topi trattati con TCS hanno mostrato un notevole aumento della molteplicità, delle dimensioni e dell'incidenza dei tumori rispetto ai topi di controllo. La rigenerazione e la fibrosi epatica mediate dal TCS hanno preceduto lo sviluppo dell'HCC e potrebbero costituire il principale meccanismo di promozione del tumore attraverso il quale agisce il TCS. Questi risultati suggeriscono fortemente che l'esposizione a lungo termine al TCS possa avere effetti negativi sulla salute nei topi, in particolare sul potenziamento della fibrogenesi epatica e della tumorigenesi, e che la rilevanza della tossicità epatica del TCS per l'uomo debba essere valutata.

Williamson, JJ, Evans, RM Misurazione della frazione di volume locale, delle correlazioni a lunghezza d'onda lunga e del frazionamento in un fluido polidisperso a separazione di fase. (2014) J Chem Fis. 141(16):164901. DOI: 10.1063/1.4897560

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Sherman, MH, Yu, RT, Engle, DD, Ding, N., Atkins, AR, Tiriac, H., Collisson, EA, Connor, F., Van Dyke, T., Kozlov, S., Martin, P., Tseng, TW, Dawson, DW, Donahue, TR, Masamune, A., Shimosegawa, T., Apte, MV, Wilson, JS, Ng, B., Lau, SL, Gunton, JE, Wahl, GM, Hunter, T., Drebin, JA, O'Dwyer, PJ, Liddle, C., Tuveson, DA, Downes, M., Evans, RM La riprogrammazione stromale mediata dal recettore della vitamina D sopprime la pancreatite e migliora la terapia del cancro al pancreas. (2014) Cellula. 159(1):80-93. DOI: 10.1016/j.cell.2014.08.007

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Takada, H., Saito, Y., Mituyama, T., Wei, Z., Yoshihara, E., Jacinto, S., Downes, M., Evans, RM, Kida, YS Le analisi del metiloma, del trascrittoma e del cistroma PPAR(γ) rivelano due transizioni epigenetiche nelle cellule adipose. (2014) Epigenetica. 9(9):1195-206. DOI: 10.4161/epi.29856

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Suh, JM, Jonker, JW, Ahmadian, M., Goetz, R., Lackey, D., Osborn, O., Huang, Z., Liu, W., Yoshihara, E., van Dijk, TH, Havea, R., Fan, W., Yin, YQ, Yu, RT, Liddle, C., Atkins, AR, Olefsky, JM, Mohammadi, M., Downes, M., Evans, RM L'endocrinizzazione dell'FGF1 produce un sensibilizzatore insulinico neomorfico e potente. (2014) Natura. 513(7518):436-9. DOI: 10.1038/natura13540

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Lu, B., Bridges, D., Yang, Y., Fisher, K., Cheng, A., Chang, L., Meng, ZX, Lin, JD, Downes, M., Yu, RT, Liddle, C., Evans, RM, Saltiel, AR Dialogo metabolico: legami molecolari tra metabolismo del glicogeno e dei lipidi nell'obesità. (2014) Diabete. 63(9):2935-48. DOI: 10.2337/db13-1531

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Korf, K., Wodrich, H., Haschke, A., Ocampo, C., Harder, L., Gieseke, F., Pollmann, A., Dierck, K., Prall, S., Staege, H., Ma, H., Horstmann, MA, Evans, RM, Sternsdorf, T. Il dominio PML di PML-RARα blocca la senescenza favorendo la leucemia. (2014) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 111(33):12133-8. DOI: 10.1073/pnas.1412944111

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Oh, DY, Walenta, E., Akiyama, TE, Lagakos, WS, Lackey, D., Pessentheiner, AR, Sasik, R., Hah, N., Chi, TJ, Cox, JM, Powels, MA, Di Salvo, J., Sinz, C., Watkins, SM, Armando, AM, Chung, H., Evans, RM, Quehenberger, O., McNelis, J., Bogner-Strauss, JG, Olefsky, JM Un agonista selettivo Gpr120 migliora la resistenza all'insulina e l'infiammazione cronica nei topi obesi. (2014) Medicina naturale. 20(8):942-7. DOI: 10.1038/nm.3614

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È noto che gli acidi grassi ω-3 (ω-3-FA; noti anche come acidi grassi n-3) possono esercitare potenti effetti antinfiammatori. Comunemente consumati come prodotti ittici, integratori alimentari e prodotti farmaceutici, agli ω-3-FA vengono attribuiti numerosi benefici per la salute, tra cui la riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi, il miglioramento dell'aterosclerosi e l'aumento della sensibilità all'insulina. Abbiamo riportato che Gpr120 è il recettore funzionale per questi acidi grassi e che gli ω-3-FA producono robusti effetti antinfiammatori e insulino-sensibilizzanti, sia in vivo che in vitro, in modo Gpr120-dipendente. Infatti, varianti genetiche che predispongono all'obesità e al diabete sono state descritte nel gene che codifica per GPR120 nell'uomo (FFAR4). Tuttavia, la quantità di oli di pesce che dovrebbe essere consumata per sostenere l'agonismo cronico di Gpr120 è troppo elevata per essere praticabile e, pertanto, un agonista di Gpr120 a piccola molecola ad alta affinità potrebbe apportare un potenziale beneficio clinico. Di conseguenza, Gpr120 è un bersaglio ampiamente studiato per la scoperta di farmaci nell'industria farmaceutica. Gpr40 è un altro recettore accoppiato a proteine G sensibile ai lipidi ed è stato difficile identificare composti con un elevato grado di selettività per Gpr120 rispetto a Gpr40 (rif. 11). In questo articolo riportiamo che un agonista di Gpr120 selettivo ad alta affinità, disponibile per via orale e a piccola molecola (cpdA) esercita potenti effetti antinfiammatori sui macrofagi in vitro e nei topi obesi in vivo. Il trattamento con agonisti di Gpr120 in topi obesi alimentati con una dieta ricca di grassi determina una migliore tolleranza al glucosio, una riduzione dell'iperinsulinemia, un aumento della sensibilità all'insulina e una riduzione della steatosi epatica. Ciò suggerisce che in futuro gli agonisti Gpr120 potrebbero diventare nuovi farmaci insulino-sensibilizzanti per il trattamento del diabete di tipo 2 e di altri stati di insulino-resistenza nell'uomo.

Daniel, B., Nagy, G., Hah, N., Horvath, A., Czimmerer, Z., Poliska, S., Gyuris, T., Keirsse, J., Gysemans, C., Van Ginderachter, JA, Balint, BL, Evans, RM, Barta, E., Nagy, L. La rete di potenziatori attivi gestita dall'RXR legato supporta l'attività angiogenica nei macrofagi. (2014) Geni e sviluppo. 28(14):1562-77. DOI: 10.1101/gad.242685.114

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Zhuang, L., Hulin, JA, Gromova, A., Tran Nguyen, TD, Yu, RT, Liddle, C., Downes, M., Evans, RM, Makarenkova, HP, Meech, R. Barx2 e Pax7 hanno funzioni antagoniste nella regolazione della segnalazione wnt e della differenziazione delle cellule satellite. (2014) Cellule staminali. 32(6):1661-73. DOI: 10.1002/stem.1674

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La via di segnalazione canonica di Wnt è fondamentale per la miogenesi e può indurre i progenitori muscolari a passare dalla proliferazione alla differenziazione; il modo in cui i segnali di Wnt si integrano con i fattori regolatori specifici del muscolo in questo processo è poco compreso. Abbiamo precedentemente dimostrato che la proteina omeobox Barx2 promuove la differenziazione in collaborazione con il fattore regolatore muscolare (MRF) MyoD. Pax7, un altro importante fattore omeobox muscolare, reprime la differenziazione. Ora identifichiamo Barx2, MyoD e Pax7 come nuovi componenti del complesso effettore di Wnt, fornendo un nuovo percorso molecolare per la regolazione della differenziazione dei progenitori muscolari. La via di segnalazione canonica di Wnt induce l'espressione di Barx2 nei progenitori muscolari e la perturbazione di Barx2 porta a una disregolazione dei geni bersaglio di Wnt. Barx2 attiva due promotori bersaglio endogeni di Wnt e il gene reporter di Wnt TOPflash, quest'ultimo in sinergia con MyoD. Inoltre, Barx2 interagisce con gli effettori principali di Wnt, la β-catenina e il fattore delle cellule T 4 (TCF4), viene reclutato nei siti TCF/fattore enhancer linfoide e promuove il reclutamento della β-catenina. Al contrario, Pax7 reprime il gene reporter di Wnt e antagonizza l'effetto attivante di Barx2. Pax7 lega anche la β-catenina, suggerendo che Barx2 e Pax7 possano competere per l'interazione con il complesso effettore principale di Wnt. Nel complesso, i dati mostrano per la prima volta che Barx2, Pax7 e i recettori MRF possono agire come effettori trascrizionali diretti dei segnali di Wnt nei mioblasti e che la segnalazione di Barx2 e Wnt partecipa a un ciclo regolatorio. Proponiamo che l'antagonismo tra Barx2 e Pax7 nella regolazione della segnalazione di Wnt possa contribuire a mediare il passaggio dalla proliferazione alla differenziazione dei mioblasti.

Zhao, X., Cho, H., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM I recettori nucleari sono attivi 24 ore su 24. (2014) Rapporti EMBO. 15(5):518-28. DOI: 10.1002/emb.201338271

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Hong, SH, Ahmadian, M., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM Recettori nucleari e metabolismo: dall'abbondanza alla carestia. (2014) Diabetologia. 57(5):860-7. DOI: 10.1007/s00125-014-3209-9

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Liu, S., Evans, RM Metabolismo: tic tac, un orologio ricco di grassi. (2014) Nature Reviews Endocrinology. 10(4):191-2. DOI: 10.1038/nrendo.2014.23

d'Uscio, LV, He, T., Santhanam, AV, Tai, LJ, Evans, RM, Katusic, ZS Meccanismi di disfunzione vascolare nei topi con delezione specifica dell'endotelio del gene PPAR-δ. (2014) Sono. J. Physiolo. Circ. Cuore Fisiolo. 306(7):H1001-10. DOI: 10.1152/ajpheart.00761.2013

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Il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-δ è un recettore ormonale nucleare coinvolto principalmente nel metabolismo lipidico. Studi recenti hanno suggerito che gli agonisti del PPAR-δ esercitino effetti protettivi vascolari. Il presente studio è stato progettato per caratterizzare la funzione vascolare nei topi con inattivazione genetica del PPAR-δ nell'endotelio. Topi con delezione specifica delle cellule endoteliali vascolari del gene PPAR-δ (topi ePPARδ(-/-)) sono stati generati utilizzando la tecnologia loxP/Cre. I topi ePPARδ(-/-) erano normotesi e non mostravano alcun segno di sindrome metabolica. I rilassamenti endotelio-dipendenti all'ACh e i rilassamenti endotelio-indipendenti al donatore di ossido nitrico (NO) dietilammonio (Z)-1-(N,N-dietilamino)diazen-1-io-1,2-diolato sono risultati entrambi significativamente compromessi nell'aorta e nelle arterie carotidi dei topi ePPARδ(-/-) (P < 0.05). Nelle aorte dei topi ePPARδ(-/-), la fosforilazione della sintasi endoteliale dell'NO a livello di Ser(1177) è risultata significativamente ridotta (P < 0.05). Tuttavia, i livelli basali di cGMP sono risultati inaspettatamente aumentati (P < 0.05). Anche l'attività enzimatica della GTP-cicloidrolasi I e i livelli di tetraidrobiopterina sono risultati aumentati nei topi ePPARδ(-/-) (P < 0.05). In particolare, la delezione specifica dell'endotelio del gene PPAR-δ ha ridotto significativamente l'espressione proteica di catalasi e glutatione perossidasi 1 e ha determinato un aumento dei livelli di H2O2 nell'aorta (P < 0.05). Al contrario, la produzione di anione superossido è rimasta inalterata. Inoltre, il trattamento con catalasi ha prevenuto la disfunzione endoteliale e l'aumento di cGMP rilevati nelle aorte dei topi ePPARδ(-/-). I risultati suggeriscono che l'aumento dei livelli di cGMP causato da H2O2 comprometta la reattività vasodilatatrice all'NO endogeno ed esogeno. Ipotizziamo che l'aumento cronico di H2O2 predisponga le arterie con deficit di PPAR-δ allo stress ossidativo e alla disfunzione vascolare.

Evans, RM, Mangelsdorf, DJ Recettori nucleari, RXR e il Big Bang. (2014) Cellula. 157(1):255-66. DOI: 10.1016/j.cell.2014.03.012

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Fan, W., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM Verso i mimetici dell'esercizio fisico: colpire i recettori nucleari nel muscolo scheletrico. (2013) Rivista di endocrinologia molecolare. 51(3):T87-T100. DOI: 10.1530/JME-13-0258

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Evans, RM Numero speciale per il 25° anniversario della rivista Journal of Molecular Endocrinology. (2013) Rivista di endocrinologia molecolare. 51(3):E1-3. DOI: 10.1530/JME-13-0257

Hong, SH, Dvorak-Ewell, M., Stevens, HY, Barish, GD, Castro, GL, Nofsinger, R., Frangos, JA, Shoback, D., Evans, RM Salvataggio di un modello di mielofibrosi primaria mediante terapia con antagonisti dei retinoidi. (2013) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 110(47):18820-5. DOI: 10.1073/pnas.1318974110

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Ding, N., Liddle, C., Evans, RM, Downes, M. Azioni epatiche dei ligandi del recettore della vitamina D: un'opzione solare per le malattie epatiche croniche? (2013) Esperto Rev Clin Pharmacol. 6(6):597-9. DOI: 10.1586/17512433.2013.841078

Kittayaruksakul, S., Zhao, W., Xu, M., Ren, S., Lu, J., Wang, J., Downes, M., Evans, RM, Venkataramanan, R., Chatsudthipong, V., Xie, W. Identificazione di tre nuovi composti naturali che attivano PXR e CAR e inibiscono l'infiammazione. (2013) Ricerca farmaceutica. 30(9):2199-208. DOI: 10.1007/s11095-013-1101-9

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Zanna, S., Evans, RM Microbiologia: gestione della ricchezza nell'intestino. (2013) Natura. 500(7464):538-9. DOI: 10.1038/500538a

Lam, MT, Cho, H., Lesch, HP, Gosselin, D., Heinz, S., Tanaka-Oishi, Y., Benner, C., Kaikkonen, MU, Kim, AS, Kosaka, M., Lee, CY, Watt, A., Grossman, TR, Rosenfeld, MG, Evans, RM, Vetro, CK I Rev-Erbs reprimono l'espressione genica dei macrofagi inibendo la trascrizione diretta dall'enhancer. (2013) Natura. 498(7455):511-5. DOI: 10.1038/natura12209

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Martin, HL, Mounsey, RB, Sathe, K., Mustafa, S., Nelson, MC, Evans, RM, Teismann, P. Un agonista del recettore δ attivato dal proliferatore del perossisoma fornisce neuroprotezione nel modello 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina del morbo di Parkinson. (2013) Neuroscienza. 240:191-203. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.02.058

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Ahmadian, M., Suh, JM, Hah, N., Liddle, C., Atkins, AR, Downes, M., Evans, RM Segnalazione e metabolismo PPARγ: il buono, il cattivo e il futuro. (2013) Medicina naturale. 19(5):557-66. DOI: 10.1038/nm.3159

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Du, L., Bergsneider, M., Mirsadraei, L., Young, SH, Jonker, JW, Downes, M., Yong, WH, Evans, RM, Heaney, AP Evidenza del recettore nucleare orfano TR4 nell'eziologia della malattia di Cushing. (2013) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 110(21):8555-60. DOI: 10.1073/pnas.1306182110

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Ding, N., Yu, RT, Subramaniam, N., Sherman, MH, Wilson, C., Rao, R., Leblanc, M., Coulter, S., He, M., Scott, C., Lau, SL, Atkins, AR, Barish, GD, Gunton, JE, Liddle, C., Downes, M., Evans, RM Un circuito genomico del recettore della vitamina D/SMAD controlla la risposta fibrotica epatica. (2013) Cellula. 153(3):601-13. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.028

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Reilly, SM, Chiang, SH, Decker, SJ, Chang, L., Uhm, M., Larsen, MJ, Rubin, JR, Mowers, J., White, NM, Hochberg, I., Downes, M., Yu, RT, Liddle, C., Evans, RM, Oh, D., Li, P., Olefsky, JM, Saltiel, AR Un inibitore delle protein chinasi TBK1 e IKK-ɛ migliora le disfunzioni metaboliche correlate all'obesità nei topi. (2013) Medicina naturale. 19(3):313-21. DOI: 10.1038/nm.3082

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Chao, LC, Soto, E., Hong, C., Ito, A., Pei, L., Chawla, A., Conneely, OM, Tangirala, RK, Evans, RM, Tontonoz, P. L'espressione di NR4A nel midollo osseo non è un fattore dominante nello sviluppo dell'aterosclerosi o della polarizzazione dei macrofagi nei topi. (2013) Rivista di ricerca sui lipidi. 54(3):806-15. DOI: 10.1194/jlr.M034157

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Zhao, X., Cho, H., Evans, RM SRF attivo 24 ore su 24. (2013) Cellula. 152(3):381-2. DOI: 10.1016/j.cell.2013.01.028

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Uhlenhaut, NH, Barish, GD, Yu, RT, Downes, M., Karunasiri, M., Liddle, C., Schwalie, P., Hübner, N., Evans, RM Approfondimenti sulla regolazione negativa del recettore dei glucocorticoidi grazie alla profilazione dell'intero genoma dei cistromi infiammatori. (2013) Cellula molecolare. 49(1):158-71. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.10.013

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Chao, LC, Wroblewski, K., Ilkayeva, OR, Stevens, RD, Bain, J., Meyer, GA, Schenk, S., Martinez, L., Vergnes, L., Narkar, VA, Drew, BG, Hong, C., Boyadjian, R., Hevener, AL, Evans, RM, Reue, K., Spencer, MJ, Newgard, CB, Tontonoz, P. L'espressione di Nur77 nel muscolo scheletrico migliora il metabolismo ossidativo e l'utilizzo del substrato. (2012) Rivista di ricerca sui lipidi. 53(12):2610-9. DOI: 10.1194/jlr.M029355

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Li, T., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Tukey, RH, Evans, RM Mirare al recettore X del pregnano nel danno epatico. (2012) Parere di esperti su obiettivi terapeutici. 16(11):1075-83. DOI: 10.1517/14728222.2012.715634

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Zhang, Y., Xie, Y., Berglund, ED, Coate, KC, He, TT, Katafuchi, T., Xiao, G., Potthoff, MJ, Wei, W., Wan, Y., Yu, RT, Evans, RM, Kliewer, SA, Mangelsdorf, DJ L'ormone della fame, il fattore di crescita dei fibroblasti-21, prolunga la durata della vita nei topi. (2012) Evita. 1:e00065. DOI: 10.7554/eLife.00065

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Ito, K., Carracedo, A., Weiss, D., Arai, F., Ala, U., Avigan, DE, Schafer, ZT, Evans, RM, Suda, T., Lee, CH, Pandolfi, PP Un percorso PML-PPAR-δ per l'ossidazione degli acidi grassi regola il mantenimento delle cellule staminali emopoietiche. (2012) Medicina naturale. 18(9):1350-8. DOI: 10.1038/nm.2882

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Chen, S., Yueh, MF, Evans, RM, Tacchino, RH Il recettore Pregnane-x controlla la glucuronidazione epatica durante la gravidanza e lo sviluppo neonatale nei topi UGT1 umanizzati. (2012) Epatologia. 56(2):658-67. DOI: 10.1002/ep.25671

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Yueh, MF, Li, T., Evans, RM, Amaca, B., Tukey, RH Il triclocarban media l'induzione del metabolismo xenobiotico attraverso l'attivazione del recettore costitutivo dell'androstano e del recettore alfa degli estrogeni. (2012) PLOS One. 7(6):e37705. DOI: 10.1371/journal.pone.0037705

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Il triclocarban (3,4,4'-triclorocarbanilide, TCC) è utilizzato come agente antimicrobico ad ampio spettro, comunemente aggiunto ai prodotti per l'igiene personale. A causa del suo ampio utilizzo nel settore sanitario e della resistenza alla degradazione nei processi di trattamento delle acque reflue, il TCC è diventato un importante prodotto di scarto presente in numerosi comparti ambientali a cui possono essere esposti esseri umani e animali selvatici. Sebbene il TCC sia stato collegato a una serie di effetti sulla salute e sull'ambiente, sono stati condotti pochi studi che collegano l'esposizione al TCC e l'induzione del metabolismo xenobiotico attraverso la regolazione da parte di sensori ambientali come i recettori xenobiotici nucleari (XenoR). Per identificare la capacità del TCC di attivare i sensori xenobiotici, abbiamo monitorato le attività degli XenoR in risposta al trattamento con TCC utilizzando saggi reporter basati sulla luciferasi. Tra gli XenoR nel saggio di screening del reporter, il TCC promuove sia l'attività costitutiva del recettore dell'androstano (CAR) che quella del recettore alfa degli estrogeni (ERα). Il trattamento con TCC nei topi hUGT1 ha determinato l'induzione dei geni UGT1A nel fegato. Questa induzione dipendeva dal recettore attivo costitutivo/androstano (CAR), poiché non si è verificata alcuna induzione nei topi hUGT1Car(-/-). L'induzione dei geni UGT1A da parte di TCC corrispondeva all'induzione di Cyp2b10, un altro gene bersaglio del CAR. È stato dimostrato che il TCC è un attivatore del CAR simile al fenobarbitale in test basati sui recettori. Sebbene sia stato suggerito che il TCC possa essere classificato come un disruptor endocrino, attiva ERα, portando all'induzione di Cyp1b1 nelle ovaie femminili e all'attività del promotore. L'attivazione di ERα da parte di TCC in test basati sui recettori promuove anche l'induzione del CYP2B6 umano. Queste osservazioni dimostrano che il TCC attiva i recettori xenobiotici nucleari CAR ed ERα sia in vivo che in vitro e potrebbe avere il potenziale di alterare la normale omeostasi fisiologica. L'attivazione di questi recettori sensibili agli xenobiotici amplifica i profili di espressione genica che potrebbero rappresentare una base meccanicistica per i potenziali effetti sulla salute umana derivanti dall'esposizione al TCC.

Jonker, JW, Suh, JM, Atkins, AR, Ahmadian, M., Li, P., Whyte, J., He, M., Juguilon, H., Yin, YQ, Phillips, CT, Yu, RT, Olefsky, JM, Henry, RR, Downes, M., Evans, RM L'asse PPARγ-FGF1 è necessario per il rimodellamento adattivo del tessuto adiposo e l'omeostasi metabolica. (2012) Natura. 485(7398):391-4. DOI: 10.1038/natura10998

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Sebbene i cicli di abbondanza e carestia dimostrino che il rimodellamento del tessuto adiposo in risposta alle fluttuazioni della disponibilità di nutrienti è essenziale per il mantenimento dell'omeostasi metabolica, i meccanismi sottostanti rimangono poco compresi. In questo articolo identifichiamo il fattore di crescita dei fibroblasti 1 (FGF1) come un trasduttore critico in questo processo nei topi e colleghiamo la sua regolazione al recettore nucleare PPARγ (recettore γ attivato dal proliferatore dei perossisomi), che è il principale regolatore degli adipociti e il bersaglio della classe dei tiazolidinedioni, farmaci insulino-sensibilizzanti. FGF1 è il prototipo della famiglia di proteine FGF, composta da 22 membri, ed è stato implicato in una serie di processi fisiologici, tra cui lo sviluppo, la guarigione delle ferite e i cambiamenti cardiovascolari. Sorprendentemente, i topi knockout per FGF1 non mostrano alcun fenotipo significativo in condizioni di laboratorio standard. Dimostriamo che FGF1 è altamente indotto nel tessuto adiposo in risposta a una dieta ricca di grassi e che i topi privi di FGF1 sviluppano un fenotipo diabetico aggressivo associato a un'espansione anomala del tessuto adiposo quando sottoposti a una dieta ricca di grassi. Ulteriori analisi dei depositi adiposi nei topi con deficit di FGF1 hanno rivelato molteplici istopatologie nella rete vascolare, una risposta infiammatoria accentuata, una distribuzione anomala delle dimensioni degli adipociti e l'espressione ectopica delle lipasi pancreatiche. Dopo l'interruzione della dieta ricca di grassi, questo tessuto adiposo infiammato non si risolve correttamente, con conseguente estesa necrosi adiposa. In termini di meccanismi, dimostriamo che l'induzione adiposa di FGF1 nello stato di alimentazione è regolata da PPARγ che agisce attraverso un elemento di risposta PPAR prossimale al promotore evolutivamente conservato all'interno del gene FGF1. La scoperta di un fenotipo per il topo knockout FGF1 stabilisce che l'asse PPARγ–FGF1 è fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi metabolica e della sensibilizzazione all'insulina.

Iwaisako, K., Haimerl, M., Paik, YH, Taura, K., Kodama, Y., Sirlin, C., Yu, E., Yu, RT, Downes, M., Evans, RM, Brenner, DA, Schnabl, B. Protezione dalla fibrosi epatica mediante un agonista del recettore δ attivato dal proliferatore del perossisoma. (2012) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 109(21):E1369-76. DOI: 10.1073/pnas.1202464109

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Barish, GD, Yu, RT, Karunasiri, MS, Becerra, D., Kim, J., Tseng, TW, Tai, LJ, Leblanc, M., Diehl, C., Cerchietti, L., Miller, YI, Witztum, JL, Melnick, AM, Dent, AL, Tangirala, RK, Evans, RM Il cistroma Bcl6-SMRT/NCoR reprime l'infiammazione per attenuare l'aterosclerosi. (2012) Metabolismo delle cellule. 15(4):554-62. DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.012

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Matsakas, A., Yadav, V., Lorca, S., Evans, RM, Narkar, VA Rivascolarizzazione del muscolo scheletrico ischemico mediante recettore γ correlato agli estrogeni. (2012) Ricerca sulla circolazione. 110(8):1087-96. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266478

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Subramaniam, N., Sherman, MH, Rao, R., Wilson, C., Coulter, S., Atkins, AR, Evans, RM, Liddle, C., Downes, M. L'espressione di Bambi mediata dalla metformina nelle cellule stellate epatiche induce la segnalazione Wnt/β-catenina pro-sopravvivenza. (2012) Ricerca sulla prevenzione del cancro. 5(4):553-61. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0053

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La proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) regola il metabolismo dei lipidi, del colesterolo e del glucosio in tessuti metabolici specializzati, come muscolo, fegato e tessuto adiposo. Agenti che attivano l'AMPK, come la metformina e il 5-aminoimidazolo-4-carbossamide-1-beta-4-ribofuranoside (AICAR), hanno effetti benefici sul metabolismo epatico del glucosio e dei lipidi. Inoltre, l'attivazione dell'AMPK nelle cellule stellate epatiche (CSE) in proliferazione induce l'arresto della crescita e inibisce la fibrosi epatica. Poiché la metformina e l'AICAR agiscono in modi diversi per ottenere i loro effetti, il nostro obiettivo era esaminare gli effetti dell'attivazione dell'AMPK nelle CSE quiescenti con questi due agenti sulla funzionalità delle CSE. Abbiamo riscontrato che i livelli di fosfo-AMPK erano marcatamente sovraregolati sia dall'AICAR che dalla metformina nelle CSE quiescenti. Tuttavia, sebbene il trattamento con AICAR inducesse la morte cellulare, le cellule trattate con metformina non differivano dai controlli non trattati. La morte cellulare delle HSC mediata da AICAR è stata accompagnata dalla perdita di espressione del recettore decoy del TGF-β Bambi, mentre la metformina ha aumentato l'espressione di Bambi. Anche la trasfezione di siRNA-Bambi nelle HSC ha indotto la morte cellulare, mimando gli effetti di AICAR, mentre la sovraespressione di Bambi ha parzialmente recuperato le cellule trattate con AICAR. Poiché è stato precedentemente dimostrato che Bambi promuove la sopravvivenza cellulare attraverso la segnalazione Wnt/β-catenina, un reporter che incorpora siti di legame per un bersaglio a valle di questa via è stato trasfettato nelle HSC e indotto. Concludiamo che, sebbene AICAR e metformina attivino entrambe l'AMPK nelle HSC quiescenti, AICAR ha indotto rapidamente la morte cellulare, mentre le cellule trattate con metformina sono rimaste vitali. La scoperta che la metformina aumenta l'espressione di Bambi e attiva la segnalazione Wnt/β-catenina fornisce una possibile spiegazione meccanicistica per questa osservazione. Questi risultati suggeriscono che AICAR e metformina possano conferire benefici terapeutici specifici per la malattia.

Li, MD, Ruan, HB, Singh, JP, Zhao, L., Zhao, T., Azarhoush, S., Wu, J., Evans, RM, Yang, X. La O-GlcNAc transferasi è coinvolta nella transrepressione mediata dal recettore dei glucocorticoidi. (2012) Rivista di chimica biologica. 287(16):12904-12. DOI: 10.1074/jbc.M111.303792

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Noreault-Conti, TL, Fellows, A., Jacobs, JM, Trask, HW, Strom, SC, Evans, RM, Wrighton, SA, Sinclair, PR, Sinclair, JF, Nichols, RC L'arsenico riduce la trascrizione del CYP3A dipendente da RXRα e sopprime i regolatori immunitari negli epatociti. (2012) Immunofarmacologia internazionale. 12(4):651-6. DOI: 10.1016/j.intimp.2012.01.008

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Cho, H., Zhao, X., Hatori, M., Yu, RT, Barish, GD, Lam, MT, Chong, LW, DiTacchio, L., Atkins, AR, Glass, CK, Liddle, C., Auwerx, J., Downes, M., Panda, S., Evans, RM Regolazione del comportamento circadiano e del metabolismo da parte di REV-ERB-α e REV-ERB-β. (2012) Natura. 485(7396):123-7. DOI: 10.1038/natura11048

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Shimozaki, K., Zhang, CL, Suh, H., Denli, AM, Evans, RM, Gage, FH Regolazione del gene 2 contenente SRY-box della trascrizione del recettore nucleare tailless (Tlx) nelle cellule staminali neurali adulte. (2012) Rivista di chimica biologica. 287(8):5969-78. DOI: 10.1074/jbc.M111.290403

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Panopoulos, AD, Yanes, O., Ruiz, S., Kida, YS, Diep, D., Tautenhahn, R., Herrerías, A., Batchelder, EM, Plongthongkum, N., Lutz, M., Berggren, WT, Zhang, K., Evans, RM, Siuzdak, G., Izpisua Belmonte, JC Il metaboloma delle cellule staminali pluripotenti indotte rivela i cambiamenti metabolici che si verificano nella riprogrammazione delle cellule somatiche. (2012) Ricerca sulle cellule. 22(1):168-77. DOI: 10.1038/cr.2011.177

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Sherman, MH, Downes, M., Evans, RM Recettori nucleari come modulatori del microambiente tumorale. (2012) Ricerca sulla prevenzione del cancro. 5(1):3-10. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0528

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Lamia, KA, Papp, SJ, Yu, RT, Barish, GD, Uhlenhaut, NH, Jonker, JW, Downes, M., Evans, RM I criptocromi mediano la repressione ritmica del recettore dei glucocorticoidi. (2011) Natura. 480(7378):552-6. DOI: 10.1038/natura10700

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Krebs, P., Fan, W., Chen, YH, Tobita, K., Downes, MR, Wood, MR, Sun, L., Li, X., Xia, Y., Ding, N., Spaeth, JM, Moresco, EM, Boyer, TG, Lo, CW, Yen, J., Evans, RM, Beutler, B. La cardiomiopatia mitocondriale letale in un topo mutante ipomorfico Med30 è migliorata dalla dieta chetogenica. (2011) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 108(49):19678-82. DOI: 10.1073/pnas.1117835108

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Yamamoto, H., Williams, EG, Mouchiroud, L., Cantó, C., Fan, W., Downes, M., Héligon, C., Barish, GD, Desvergne, B., Evans, RM, Schoonjans, K., Auwerx, J. NCoR1 è un modulatore fisiologico conservato della massa muscolare e della funzione ossidativa. (2011) Cellula. 147(4):827-39. DOI: 10.1016/j.cell.2011.10.017

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Pei, L., Leblanc, M., Barish, G., Atkins, A., Nofsinger, R., Whyte, J., Gold, D., He, M., Kawamura, K., Li, HR, Downes, M., Yu, RT, Powell, HC, Lingrel, JB, Evans, RM La repressione del recettore dell'ormone tiroideo è collegata alla sindrome da distress respiratorio associata a pneumociti di tipo I. (2011) Medicina naturale. 17(11):1466-72. DOI: 10.1038/nm.2450

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Murphy, SH, Suzuki, K., Downes, M., Welch, GL, De Jesus, P., Miraglia, LJ, Orth, AP, Chanda, SK, Evans, RM, Verma, IM La proteina soppressore del tumore (p)53 è un regolatore della repressione di NF-kappaB da parte del recettore dei glucocorticoidi. (2011) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 108(41):17117-22. DOI: 10.1073/pnas.1114420108

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Mihaylova, MM, Vasquez, DS, Ravnskjaer, K., Denechaud, PD, Yu, RT, Alvarez, JG, Downes, M., Evans, RM, Montminy, M., Shaw, RJ Le istone deacetilasi di classe IIa sono regolatori attivati dagli ormoni dell'omeostasi del glucosio nei mammiferi e della FOXO. (2011) Cellula. 145(4):607-21. DOI: 10.1016/j.cell.2011.03.043

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Kacevska, M., Downes, MR, Sharma, R., Evans, RM, Clarke, SJ, Liddle, C., Robertson, GR Il cancro extraepatico sopprime il metabolismo dei farmaci regolato dai recettori nucleari. (2011) Ricerca clinica sul cancro. 17(10):3170-80. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3289

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Sugii, S., Kida, Y., Berggren, WT, Evans, RM Derivazione di cellule iPS dipendenti e indipendenti dall'alimentatore da cellule staminali adipose umane e di topo. (2011) Protocolli Natura. 6(3):346-58. DOI: 10.1038/nprot.2010.199

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Narkar, VA, Fan, W., Downes, M., Yu, RT, Jonker, JW, Alaynick, WA, Banayo, E., Karunasiri, MS, Lorca, S., Evans, RM Sincronizzazione indipendente dall'esercizio e dal PGC-1α del metabolismo muscolare di tipo I e della vascolarizzazione da parte di ERRγ. (2011) Metabolismo delle cellule. 13(3):283-93. DOI: 10.1016/j.cmet.2011.01.019

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Lister, R., Pelizzola, M., Kida, YS, Hawkins, RD, Nery, JR, Hon, G., Antosiewicz-Bourget, J., O'Malley, R., Castanon, R., Klugman, S., Downes, M., Yu, R., Stewart, R., Ren, B., Thomson, JA, Evans, RM, Ecker, JR Punti caldi di riprogrammazione epigenomica aberrante nelle cellule staminali pluripotenti indotte umane. (2011) Natura. 471(7336):68-73. DOI: 10.1038/natura09798

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Diehl, CJ, Barish, GD, Downes, M., Chou, MY, Heinz, S., Glass, CK, Evans, RM, Witztum, JL Risorsa di ricerca: Atlante comparativo dei recettori nucleari: cellule peritoneali B-1 e B-2 basali e attivate. (2011) Endocrinologia molecolare. 25(3):529-45. DOI: 10.1210/me.2010-0384

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Berry, R., Harewood, L., Pei, L., Fisher, M., Brownstein, D., Ross, A., Alaynick, WA, Moss, J., Hastie, ND, Hohenstein, P., Davies, JA, Evans, RM, FitzPatrick, DR L'Esrrg interviene nella generazione precoce delle ramificazioni della gemma ureterale ed è essenziale per il normale sviluppo della papilla renale. (2011) Genetica molecolare umana. 20(5):917-26. DOI: 10.1093/hmg/ddq530

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Fang, S., Suh, JM, Atkins, AR, Hong, SH, Leblanc, M., Nofsinger, RR, Yu, RT, Downes, M., Evans, RM Il corepressore SMRT promuove la fosforilazione ossidativa nel tessuto adiposo e protegge dall'obesità indotta dalla dieta e dalla resistenza all'insulina. (2011) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 108(8):3412-7. DOI: 10.1073/pnas.1017707108

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Le azioni competitive ligando-dipendenti dei complessi trascrizionali corepressori e coattivatori associati al recettore nucleare (NR) consentono la regolazione precisa dell'espressione genica NR-dipendente in risposta a stimoli sia temporali che ambientali. In questo studio, riportiamo il modello murino denominato mediatore di silenziamento dei recettori dei retinoidi e degli ormoni tiroidei (SMRT) (mRID1), in cui l'interruzione mirata del primo dominio di interazione recettoriale (RID) del corepressore nucleare SMRT interrompe le interazioni con un sottoinsieme di NR e porta a superobesità indotta dalla dieta, associata a un rapporto di scambio respiratorio depresso, ridotta attività deambulatoria e insulino-resistenza. Sebbene apparentemente normali quando alimentati con cibo, i topi SMRT (mRID1) sviluppano molteplici disfunzioni metaboliche quando sottoposti a una dieta ricca di grassi, manifestate da un marcato accumulo di lipidi nel tessuto adiposo bianco e bruno e nel fegato. L'aumento di peso nei topi SMRT(mRID1) sottoposti a una dieta ricca di grassi si verifica prevalentemente nel tessuto adiposo, con ipertrofia degli adipociti evidente sia nei depositi viscerali che in quelli sottocutanei. È importante sottolineare che l'aumento dell'espressione genica infiammatoria è stato rilevato solo nei depositi viscerali. I topi SMRT(mRID1) sono sia insulino-insensibili che refrattari agli effetti ipoglicemizzanti di TZD e AICAR. Sono stati osservati livelli sierici elevati di colesterolo e trigliceridi, accompagnati da un aumento della leptina e da una riduzione dei livelli di adiponectina. Si è verificato un accumulo anomalo di lipidi nel fegato, poiché trigliceridi e colesterolo hanno compromesso significativamente la funzionalità epatica. L'accumulo di lipidi nel tessuto adiposo bruno è stato associato a una ridotta capacità termogenica e alla biogenesi mitocondriale. Nel complesso, questi studi evidenziano il ruolo essenziale dei corepressori del NR nel mantenimento dell'omeostasi metabolica e descrivono un ruolo essenziale per SMRT nella regolazione della progressione, della gravità e dell'esito terapeutico delle malattie metaboliche.

Barish, GD, Yu, RT, Karunasiri, M., Ocampo, CB, Dixon, J., Benner, C., Dent, AL, Tangirala, RK, Evans, RM I cistromi Bcl-6 e NF-kappaB mediano la regolazione opposta della risposta immunitaria innata. (2010) Geni e sviluppo. 24(24):2760-5. DOI: 10.1101/gad.1998010

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Reilly, SM, Bhargava, P., Liu, S., Gangl, MR, Gorgun, C., Nofsinger, RR, Evans, RM, Qi, L., Hu, FB, Lee, CH Il corepressore del recettore nucleare SMRT regola il metabolismo ossidativo mitocondriale e media il deterioramento metabolico correlato all'invecchiamento. (2010) Metabolismo delle cellule. 12(6):643-53. DOI: 10.1016/j.cmet.2010.11.007

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Szanto, A., Balint, BL, Nagy, ZS, Barta, E., Dezso, B., Pap, A., Szeles, L., Poliska, S., Oros, M., Evans, RM, Barak, Y., Schwabe, J., Nagy, L. Il fattore di trascrizione STAT6 è un facilitatore dell'espressione genica regolata dal recettore nucleare PPARγ nei macrofagi e nelle cellule dendritiche. (2010) Immunità. 33(5):699-712. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.11.009

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Lamia, KA, Evans, RM Metabolismo: tic tac, l'orologio delle cellule beta. (2010) Natura. 466(7306):571-2. DOI: 10.1038/466571a

Wei, W., Wang, X., Yang, M., Smith, LC, Dechow, PC, Sonoda, J., Evans, RM, Wan, Y. PGC1beta media l'attivazione di PPARgamma dell'osteoclastogenesi e la perdita ossea indotta da rosiglitazone. (2010) Metabolismo delle cellule. 11(6):503-16. DOI: 10.1016/j.cmet.2010.04.015

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Shaw, RJ, Evans, RM, Simon, MC Metabolismo e cancro a La Jolla. (2010) Ricerca sul cancro. 70(10):3864-9. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4529

Sugii, S., Kida, Y., Kawamura, T., Suzuki, J., Vassena, R., Yin, YQ, Lutz, MK, Berggren, WT, Izpisúa Belmonte, JC, Evans, RM Le cellule derivate dal tessuto adiposo umano e murino supportano l'induzione indipendente dall'alimentazione di cellule staminali pluripotenti. (2010) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 107(8):3558-63. DOI: 10.1073/pnas.0910172106

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Alaynick, WA, Way, JM, Wilson, SA, Benson, WG, Pei, L., Downes, M., Yu, R., Jonker, JW, Holt, JA, Rajpal, DK, Li, H., Stuart, J., McPherson, R., Remlinger, KS, Chang, CY, McDonnell, DP, Evans, RM, Billin, AN ERRgamma regola l'omeostasi del potassio a livello cardiaco, gastrico e renale. (2010) Endocrinologia molecolare. 24(2):299-309. DOI: 10.1210/me.2009-0114

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Wan, Y., Evans, RM L'attivazione del PPARgamma da parte della rosiglitazone sopprime la segnalazione della frattalechina. (2010) Rivista di endocrinologia molecolare. 44(2):135-42. DOI: 10.1677/JME-09-0090

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Jiang, YJ, Barish, G., Lu, B., Evans, RM, Crumrine, D., Schmuth, M., Elias, PM, Feingold, KR L'attivazione di PPARδ favorisce la formazione dello strato corneo e lo sviluppo della barriera di permeabilità epidermica durante la tarda gestazione. (2010) Giornale di dermatologia investigativa. 130(2):511-9. DOI: 10.1038/jid.2009.245

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Qu, Q., Sun, G., Li, W., Yang, S., Ye, P., Zhao, C., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM, Shi, Y. Il recettore nucleare orfano TLX attiva la segnalazione Wnt/beta-catenina per stimolare la proliferazione e l'autorinnovamento delle cellule staminali neurali. (2010) Biologia cellulare della natura. 12(1):31-40; sup pp 1-9. DOI: 10.1038/ncb2001

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Il recettore nucleare TLX (noto anche come NR2E1) è essenziale per l'autorinnovamento delle cellule staminali neurali adulte; tuttavia, i meccanismi molecolari coinvolti rimangono poco chiari. Qui dimostriamo che TLX attiva la via canonica Wnt/beta-catenina nelle cellule staminali neurali di topo adulto. Inoltre, dimostriamo che la segnalazione Wnt/beta-catenina è importante nella proliferazione e nell'autorinnovamento delle cellule staminali neurali adulte in presenza del fattore di crescita epidermico e del fattore di crescita dei fibroblasti. Wnt7a e la beta-catenina attiva promuovono l'autorinnovamento delle cellule staminali neurali, mentre la delezione di Wnt7a o la trasduzione lentivirale di axina, un inibitore della beta-catenina, hanno portato a una riduzione della proliferazione cellulare nelle aree neurogeniche adulte. La trasduzione lentivirale della beta-catenina attiva ha portato a un aumento del numero di cellule staminali neurali di tipo B nella zona subventricolare del cervello adulto, mentre la delezione di Wnt7a o TLX ha portato a una riduzione del numero di cellule staminali neurali che conservavano il marchio bromodeossiuridina nel cervello adulto. Sia Wnt7a che la beta-catenina attiva hanno ripristinato significativamente una carenza di TLX (nota anche come Nr2e1) indotta da un RNA interferente corto nella proliferazione delle cellule staminali neurali. La trasduzione lentivirale di una beta-catenina attiva ha aumentato significativamente la proliferazione cellulare nelle aree neurogeniche del cervello adulto privo di TLX. Questi risultati supportano fortemente l'ipotesi che TLX agisca attraverso la via Wnt/beta-catenina per regolare la proliferazione e l'autorinnovamento delle cellule staminali neurali. Inoltre, questo studio suggerisce che le cellule staminali neurali possono promuovere il proprio autorinnovamento secernendo molecole di segnalazione che agiscono in modalità autocrina/paracrina.

Sugii, S., Olson, P., Sears, DD, Saberi, M., Atkins, AR, Barish, GD, Hong, SH, Castro, GL, Yin, YQ, Nelson, MC, Hsiao, G., Greaves, DR, Downes, M., Yu, RT, Olefsky, JM, Evans, RM L'attivazione del PPARgamma negli adipociti è sufficiente per la sensibilizzazione sistemica all'insulina. (2009) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 106(52):22504-9. DOI: 10.1073/pnas.0912487106

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Alaynick, WA, Way, JM, Wilson, SA, Benson, WG, Pei, L., Downes, M., Yu, R., Jonker, JW, Holt, JA, Rajpal, DK, Li, H., Stuart, J., McPherson, R., Remlinger, KS, Yi-Chang, C., McDonnell, DP, Evans, RM, Billin, AN ERRγ regola l'omeostasi del potassio a livello cardiaco, gastrico e renale. (2009) Recensioni endocrine. 30(7):931. DOI: 10.1210/edrv.30.7.9988

Lamia, KA, Sachdeva, UM, DiTacchio, L., Williams, EC, Alvarez, JG, Egan, DF, Vasquez, DS, Juguilon, H., Panda, S., Shaw, RJ, Thompson, CB, Evans, RM L'AMPK regola l'orologio circadiano attraverso la fosforilazione e la degradazione del criptocromo. (2009) Scienza. 326(5951):437-40. DOI: 10.1126/science.1172156

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Evans, RM Recettori nucleari: passato, presente e futuro. Prefazione. (2009) Progressi nella biologia molecolare e nella scienza traslazionale. 87:xi-xiii. DOI: 10.1016/S1877-1173(09)87015-4

Pei, L., Evans, RM Riadattamento del metabolismo dei grassi. (2009) Metabolismo delle cellule. 9(6):483-4. DOI: 10.1016/j.cmet.2009.05.006

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McKenna, NJ, Cooney, AJ, DeMayo, FJ, Downes, M., Glass, CK, Lanz, RB, Lazar, MA, Mangelsdorf, DJ, Moore, DD, Qin, J., Steffen, DL, Tsai, MJ, Tsai, SY, Yu, R., Margolis, RN, Evans, RM, O'Malley, BW Minirecensione: Evoluzione di NURSA, l'Atlante della segnalazione dei recettori nucleari. (2009) Endocrinologia molecolare. 23(6):740-6. DOI: 10.1210/me.2009-0135

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Nofsinger, RR, Li, P., Hong, SH, Jonker, JW, Barish, GD, Ying, H., Cheng, SY, Leblanc, M., Xu, W., Pei, L., Kang, YJ, Nelson, M., Downes, M., Yu, RT, Olefsky, JM, Lee, CH, Evans, RM La repressione SMRT dei recettori nucleari controlla il punto di regolazione adipogenico e l'omeostasi metabolica. (2008) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 105(50):20021-6. DOI: 10.1073/pnas.0811012105

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Davies, BS, Waki, H., Beigneux, AP, Farber, E., Weinstein, MM, Wilpitz, DC, Tai, LJ, Evans, RM, Fong, LG, Tontonoz, P., Young, SG L'espressione di GPIHBP1, un sito di legame delle cellule endoteliali per la lipoproteina lipasi e i chilomicroni, è indotta dal recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma. (2008) Endocrinologia molecolare. 22(11):2496-504. DOI: 10.1210/me.2008-0146

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Kleiner, HE, Xia, X., Sonoda, J., Zhang, J., Pontius, E., Abey, J., Evans, RM, Moore, DD, DiGiovanni, J. Effetti delle cumarine naturali sugli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci nei topi. (2008) Tossicologia e farmacologia applicata. 232(2):337-50. DOI: 10.1016/j.taap.2008.07.004

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I citocromi P450 (P450) e le glutatione S-transferasi (GST) costituiscono due importanti famiglie di enzimi coinvolti nel metabolismo dei carcinogeni. Generalmente, i P450 svolgono ruoli di attivazione o detossificazione, mentre le GST agiscono principalmente come enzimi detossificanti. Abbiamo precedentemente dimostrato che la somministrazione orale delle furanocumarine lineari, isopimpinellina e imperatorina, modulava le attività di P450 e GST in vari tessuti di topi. Lo scopo del presente studio era confrontare una gamma più ampia di cumarine naturali (cumarine semplici e furanocumarine di tipo lineare e angolare) per la loro capacità di modulare gli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci quando somministrate per via orale ai topi. Riportiamo ora che tutte le diverse cumarine testate (cumarina, limettina, auraptene, angelicina, bergamottina, imperatorina e isopimpinellina) hanno indotto attività epatiche di GST, mentre le furanocumarine lineari hanno mostrato la maggiore capacità di indurre attività epatiche del P450, in particolare P450 2B e 3A. In entrambi i casi, ciò ha comportato un aumento dell'espressione proteica degli enzimi. L'induzione di P4502 10B3, 11A2 e 9C1 da parte di xenobiotici è spesso il risultato dell'attivazione del recettore X del pregnano (PXR) e/o del recettore costitutivo dell'androstano (CAR). Utilizzando un sistema reporter del recettore X del pregnano, i nostri risultati hanno dimostrato che l'isopimpinellina ha attivato sia PXR che il suo ortologo umano SXR reclutando il coattivatore SRC-4 nelle cellule trasfettate. Nei test di trasfezione CAR, l'isopimpinellina ha contrastato l'effetto inibitorio dell'androstanolo sull'mCAR a lunghezza intera, sulla fusione del dominio di legame del ligando Gal2-mCAR e sul ripristino del legame con il coattivatore. L'isopimpinellina somministrata per via orale ha indotto l'espressione epatica dell'mRNA di Cyp10b3, Cyp11a2 e GSTain CAR(+/+) nei topi wild-type. Al contrario, l'induzione dell'mRNA di Cyp10b2 da parte dell'isopimpinellina è risultata attenuata nei topi CAR(-/-), suggerendo che l'isopimpinellina induca Cyp10bXNUMX tramite il recettore CAR. Nel complesso, i dati attuali indicano che le cumarine naturali hanno diverse attività in termini di induzione di vari enzimi che metabolizzano gli xenobiotici in base alla loro struttura chimica.

Yang, CS, Ko, SR, Cho, BG, Shin, DM, Yuk, JM, Li, S., Kim, JM, Evans, RM, Jung, JS, Song, DK, Jo, EK Il composto metabolita del ginsenoside K, un nuovo agonista del recettore dei glucocorticoidi, induce tolleranza allo shock letale indotto dall'endotossina. (2008) J.Cell. Mol. Med. 12(5A):1739-53. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2007.00181.x

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Narkar, VA, Downes, M., Yu, RT, Embler, E., Wang, YX, Banayo, E., Mihaylova, MM, Nelson, MC, Zou, Y., Juguilon, H., Kang, H., Shaw, RJ, Evans, RM Gli agonisti AMPK e PPARdelta sono mimetici dell'esercizio. (2008) Cellula. 134(3):405-15. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.051

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Barish, GD, Atkins, AR, Downes, M., Olson, P., Chong, LW, Nelson, M., Zou, Y., Hwang, H., Kang, H., Curtiss, L., Evans, RM, Lee, CH Il PPARdelta regola molteplici vie proinfiammatorie per sopprimere l'aterosclerosi. (2008) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 105(11):4271-6. DOI: 10.1073/pnas.0711875105

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Downes, M., Evans, RM Mantenere le distanze: evitare la trappola del proteasoma. (2008) Cellula cancerosa. 13(3):184-5. DOI: 10.1016/j.ccr.2008.02.014

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Takata, Y., Liu, J., Yin, F., Collins, AR, Lyon, CJ, Lee, CH, Atkins, AR, Downes, M., Barish, GD, Evans, RM, Hsueh, WA, Tangirala, RK I meccanismi antinfiammatori mediati da PPARdelta inibiscono l'aterosclerosi accelerata dall'angiotensina II. (2008) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 105(11):4277-82. DOI: 10.1073/pnas.0708647105

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Yang, X., Ongusaha, PP, Miles, PD, Havstad, JC, Zhang, F., So, WV, Kudlow, JE, Michell, RH, Olefsky, JM, Field, SJ, Evans, RM La segnalazione dei fosfoinositidi collega la O-GlcNAc transferasi alla resistenza all'insulina. (2008) Natura. 451(7181):964-9. DOI: 10.1038/natura06668

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Zhang, CL, Zou, Y., He, W., Gage, FH, Evans, RM Il ruolo delle cellule staminali neurali adulte TLX-positive nell'apprendimento e nel comportamento. (2008) Natura. 451(7181):1004-7. DOI: 10.1038/natura06562

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Man, MQ, Barish, GD, Schmuth, M., Crumrine, D., Barak, Y., Chang, S., Jiang, Y., Evans, RM, Elias, PM, Feingold, KR La carenza di PPARbeta/delta nell'epidermide provoca un'omeostasi difettosa della barriera di permeabilità cutanea e un aumento dell'infiammazione. (2008) Giornale di dermatologia investigativa. 128(2):370-7. DOI: 10.1038/sj.jid.5701026

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Nei cheratinociti umani coltivati o nell'epidermide murina, gli attivatori del recettore beta/delta attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARbeta/delta) (NR1C2) (1) stimolano la differenziazione dei cheratinociti; (2) ne riducono la proliferazione; (3) accelerano la riparazione della barriera di permeabilità; (4) aumentano la sintesi lipidica epidermica; e (5) riducono l'infiammazione cutanea. Poiché questi risultati suggeriscono che PPARbeta/delta potrebbe svolgere un ruolo importante nell'omeostasi cutanea, abbiamo valutato il fenotipo cutaneo di topi con deficit di PPARbeta/delta. Non erano evidenti anomalie cutanee macroscopiche e sia l'idratazione dello strato corneo (SC) che il pH superficiale erano normali. Tuttavia, l'epidermide era ispessita e la colorazione dell'antigene nucleare delle cellule proliferanti (PCNA) era aumentata, indicando un aumento della proliferazione cellulare. Non è stata osservata alcuna variazione nell'apoptosi, ma l'espressione di marcatori di differenziazione, come filaggrina, involucrina e loricrina, è risultata leggermente aumentata nei topi PPARbeta/delta(-/-). Sebbene la funzione basale della barriera di permeabilità fosse normale, i topi knockout (KO) per PPARbeta/delta mostrano un ritardo significativo nei tassi di recupero della barriera a seguito di una rottura acuta della barriera mediante trattamento con acetone o tape-stripping. Il ritardo nel recupero della barriera è correlato a una ridotta produzione e secrezione di corpi lamellari (LB) e a un ridotto numero di membrane lamellari extracellulari nel CS. Infine, i topi KO per PPARbeta/delta hanno mostrato un aumento dell'infiammazione in risposta al trattamento con 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato (TPA). Nel complesso, questi risultati dimostrano ulteriormente che PPARbeta/delta nell'epidermide: (1) è necessario per l'omeostasi della barriera di permeabilità; (2) regola la proliferazione dei cheratinociti; e (3) modula l'infiammazione cutanea.

Sonoda, J., Pei, L., Evans, RM Recettori nucleari: decodifica delle malattie metaboliche. (2008) FEBS Lett. 582(1):2-9. DOI: 10.1016/j.febslet.2007.11.016

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Wan, Y., Chong, LW, Evans, RM Il PPAR-gamma regola l'osteoclastogenesi nei topi. (2007) Medicina naturale. 13(12):1496-503. DOI: 10.1038/nm1672

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Ding, G., Fu, M., Qin, Q., Lewis, W., Kim, HW, Fukai, T., Bacanamwo, M., Chen, YE, Schneider, MD, Mangelsdorf, DJ, Evans, RM, Yang, Q. Il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma cardiaco è essenziale per proteggere i cardiomiociti dai danni ossidativi. (2007) Ricerca cardiovascolare. 76(2):269-79. DOI: 10.1016/j.cardiores.2007.06.027

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Sole, G., Yu, RT, Evans, RM, Shi, Y. Il recettore nucleare orfano TLX recluta le istone deacetilasi per reprimere la trascrizione e regolare la proliferazione delle cellule staminali neurali. (2007) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 104(39):15282-7. DOI: 10.1073/pnas.0704089104

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TLX è un fattore di trascrizione essenziale per la proliferazione e l'autorinnovamento delle cellule staminali neurali. Tuttavia, il meccanismo molecolare della proliferazione e dell'autorinnovamento delle cellule staminali neurali mediato da TLX è in gran parte sconosciuto. Mostriamo qui che TLX recluta istone deacetilasi (HDAC) sui suoi geni bersaglio a valle per reprimerne la trascrizione, che a sua volta regola la proliferazione delle cellule staminali neurali. TLX interagisce con HDAC3 e HDAC5 nelle cellule staminali neurali. Il dominio di interazione con HDAC5 è stato mappato sui residui 359-385 di TLX, che contengono un motivo di interazione recettore-coregolatore nucleare conservato IXXLL. È stato dimostrato che sia HDAC3 che HDAC5 vengono reclutati sui promotori dei geni bersaglio di TLX insieme a TLX nelle cellule staminali neurali. Il reclutamento di HDAC ha portato alla repressione trascrizionale dei geni bersaglio di TLX, dell'inibitore della chinasi ciclina-dipendente p21(CIP1/WAF1)(p21), e del gene oncosoppressore pten. Sia l'inibizione dell'attività di HDAC che il silenziamento dell'espressione di HDAC hanno portato a una marcata induzione dell'espressione genica di p21 e pten e hanno ridotto drasticamente la proliferazione delle cellule staminali neurali, suggerendo che gli HDAC interagenti con TLX svolgano un ruolo importante nella proliferazione delle cellule staminali neurali. Inoltre, l'espressione di un peptide TLX contenente il dominio di interazione minima HDAC5 ha interrotto l'interazione TLX-HDAC5. L'interruzione di questa interazione ha portato a una significativa induzione dell'espressione genica di p21 e pten e a una drastica inibizione della proliferazione delle cellule staminali neurali. Nel complesso, questi risultati dimostrano un meccanismo per la proliferazione delle cellule staminali neurali attraverso la repressione trascrizionale dell'espressione genica di p21 e pten da parte delle interazioni TLX-HDAC.

Sonoda, J., Laganière, J., Mehl, IR, Barish, GD, Chong, LW, Li, X., Scheffler, IE, Mock, DC, Bataille, AR, Robert, F., Lee, CH, Giguère, V., Evans, RM Il recettore nucleare ERR alfa e il coattivatore PGC-1 beta sono effettori della difesa dell'ospite indotta dall'IFN-gamma. (2007) Geni e sviluppo. 21(15):1909-20. DOI: 10.1101/gad.1553007

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Wan, Y., Saghatelian, A., Chong, LW, Zhang, CL, Cravatt, BF, Evans, RM Il PPAR gamma materno protegge i neonati allattati sopprimendo la produzione di latte infiammatorio. (2007) Geni e sviluppo. 21(15):1895-908. DOI: 10.1101/gad.1567207

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Alaynick, WA, Kondo, RP, Xie, W., He, W., Dufour, CR, Downes, M., Jonker, JW, Giles, W., Naviaux, RK, Giguère, V., Evans, RM ERRgamma dirige e mantiene la transizione al metabolismo ossidativo nel cuore postnatale. (2007) Metabolismo delle cellule. 6(1):13-24. DOI: 10.1016/j.cmet.2007.06.007

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Yang, X., Lamia, KA, Evans, RM Recettori nucleari, metabolismo e orologio circadiano. (2007) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 72:387-94. DOI: 10.1101/sqb.2007.72.058

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Dufour, CR, Wilson, BJ, Huss, JM, Kelly, DP, Alaynick, WA, Downes, M., Evans, RM, Blanchette, M., Giguère, V. Orchestrazione genomica delle funzioni cardiache da parte dei recettori nucleari orfani ERRalpha e gamma. (2007) Metabolismo delle cellule. 5(5):345-56. DOI: 10.1016/j.cmet.2007.03.007

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Sonoda, J., Mehl, IR, Chong, LW, Nofsinger, RR, Evans, RM PGC-1beta controlla il metabolismo mitocondriale per modulare l'attività circadiana, la termogenesi adattativa e la steatosi epatica. (2007) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 104(12):5223-8. DOI: 10.1073/pnas.0611623104

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Yoh, SM, Cho, H., Pickle, L., Evans, RM, Jones, KA Il dominio Spt6 SH2 lega Ser2-P RNAPII per dirigere lo splicing e l'esportazione dell'mRNA dipendente da Iws1. (2007) Geni e sviluppo. 21(2):160-74. DOI: 10.1101/gad.1503107

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Germain, P., Chambon, P., Eichele, G., Evans, RM, Lazar, MA, Leid, M., De Lera, AR, Lotan, R., Mangelsdorf, DJ, Gronemeyer, H. Unione Internazionale di Farmacologia. LXIII. Recettori dei retinoidi X. (2006) Pharmacol. Rev. 58(4):760-72. DOI: 10.1124/pr.58.4.7

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Germain, P., Chambon, P., Eichele, G., Evans, RM, Lazar, MA, Leid, M., De Lera, AR, Lotan, R., Mangelsdorf, DJ, Gronemeyer, H. Unione Internazionale di Farmacologia. LX. Recettori dell'acido retinoico. (2006) Pharmacol. Rev. 58(4):712-25. DOI: 10.1124/pr.58.4.4

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Kharroubi, I., Lee, CH, Hekerman, P., Darville, MI, Evans, RM, Eizirik, DL, Cnop, M. BCL-6: un possibile anello mancante per la segnalazione antinfiammatoria PPAR-delta nelle cellule beta del pancreas. (2006) Diabetologia. 49(10):2350-8. DOI: 10.1007/s00125-006-0366-5

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Yang, X., Downes, M., Yu, RT, Bookout, AL, He, W., Straume, M., Mangelsdorf, DJ, Evans, RM L'espressione del recettore nucleare collega l'orologio circadiano al metabolismo. (2006) Cellula. 126(4):801-10. DOI: 10.1016/j.cell.2006.06.050

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Bookout, AL, Jeong, Y., Downes, M., Yu, RT, Evans, RM, Mangelsdorf, DJ La profilazione anatomica dell'espressione del recettore nucleare rivela una rete trascrizionale gerarchica. (2006) Cellula. 126(4):789-99. DOI: 10.1016/j.cell.2006.06.049

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Stedman, C., Liddle, C., Coulter, S., Sonoda, J., Alvarez, JG, Evans, RM, Downes, M. Benefici dell'inibizione del recettore farnesoide X nella colestasi ostruttiva. (2006) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 103(30):11323-8. DOI: 10.1073/pnas.0604772103

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Qi, L., Heredia, JE, Altarejos, JY, Screaton, R., Goebel, N., Niessen, S., Macleod, IX, Liew, CW, Kulkarni, RN, Bain, J., Newgard, C., Nelson, M., Evans, RM, Yates, J., Montminy, M. TRB3 collega l'ubiquitina ligasi E3 COP1 al metabolismo dei lipidi. (2006) Scienza. 312(5781):1763-6. DOI: 10.1126/science.1123374

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Zhang, CL, Zou, Y., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM Il recettore nucleare TLX previene la distrofia retinica e recluta il corepressore atrofina1. (2006) Geni e sviluppo. 20(10):1308-20. DOI: 10.1101/gad.1413606

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Zhou, J., Zhai, Y., Mu, Y., Gong, H., Uppal, H., Toma, D., Ren, S., Evans, RM, Xie, W. Un nuovo percorso lipogenico indipendente dalla proteina legante l'elemento regolatore dello sterolo e mediato dal recettore del pregnano X. (2006) Rivista di chimica biologica. 281(21):15013-20. DOI: 10.1074/jbc.M511116200

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Barish, GD, Narkar, VA, Evans, RM PPAR delta: un pugnale nel cuore della sindrome metabolica. (2006) Rivista di investigazione clinica. 116(3):590-7. DOI: 10.1172/JCI27955

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Jacobs, S., Lie, DC, DeCicco, KL, Shi, Y., DeLuca, LM, Gage, FH, Evans, RM L'acido retinoico è necessario nella fase iniziale della neurogenesi adulta nel giro dentato. (2006) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 103(10):3902-7. DOI: 10.1073/pnas.0511294103

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Sternsdorf, T., Phan, VT, Maunakea, ML, Ocampo, CB, Sohal, J., Silletto, A., Galimi, F., Le Beau, MM, Evans, RM, Kogan, SC Gli omodimeri forzati del recettore alfa dell'acido retinoico preparano i topi alla leucemia simile all'APL. (2006) Cellula cancerosa. 9(2):81-94. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.12.030

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Wang, Z., Qi, C., Krones, A., Woodring, P., Zhu, X., Reddy, JK, Evans, RM, Rosenfeld, MG, Hunter, T. Ruoli critici dei coattivatori trascrizionali p160 p/CIP e SRC-1 nel bilancio energetico. (2006) Metabolismo delle cellule. 3(2):111-22. DOI: 10.1016/j.cmet.2006.01.002

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Lee, CH, Olson, P., Hevener, A., Mehl, I., Chong, LW, Olefsky, JM, Gonzalez, FJ, Ham, J., Kang, H., Peters, JM, Evans, RM Il PPARdelta regola il metabolismo del glucosio e la sensibilità all'insulina. (2006) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 103(9):3444-9. DOI: 10.1073/pnas.0511253103

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Lee, CH, Kang, K., Mehl, IR, Nofsinger, R., Alaynick, WA, Chong, LW, Rosenfeld, JM, Evans, RM Il recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma promuove il catabolismo degli acidi grassi derivati dalle lipoproteine a bassissima densità nei macrofagi. (2006) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 103(7):2434-9. DOI: 10.1073/pnas.0510815103

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Wolf, KK, Wood, SG, Hunt, JA, Walton-Strong, BW, Yasuda, K., Lan, L., Duan, SX, Hao, Q., Wrighton, SA, Jeffery, EH, Evans, RM, Szakacs, JG, von Moltke, LL, Greenblatt, DJ, Court, MH, Schuetz, EG, Sinclair, PR, Sinclair, JF Ruolo del recettore nucleare pregnano X nell'epatotossicità del paracetamolo. (2005) Metab della droga. Dispos. 33(12):1827-36. DOI: 10.1124/dmd.105.005256

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Noreault, TL, Jacobs, JM, Nichols, RC, Trask, HW, Wrighton, SA, Sinclair, PR, Evans, RM, Sinclair, JF L'arsenito riduce l'induzione del CYP3A23 negli epatociti di ratto coltivati mediante meccanismi trascrizionali e traduzionali. (2005) tossico. Appl. Farmaco. 209(2):174-82. DOI: 10.1016/j.taap.2005.04.008

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L'arsenico è un contaminante naturale presente in tutto il mondo, implicato in numerose condizioni patologiche nell'uomo, tra cui il cancro e diverse forme di epatopatia. Uno dei fattori che contribuiscono a questi disturbi potrebbe essere l'alterazione dei livelli del citocromo P450 (CYP) da parte dell'arsenico. Nelle colture di epatociti di ratto e umani, l'arsenico, sotto forma di arsenito, riduce l'induzione di diversi CYP. Il presente studio ha indagato se l'arsenito utilizzi meccanismi trascrizionali o post-trascrizionali per ridurre il CYP3A23 in colture primarie di epatociti di ratto. In queste colture, un trattamento di 6 ore con 5 microM di arsenito ha abolito l'induzione della proteina CYP3A23 mediata dal desametasone (DEX) e la sua attività, ma non ha inibito la sintesi proteica generale. Tuttavia, il trattamento con arsenito ha ridotto solo del 3% i livelli di mRNA del CYP23A30 indotti da DEX. Gli effetti dell'arsenito sulla trascrizione del CYP3A23 sono stati esaminati utilizzando un costrutto reporter della luciferasi contenente 1.4 kb del promotore del CYP3A23. L'arsenito ha causato una riduzione del 30% dell'espressione della luciferasi indotta da DEX di questo reporter. Poiché l'arsenito ha abolito l'induzione della proteina CYP3A23, ma ha causato solo una piccola riduzione dell'mRNA del CYP3A23, sono stati studiati gli effetti dell'arsenito sulla traduzione dell'mRNA del CYP3A23. L'analisi della distribuzione polisomica ha mostrato che l'arsenito ha ridotto la traduzione diminuendo l'aumento mediato da DEX nell'associazione dell'mRNA del CYP3A23 con i poliribosomi. L'arsenito non ha ridotto il glutatione intracellulare né aumentato la perossidazione lipidica, suggerendo che l'effetto dell'arsenito sul CYP3A23 non coinvolge lo stress ossidativo. Nel complesso, i risultati suggeriscono che bassi livelli di arsenito diminuiscono sia la trascrizione che la traduzione del CYP3A23 nelle colture primarie di epatociti di ratto.

Barish, GD, Downes, M., Alaynick, WA, Yu, RT, Ocampo, CB, Bookout, AL, Mangelsdorf, DJ, Evans, RM Atlante dei recettori nucleari: attivazione dei macrofagi. (2005) Endocrinologia molecolare. 19(10):2466-77. DOI: 10.1210/me.2004-0529

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Zhao, X., Sternsdorf, T., Bolger, TA, Evans, RM, Yao, TP Regolazione di MEF2 mediante modifiche della lisina mediate dall'istone deacetilasi 4 e dalla deacetilasi SIRT1. (2005) Biologia molecolare e cellulare. 25(19):8456-64. DOI: 10.1128/MCB.25.19.8456-8464.2005

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Margolis, infermiera professionista, Evans, RM, O'Malley, BW Atlante della segnalazione dei recettori nucleari: sviluppo di un atlante funzionale dei recettori nucleari. (2005) Endocrinologia molecolare. 19(10):2433-6. DOI: 10.1210/me.2004-0461

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Fu, M., Sun, T., Bookout, AL, Downes, M., Yu, RT, Evans, RM, Mangelsdorf, DJ Atlante dei recettori nucleari: adipogenesi 3T3-L1. (2005) Endocrinologia molecolare. 19(10):2437-50. DOI: 10.1210/me.2004-0539

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Noreault, TL, Kostrubsky, VE, Legno, SG, Nichols, RC, Strom, SC, Trask, HW, Wrighton, SA, Evans, RM, Jacobs, JM, Sinclair, PR, Sinclair, JF L'arsenito diminuisce CYP3A4 e RXRalpha negli epatociti umani primari. (2005) Metab della droga. Dispos. 33(7):993-1003. DOI: 10.1124/dmd.105.003954

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L'arsenico è un contaminante naturale presente in tutto il mondo, implicato in numerose condizioni patologiche nell'uomo, tra cui il cancro e diverse forme di epatopatia. Uno dei fattori che contribuiscono a questi disturbi potrebbe essere l'alterazione dei livelli del citocromo P450 (P450) da parte dell'arsenico. I P450 sono coinvolti nel metabolismo ossidativo e nell'eliminazione di numerose sostanze chimiche tossiche. Il CYP3A4, uno dei principali P450 nell'uomo, è coinvolto nel metabolismo di metà di tutti i farmaci attualmente utilizzati. L'esposizione acuta all'arsenito riduce l'induzione delle proteine CYP1A1/2 e delle relative attività negli epatociti umani in coltura, così come del CYP3A23 negli epatociti di ratto in coltura. In questo studio, in colture primarie di epatociti umani, abbiamo valutato gli effetti dell'esposizione acuta all'arsenito sul CYP3A4 e su diversi fattori di trascrizione coinvolti nella sua espressione. Le concentrazioni di arsenito utilizzate in questi studi non sono risultate tossiche per gli epatociti e non hanno provocato una risposta ossidativa. Il trattamento con arsenito in presenza di induttori del CYP3A4, come rifampicina (Rif) o fenobarbital, ha causato significative diminuzioni dell'mRNA, della proteina e dell'attività del CYP3A4. Inoltre, i livelli di CYP3A4 nelle cellule non trattate sono diminuiti in seguito al trattamento con arsenito. La trascrizione del gene CYP3A4 è regolata principalmente dagli eterodimeri del recettore X dei retinoidi alfa (RXRalpha) e del recettore X del pregnano (PXR). Abbiamo scoperto che l'arsenito non ha influenzato l'espressione di PXR o del fattore di trascrizione Sp3, ma ha causato una significativa diminuzione della reattività del PXR al Rif. L'arsenito ha causato una significativa diminuzione della proteina nucleare RXRalpha e, in misura minore, dell'mRNA di RXRalpha. Questi risultati suggeriscono che l'arsenito inibisce la trascrizione del CYP4A1 sia non trattata che indotta negli epatociti umani primari, riducendo l'attività del PXR e l'espressione del recettore nucleare RXRalpha.

Evans, RM La superfamiglia dei recettori nucleari: una stele di Rosetta per la fisiologia. (2005) Endocrinologia molecolare. 19(6):1429-38. DOI: 10.1210/me.2005-0046

Pavri, R., Lewis, B., Kim, TK, Dilworth, FJ, Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., de Murcia, G., Evans, R., Chambon, P., Reinberg, D. PARP-1 determina la specificità in un percorso di segnalazione dei retinoidi tramite la modulazione diretta del mediatore. (2005) Cellula molecolare. 18(1):83-96. DOI: 10.1016/j.molcel.2005.02.034

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Sonoda, J., Chong, LW, Downes, M., Barish, GD, Coulter, S., Liddle, C., Lee, CH, Evans, RM Il recettore del pregnano X previene la tossicità epatorenale dei metaboliti del colesterolo. (2005) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 102(6):2198-203. DOI: 10.1073/pnas.0409481102

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Stedman, CA, Liddle, C., Coulter, SA, Sonoda, J., Alvarez, JG, Moore, DD, Evans, RM, Downes, M. I recettori nucleari costitutivi dell'androstano e del pregnano X migliorano il danno epatico colestatico. (2005) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 102(6):2063-8. DOI: 10.1073/pnas.0409794102

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Galimi, F., Saez, E., Gall, J., Hoong, N., Cho, G., Evans, RM, Verma, IM Sviluppo di vettori lentivirali regolati dall'ecdisone. (2005) Mol. l. 11(1):142-8. DOI: 10.1016/j.ymthe.2004.08.021

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Shalom-Barak, T., Nicholas, JM, Wang, Y., Zhang, X., Ong, ES, Young, TH, Gendler, SJ, Evans, RM, Barak, Y. Il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma controlla la trascrizione di Muc1 nei trofoblasti. (2004) Biologia molecolare e cellulare. 24(24):10661-9. DOI: 10.1128/MCB.24.24.10661-10669.2004

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Cheng, L., Ding, G., Qin, Q., Huang, Y., Lewis, W., Lui, N., Evans, RM, Schneider, MD, Brako, FA, Xiao, Y., Chen, YE, Yang, Q. La delezione del recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma limitato ai cardiomiociti perturba l'ossidazione degli acidi grassi miocardici e porta alla cardiomiopatia. (2004) Medicina naturale. 10(11):1245-50. DOI: 10.1038/nm1116

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Zhang, J., Huang, W., Qatanani, M., Evans, RM, Moore, DD Il recettore costitutivo dell'androstano e il recettore X del pregnano agiscono in modo coordinato per prevenire l'epatotossicità indotta dagli acidi biliari. (2004) Rivista di chimica biologica. 279(47):49517-22. DOI: 10.1074/jbc.M409041200

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Una linea di topi a doppio nullo (2XENKO) priva dei recettori xenobiotici CAR (recettore costitutivo dell'androstano) (NR1I3) e PXR (recettore X del pregnano) (NR1I2) è stata generata per studiarne le funzioni in risposta a stimoli xenobiotici ed endobiotici potenzialmente tossici. Come i topi knockout singoli, i topi 2XENKO sono vitali e fertili e non mostrano fenotipi evidenti in condizioni normali. Come previsto, sono completamente insensibili a un'ampia gamma di induttori xenobiotici in grado di attivare entrambi i recettori, come clotrimazolo e dieldrina. Il confronto tra i topi knockout singoli e doppi rivela ruoli specifici per i due recettori. Pertanto, il PXR non contribuisce al processo di epatotossicità del paracetamolo mediato dal CAR, ma entrambi i recettori contribuiscono alla risposta protettiva all'acido biliare idrofobico litocolico (LCA). Come precedentemente osservato con PXR (Xie, W., Radominska-Pandya, A., Shi, Y., Simon, CM, Nelson, MC, Ong, ES, Waxman, DJ, e Evans, RM (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 3375-3380), l'attivazione farmacologica di CAR induce molteplici enzimi detossificanti l'LCA e fornisce una forte protezione contro la tossicità dell'LCA. Il confronto delle loro risposte al trattamento con LCA dimostra che CAR media prevalentemente l'induzione del citocromo p450 CYP3A11 e del trasportatore della proteina 3 associata alla resistenza multifarmaco, mentre PXR è il principale regolatore del trasportatore 2 degli anioni organici Na+-dipendente. Queste risposte differenziali possono spiegare la significativa sensibilità dei knockout CAR, ma non dei knockout PXR, a una dose acuta di LCA. Poiché questa sensibilità non è ulteriormente aumentata nei topi 2XENKO, il CAR potrebbe svolgere un ruolo primario nelle risposte acute a questo endobiotico tossico. Questi risultati definiscono un ruolo centrale per il CAR nella detossificazione dell'LCA e dimostrano che il CAR e il PXR agiscono in modo coordinato per regolare sia il metabolismo degli xenobiotici che quello degli acidi biliari.

Barish, GD, Evans, RM Un attacco nucleare contro la Listeria: l'evoluzione della vita di LXR. (2004) Cellula. 119(2):149-51. DOI: 10.1016/j.cell.2004.10.003

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Evans, R. Una base trascrizionale per la fisiologia. (2004) Medicina naturale. 10(10):1022-6. DOI: 10.1038/nm1004-1022

Wang, YX, Zhang, CL, Yu, RT, Cho, HK, Nelson, MC, Bayuga-Ocampo, CR, Ham, J., Kang, H., Evans, RM Regolazione del tipo di fibre muscolari e della resistenza alla corsa tramite PPARdelta. (2004) PLOS Biology. 2(10):e294. DOI: 10.1371/journal.pbio.0020294

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Evans, RM Conferenza commemorativa del Keio Medical Science Prize 2003. PPAR e il complesso percorso verso l'obesità. (2004) Keio J Med. 53 (2): 53-8.

Barish, GD, Evans, RM PPAR e LXR: l'aterosclerosi diventa nucleare. (2004) Tendenze in endocrinologia e metabolismo. 15(4):158-65. DOI: 10.1016/j.tem.2004.03.003

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Koo, SH, Satoh, H., Herzig, S., Lee, CH, Hedrick, S., Kulkarni, R., Evans, RM, Olefsky, J., Montminy, M. PGC-1 promuove la resistenza all'insulina nel fegato attraverso l'induzione di TRB-3 dipendente da PPAR-alfa. (2004) Medicina naturale. 10(5):530-4. DOI: 10.1038/nm1044

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Assem, M., Schuetz, EG, Leggas, M., Sun, D., Yasuda, K., Reid, G., Zelcer, N., Adachi, M., Strom, S., Evans, RM, Moore, DD, Borst, P., Schuetz, JD Interazioni tra Mrp4 e Sult2a epatici come rivelato dal recettore androstano costitutivo e dai topi knockout per Mrp4. (2004) Rivista di chimica biologica. 279(21):22250-7. DOI: 10.1074/jbc.M314111200

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Evans, RM, Barish, GD, Wang, YX PPAR e il complesso percorso verso l'obesità. (2004) Medicina naturale. 10(4):355-61. DOI: 10.1038/nm1025

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Saez, E., Rosenfeld, J., Livolsi, A., Olson, P., Lombardo, E., Nelson, M., Banayo, E., Cardiff, RD, Izpisua-Belmonte, JC, Evans, RM La segnalazione PPAR gamma aggrava lo sviluppo del tumore alla ghiandola mammaria. (2004) Geni e sviluppo. 18(5):528-40. DOI: 10.1101/gad.1167804

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Tsai, CC, Kao, HY, Mitzutani, A., Banayo, E., Rajan, H., McKeown, M., Evans, RM L'atassina 1, una proteina SCA1 associata a disturbi neurodegenerativi, è funzionalmente collegata al mediatore di silenziamento dei recettori dei retinoidi e degli ormoni tiroidei. (2004) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 101(12):4047-52. DOI: 10.1073/pnas.0400615101

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Xu, W., Cho, H., Kadam, S., Banayo, EM, Anderson, S., Yates, JR, Emerson, BM, Evans, RM Un complesso mediatore della metilazione nella segnalazione ormonale. (2004) Geni e sviluppo. 18(2):144-56. DOI: 10.1101/gad.1141704

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Shi, Y., Chichung Lie, D., Taupin, P., Nakashima, K., Ray, J., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM Espressione e funzione del recettore nucleare orfano TLX nelle cellule staminali neurali adulte. (2004) Natura. 427(6969):78-83. DOI: 10.1038/natura02211

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Demarest, SJ, Deechongkit, S., Dyson, HJ, Evans, RM, Wright, PE Impacchettamento, specificità e mutabilità nell'interfaccia di legame tra il coattivatore p160 e la proteina legante CREB. (2004) Sci proteico. 13(1):203-10. DOI: 10.1110/ps.03366504

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He, W., Barak, Y., Hevener, A., Olson, P., Liao, D., Le, J., Nelson, M., Ong, E., Olefsky, JM, Evans, RM L'eliminazione del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma specifico del tessuto adiposo provoca resistenza all'insulina nel grasso e nel fegato, ma non nei muscoli. (2003) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 100(26):15712-7. DOI: 10.1073/pnas.2536828100

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Natarajan, C., Muthian, G., Barak, Y., Evans, RM, Bright, JJ I topi eterozigoti con deficit del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma sviluppano una risposta Th1 indotta da antigeni neurali esacerbata e un'encefalomielite allergica sperimentale. (2003) Rivista di immunologia. 171 (11): 5743-50.

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Hevener, AL, He, W., Barak, Y., Le, J., Bandyopadhyay, G., Olson, P., Wilkes, J., Evans, RM, Olefsky, J. L'eliminazione di Pparg specifica per i muscoli causa resistenza all'insulina. (2003) Medicina naturale. 9(12):1491-7. DOI: 10.1038/nm956

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Lee, CH, Chawla, A., Urbiztondo, N., Liao, D., Boisvert, WA, Evans, RM, Curtiss, LK Repressione trascrizionale dell'infiammazione aterogenica: modulazione da parte del PPARdelta. (2003) Scienza. 302(5644):453-7. DOI: 10.1126/science.1087344

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Saez, E., Olson, P., Evans, RM La carenza genetica di Pparg non altera lo sviluppo del cancro sperimentale alla prostata. (2003) Medicina naturale. 9(10):1265-6. DOI: 10.1038/nm928

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Rosenfeld, JM, Vargas, R., Xie, W., Evans, RM La profilazione genetica definisce la rete genica xenobiotica controllata dal recettore nucleare pregnano X. (2003) Endocrinologia molecolare. 17(7):1268-82. DOI: 10.1210/me.2002-0421

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Xu, W., Cho, H., Evans, RM Acetilazione e metilazione nell'attivazione dei geni dei recettori nucleari. (2003) Metanfetamina Enzimol. 364: 205-23.

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L'attivazione dei geni bersaglio degli ormoni richiede il rimodellamento della cromatina e modifiche istoniche. Le proprietà dei due coattivatori di PRMT, PRMT1 e CARM1, sono confrontate nella Tabella I. Si possono immaginare molti scenari in cui la metilazione dell'arginina istonica contribuisce alla regolazione trascrizionale. Ad esempio, potrebbe essere analoga alla metilazione dell'istone H3 K4 da parte di Set9, che blocca l'associazione del complesso HDAC NuRD e contemporaneamente compromette la metilazione di H39 (H1-K9) mediata da Suv3 h 3 a livello K9. Di conseguenza, la metilazione di H3 K4 da parte di Set9 potenzia l'attivazione trascrizionale. La metilazione dell'arginina istonica potrebbe anche promuovere o antagonizzare altri enzimi che modificano gli istoni. È stato dimostrato che l'istone H1 metilato da PRMT4 diventa un substrato migliore per p300 e, al contrario, gli istoni acetilati sono substrati scadenti per la metilazione da parte di PRMT1. Per quanto riguarda CARM1, l'acetilazione di molteplici lisine all'interno dell'istone H3 facilita la metilazione dell'arginina da parte di CARM1. Poiché PRMT1 e CARM1 metilano rispettivamente le code H4 e H3, e ciascuno contribuisce all'attivazione della risposta del recettore nucleare, ciò implica il "codice istonico" come modello fisico della segnalazione ormonale. Tuttavia, resta da chiarire se i coattivatori della famiglia p160 reclutino simultaneamente CARM1 e PRMT1 su specifici geni bersaglio e l'ordine della serie di modifiche sulle singole code istoniche in vivo. Saranno necessari studi sull'andamento temporale del reclutamento dei cofattori [tabella: vedi testo] da parte di ChIP per decifrare i pattern di modificazione. Un altro approccio utile per analizzare la funzione dei cofattori NR sulla trascrizione dei geni bersaglio è il sistema di trascrizione in vitro cromatina-dipendente. Poiché sempre più prove indicano che un HAT può essere acetilato da un altro HAT o metilato da HMT, non sorprenderebbe che i fattori di trascrizione e i loro coattivatori siano substrati autentici per la modifica delle proteine.

Lee, CH, Olson, P., Evans, RM Minirevisione: metabolismo dei lipidi, malattie metaboliche e recettori attivati dal proliferatore del perossisoma. (2003) Endocrinologia. 144(6):2201-7. DOI: 10.1210/en.2003-0288

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Wang, YX, Lee, CH, Tiep, S., Yu, RT, Ham, J., Kang, H., Evans, RM Il recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma attiva il metabolismo dei grassi per prevenire l'obesità. (2003) Cellula. 113 (2): 159-70.

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Downes, M., Verdecia, MA, Roecker, AJ, Hughes, R., Hogenesch, JB, Kast-Woelbern, HR, Bowman, ME, Ferrer, JL, Anisfeld, AM, Edwards, PA, Rosenfeld, JM, Alvarez, JG, Noel, JP, Nicolaou, KC, Evans, RM Analisi chimica, genetica e strutturale del recettore nucleare degli acidi biliari FXR. (2003) Cellula molecolare. 11 (4): 1079-92.

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Gearhart, MD, Holmbeck, SM, Evans, RM, Dyson, HJ, Wright, PE Complesso monomerico del recettore orfano umano correlato agli estrogeni-2 con DNA: un'interfaccia pseudo-dimerica media il riconoscimento esteso del semisito. (2003) Rivista di biologia molecolare. 327 (4): 819-32.

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Xie, W., Yeuh, MF, Radominska-Pandya, A., Saini, SP, Negishi, Y., Bottroff, BS, Cabrera, GY, Tukey, RH, Evans, RM Controllo del metabolismo degli steroidi, dell'eme e dei cancerogeni da parte del recettore nucleare del pregnano X e del recettore costitutivo dell'androstano. (2003) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 100(7):4150-5. DOI: 10.1073/pnas.0438010100

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Nicolaou, KC, Evans, RM, Roecker, AJ, Hughes, R., Downes, M., Pfefferkorn, JA Scoperta e ottimizzazione di agonisti FXR non steroidei da librerie simili a prodotti naturali. (2003) Chimica organica e biomolecolare. 1 (6): 908-20.

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Stenman, J., Yu, RT, Evans, RM, Campbell, K. Tlx e Pax6 cooperano geneticamente per stabilire il confine pallio-subpallio nel telencefalo embrionale del topo. (2003) Sviluppo. 130 (6): 1113-22.

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Miles, PD, Barak, Y., Evans, RM, Olefsky, JM Effetto della carenza eterozigote di PPARgamma e del trattamento con TZD sulla resistenza all'insulina associata all'età e all'alimentazione ricca di grassi. (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284(3):E618-26. DOI: 10.1152/ajpendo.00312.2002

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Il recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARgamma) è il recettore bersaglio per i composti tiazolidinedioni (TZD), una classe di farmaci insulino-sensibilizzanti utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2. Paradossalmente, tuttavia, i topi carenti di PPARgamma (PPARgamma (+/-)) sono più sensibili all'insulina rispetto ai loro simili selvatici (WT), non meno, come ci si aspetterebbe. Per determinare se la carenza di PPARgamma potesse prevenire lo sviluppo della resistenza all'insulina associata all'invecchiamento o all'alimentazione ricca di grassi (HF), la sensibilità all'insulina è stata valutata nei topi PPARgamma (+/-) e WT a 2, 4 e 8 mesi di età e in animali alimentati con una dieta HF. Poiché i TZD esprimono il loro effetto attraverso il recettore PPARgamma, abbiamo anche esaminato l'effetto del troglitazone (un TZD) in questi topi. Il metabolismo del glucosio è stato valutato mediante clamp euglicemico iperinsulinemico e test di tolleranza al glucosio orale. La sensibilità all'insulina è diminuita con l'età in entrambi i gruppi. Tuttavia, il declino negli animali PPARgamma (+/-) è stato sostanzialmente inferiore a quello degli animali WT, tanto che, a 8 mesi di età, i topi PPARgamma (+/-) erano notevolmente più sensibili all'insulina rispetto ai topi WT. Questa maggiore sensibilità nei topi PPARgamma (+/-) è stata persa con il trattamento con TZD. L'alimentazione HF ha portato a una marcata ipertrofia degli adipociti e a insulino-resistenza tissutale periferica ed epatica nei topi WT, ma anche nei topi PPARgamma (+/-). Il trattamento di questi topi con troglitazone ha prevenuto completamente l'ipertrofia degli adipociti e ha normalizzato l'azione dell'insulina. In conclusione, la carenza di PPARgamma protegge parzialmente dall'insulino-resistenza correlata all'età, ma non protegge dall'insulino-resistenza indotta dalla dieta HF.

Chawla, A., Lee, CH, Barak, Y., He, W., Rosenfeld, J., Liao, D., Han, J., Kang, H., Evans, RM PPARdelta è un sensore di lipoproteine a bassissima densità nei macrofagi. (2003) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 100(3):1268-73. DOI: 10.1073/pnas.0337331100

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Kao, HY, Han, CC, Komar, AA, Evans, RM Il rilascio del co-repressore, ma non il legame del ligando, è un prerequisito per l'attivazione della trascrizione da parte del dominio di legame del ligando del recettore dell'acido retinoico umano alfa. (2003) Rivista di chimica biologica. 278(9):7366-73. DOI: 10.1074/jbc.M207569200

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Sonoda, J., Xie, W., Rosenfeld, JM, Barwick, JL, Guzelian, PS, Evans, RM Regolazione di una cascata di solfonazione xenobiotica da parte del recettore nucleare del pregnano X (PXR). (2002) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 99(21):13801-6. DOI: 10.1073/pnas.212494599

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Lee, CH, Evans, RM Recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma nell'omeostasi lipidica dei macrofagi. (2002) Tendenze in endocrinologia e metabolismo. 13 (8): 331-5.

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Xie, W., Evans, RM Uso farmaceutico di modelli murini umanizzati per il recettore xenobiotico. (2002) Scoperta della droga oggi. 7 (9): 509-15.

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Makishima, M., Lu, TT, Xie, W., Whitfield, GK, Domoto, H., Evans, RM, Haussler, MR, Mangelsdorf, DJ Recettore della vitamina D come sensore degli acidi biliari intestinali. (2002) Scienza. 296(5571):1313-6. DOI: 10.1126/science.1070477

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Pitman, JL, Tsai, CC, Edeen, PT, Finley, KD, Evans, RM, McKeown, M. Il recettore nucleare DSF agisce come repressore in coltura e in vivo. (2002) Biologia dello sviluppo. 245(2):315-28. DOI: 10.1006/dbio.2002.0648

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Shi, Y., Hon, M., Evans, RM Il recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma, un integratore della repressione trascrizionale e della segnalazione del recettore nucleare. (2002) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 99(5):2613-8. DOI: 10.1073/pnas.052707099

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Love, JD, Gooch, JT, Benko, S., Li, C., Nagy, L., Chatterjee, VK, Evans, RM, Schwabe, JW Le basi strutturali della specificità degli agonisti selettivi del recettore retinoide-X: nuove intuizioni sul ruolo dell'elica H12. (2002) Rivista di chimica biologica. 277(13):11385-91. DOI: 10.1074/jbc.M110869200

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Tini, M., Benecke, A., Uhm, SJ, Torchia, J., Evans, RM, Chambon, P. L'associazione tra CBP/p300 acetilasi e timina DNA glicosilasi collega la riparazione del DNA e la trascrizione. (2002) Cellula molecolare. 9 (2): 265-77.

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Barak, Y., Liao, D., Lui, W., Ong, ES, Nelson, MC, Olefsky, JM, Boland, R., Evans, RM Effetti del recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma sulla placentazione, sull'adiposità e sul cancro del colon-retto. (2002) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 99(1):303-8. DOI: 10.1073/pnas.012610299

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Demarest, SJ, Martinez-Yamout, M., Chung, J., Chen, H., Xu, W., Dyson, HJ, Evans, RM, Wright, PE Ripiegamento sinergico reciproco nel reclutamento di CBP/p300 da parte dei coattivatori del recettore nucleare p160. (2002) Natura. 415(6871):549-53. DOI: 10.1038/415549a

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Kao, HY, Lee, CH, Komarov, A., Han, CC, Evans, RM Isolamento e caratterizzazione dell'HDAC10 dei mammiferi, una nuova istone deacetilasi. (2002) Rivista di chimica biologica. 277(1):187-93. DOI: 10.1074/jbc.M108931200

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Chawla, A., Repa, JJ, Evans, RM, Mangelsdorf, DJ Recettori nucleari e fisiologia dei lipidi: apertura degli X-files. (2001) Scienza. 294(5548):1866-70. DOI: 10.1126/science.294.5548.1866

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Kao, HY, Downes, M., Ordentlich, P., Evans, RM L'isolamento di una nuova istone deacetilasi rivela che le deacetilasi di classe I e di classe II promuovono la repressione mediata da SMRT. (2000) Geni e sviluppo. 14 (1): 55-66.

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Nagy, L., Kao, HY, Love, JD, Li, C., Banayo, E., Gooch, JT, Krishna, V., Chatterjee, K., Evans, RM, Schwabe, JW Meccanismo di legame e rilascio del corepressore dai recettori ormonali nucleari. (1999) Geni e sviluppo. 13 (24): 3209-16.

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Xie, W., Hong, H., Yang, NN, Lin, RJ, Simon, CM, Stallcup, MR, Evans, RM Attivazione costitutiva della trascrizione e legame del co-attivatore da parte dei recettori 1 e 2 correlati agli estrogeni. (1999) Endocrinologia molecolare. 13(12):2151-62. DOI: 10.1210/mend.13.12.0381

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È stato dimostrato che le proteine omeobox (hox) regolano il destino cellulare e l'identità dei segmenti promuovendo l'espressione di specifici programmi genetici. Contrariamente alla loro limitata azione biologica in vivo, tuttavia, la maggior parte dei fattori omeodominio mostra proprietà di legame al DNA promiscue in vitro, suggerendo la necessità di cofattori aggiuntivi che migliorino la selettività del sito bersaglio. A questo proposito, è stato scoperto che la famiglia di geni omeobox pbx eterodimerizza e quindi aumenta l'attività di legame al DNA di alcune proteine hox su un sottoinsieme di potenziali siti bersaglio. Qui esaminiamo le proprietà trascrizionali di un eterodimero hox-pbx forzato contenente il fattore omeobox orfano specifico del pancreas pdx fuso a pbx-1a. Rispetto al monomero pdx, il dimero pdx-pbx1a forzato ha mostrato un'affinità da 10 a 20 volte maggiore per un sito di legame consenso hox-pbx, ma è stato completamente incapace di legare un sito di riconoscimento del monomero hox. Il dimero pdx-pbx ha stimolato l'espressione del gene bersaglio tramite un dominio di transattivazione N-terminale in pdx che interagisce con la proteina legante il coattivatore CREB. È stato inoltre scoperto che il dimero pdx-pbx reprime la trascrizione tramite un dominio C-terminale in pbx-1a che si associa ai corepressori SMRT e NCoR. Le proprietà trascrizionali del complesso pdx-pbx1 sembrano essere regolate a livello di splicing alternativo; un polipeptide pdx-pbx contenente l'isoforma pbx1b, che manca dell'estensione C-terminale in pbx1a, non è stato in grado di reprimere l'espressione del gene bersaglio tramite NCoR-SMRT. Poiché pbx1a e pbx1b sono espressi in modo differenziale nei compartimenti endocrino ed esocrino del pancreas adulto, i nostri risultati illustrano un nuovo meccanismo attraverso il quale le proteine pbx possono modulare l'espressione di specifici programmi genetici, sia positivamente che negativamente, durante lo sviluppo.

Barak, Y., Nelson, MC, Ong, ES, Jones, YZ, Ruiz-Lozano, P., Chien, KR, Koder, A., Evans, RM Il PPAR gamma è necessario per lo sviluppo del tessuto placentare, cardiaco e adiposo. (1999) Cellula molecolare. 4 (4): 585-95.

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Tsukui, T., Capdevila, J., Tamura, K., Ruiz-Lozano, P., Rodriguez-Esteban, C., Yonei-Tamura, S., Magallón, J., Chandraratna, RA, Chien, K., Blumberg, B., Evans, RM, Belmonte, JC I molteplici difetti di asimmetria sinistra-destra nei topi mutanti Shh(-/-) rivelano una convergenza dei percorsi shh e dell'acido retinoico nel controllo di Lefty-1. (1999) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 96 (20): 11376-81.

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Chen, H., Lin, RJ, Xie, W., Wilpitz, D., Evans, RM Regolazione dell'iperacetilazione degli istoni indotta dagli ormoni e attivazione genica tramite acetilazione di un'acetilasi. (1999) Cellula. 98 (5): 675-86.

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Tsai, CC, Kao, HY, Yao, TP, McKeown, M., Evans, RM SMRTER, un coregolatore del recettore nucleare della Drosophila, rivela che la repressione mediata da EcR è fondamentale per lo sviluppo. (1999) Cellula molecolare. 4 (2): 175-86.

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Egan, DA, Evans, RM Acquisizione del bersaglio e leucemia promielocitica acuta. (1999) Rivista di investigazione clinica. 103(10):1367-8. DOI: 10.1172/JCI7118

Lin, RJ, Egan, DA, Evans, RM Genetica molecolare della leucemia promielocitica acuta. (1999) Tendenze in genetica. 15 (5): 179-84.

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Ordentlich, P., Downes, M., Xie, W., Genin, A., Spinner, NB, Evans, RM Forme uniche del corepressore del recettore nucleare SMRT umano e murino. (1999) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 96 (6): 2639-44.

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Doucas, V., Tini, M., Egan, DA, Evans, RM La modulazione della funzione della proteina legante CREB da parte dell'oncoproteina promielocitica (PML) suggerisce un ruolo dei corpi nucleari nella segnalazione ormonale. (1999) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 96 (6): 2627-32.

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Chakravarti, D., Ogryzko, V., Kao, HY, Nash, A., Chen, H., Nakatani, Y., Evans, RM Un meccanismo virale per l'inibizione dell'attività dell'acetiltransferasi p300 e PCAF. (1999) Cellula. 96 (3): 393-403.

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Chiang, MY, Misner, D., Kempermann, G., Schikorski, T., Giguère, V., Sucov, HM, Gage, FH, Stevens, CF, Evans, RM Ruolo essenziale dei recettori dei retinoidi RARbeta e RXRgamma nel potenziamento a lungo termine e nella depressione. (1998) Neuron. 21 (6): 1353-61.

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Blumberg, B., Sabbagh, W., Juguilon, H., Bolado, J., van Meter, CM, Ong, ES, Evans, RM SXR, un nuovo recettore nucleare sensibile agli steroidi e agli xenobiotici. (1998) Geni e sviluppo. 12 (20): 3195-205.

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Blumberg, B., Evans, RM Recettori nucleari orfani: nuovi ligandi e nuove possibilità. (1998) Geni e sviluppo. 12 (20): 3149-55.

Dhordain, P., Lin, RJ, Quief, S., Lantoine, D., Kerckaert, JP, Evans, RM, Albagli, O. L'oncoproteina LAZ3(BCL-6) recluta un complesso contenente SMRT/mSIN3A/istone deacetilasi per mediare la repressione trascrizionale. (1998) Ricerca sugli acidi nucleici. 26 (20): 4645-51.

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Forman, BM, Tzameli, I., Choi, HS, Chen, J., Simha, D., Seol, W., Evans, RM, Moore, DD I metaboliti dell'androstano si legano al recettore nucleare CAR-beta e lo disattivano. (1998) Natura. 395(6702):612-5. DOI: 10.1038/26996

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Saez, E., Tontonoz, P., Nelson, MC, Alvarez, JG, Ming, UT, Baird, SM, Thomazy, VA, Evans, RM Gli attivatori del recettore nucleare PPARgamma favoriscono la formazione di polipi nel colon. (1998) Medicina naturale. 4(9):1058-61. DOI: 10.1038/2042

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Kao, HY, Ordentlich, P., Koyano-Nakagawa, N., Tang, Z., Downes, M., Kintner, CR, Evans, RM, Kadesch, T. Un complesso corepressore dell'istone deacetilasi regola il percorso di trasduzione del segnale Notch. (1998) Geni e sviluppo. 12 (15): 2269-77.

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Ryan, AK, Blumberg, B., Rodriguez-Esteban, C., Yonei-Tamura, S., Tamura, K., Tsukui, T., de la Peña, J., Sabbagh, W., Greenwald, J., Choe, S., Norris, DP, Robertson, EJ, Evans, RM, Rosenfeld, MG, Izpisúa Belmonte, JC Pitx2 determina l'asimmetria sinistra-destra degli organi interni nei vertebrati. (1998) Natura. 394(6693):545-51. DOI: 10.1038/29004

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Lin, RJ, Kao, HY, Ordentlich, P., Evans, RM Le basi trascrizionali della fisiologia degli steroidi. (1998) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 63: 577-85.

Blanco, JC, Minucci, S., Lu, J., Yang, XJ, Walker, KK, Chen, H., Evans, RM, Nakatani, Y., Ozato, K. L'istone acetilasi PCAF è un coattivatore del recettore nucleare. (1998) Geni e sviluppo. 12 (11): 1638-51.

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Blumberg, B., Kang, H., Bolado, J., Chen, H., Craig, AG, Moreno, TA, Umesono, K., Perlmann, T., De Robertis, EM, Evans, RM BXR, un recettore nucleare orfano embrionale attivato da una nuova classe di metaboliti endogeni del benzoato. (1998) Geni e sviluppo. 12 (9): 1269-77.

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LaMorte, VJ, Dyck, JA, Ochs, RL, Evans, RM Localizzazione dell'RNA nascente e della proteina legante CREB con il corpo nucleare contenente PML. (1998) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 95 (9): 4991-6.

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Tontonoz, P., Nagy, L., Alvarez, JG, Thomazy, VA, Evans, RM Il PPARgamma promuove la differenziazione dei monociti/macrofagi e l'assorbimento delle LDL ossidate. (1998) Cellula. 93 (2): 241-52.

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Nagy, L., Tontonoz, P., Alvarez, JG, Chen, H., Evans, RM Le LDL ossidate regolano l'espressione genica dei macrofagi attraverso l'attivazione del ligando PPARgamma. (1998) Cellula. 93 (2): 229-40.

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Lin, RJ, Nagy, L., Inoue, S., Shao, W., Miller, WH, Evans, RM Ruolo del complesso istone deacetilasi nella leucemia promielocitica acuta. (1998) Natura. 391(6669):811-4. DOI: 10.1038/35895

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Ruiz-Lozano, P., Smith, SM, Perkins, G., Kubalak, SW, Boss, GR, Sucov, HM, Evans, RM, Chien, KR Deprivazione energetica e carenza di geni bersaglio metabolici a valle durante l'insorgenza dell'insufficienza cardiaca embrionale negli embrioni RXRalpha-/-. (1998) Sviluppo. 125 (3): 533-44.

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Saez, E., No, D., West, A., Evans, RM Espressione genica inducibile nelle cellule dei mammiferi e nei topi transgenici. (1997) Curr. opinare. Biotecnologie. 8 (5): 608-16.

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Li, C., Evans, RM Clonazione indipendente dalla legatura, indipendentemente dalla compatibilità del sito di restrizione. (1997) Ricerca sugli acidi nucleici. 25 (20): 4165-6.

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Forman, BM, Ruan, B., Chen, J., Schroepfer, GJ, Evans, RM Il recettore nucleare orfano LXRalpha è regolato positivamente e negativamente da prodotti distinti del metabolismo del mevalonato. (1997) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 94 (20): 10588-93.

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Dhordain, P., Albagli, O., Lin, RJ, Ansieau, S., Quief, S., Leutz, A., Kerckaert, JP, Evans, RM, Leprince, D. Il corepressore SMRT si lega al dominio repressivo BTB/POZ dell'oncoproteina LAZ3/BCL6. (1997) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 94 (20): 10762-7.

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Chen, H., Lin, RJ, Schiltz, RL, Chakravarti, D., Nash, A., Nagy, L., Privalsky, ML, Nakatani, Y., Evans, RM Il coattivatore del recettore nucleare ACTR è una nuova istone acetiltransferasi e forma un complesso di attivazione multimerico con P/CAF e CBP/p300. (1997) Cellula. 90 (3): 569-80.

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Perlmann, T., Evans, RM Recettori nucleari in Sicilia: tutti in famiglia. (1997) Cellula. 90 (3): 391-7.

Zelhof, AC, Ghbeish, N., Tsai, C., Evans, RM, McKeown, M. Ruolo dell'ultraspiracolo, il Drosophila RXR, nel movimento del solco morfogenetico e nella formazione dei cluster di fotorecettori. (1997) Sviluppo. 124 (13): 2499-506.

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Sem, DS, Casimiro, DR, Kliewer, SA, Provencal, J., Evans, RM, Wright, PE Studi spettroscopici NMR del dominio di legame al DNA del recettore orfano nucleare legante i monomeri, il recettore umano correlato agli estrogeni-2. L'estensione carbossi-terminale alla regione del dito di zinco è instabile. (1997) Rivista di chimica biologica. 272 (29): 18038-43.

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Lee, RY, Luo, J., Evans, RM, Giguere, V., Sucov, HM Sensibilità selettiva compartimentale della morfogenesi cardiovascolare alle combinazioni di mutazioni del gene del recettore dell'acido retinoico. (1997) Ricerca sulla circolazione. 80 (6): 757-764.

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Nagy, L., Kao, HY, Chakravarti, D., Lin, RJ, Hassig, CA, Ayer, DE, Schreiber, SL, Evans, RM Repressione del recettore nucleare mediata da un complesso contenente SMRT, mSin3A e istone deacetilasi. (1997) Cellula. 89 (3): 373-80.

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Forman, BM, Chen, J., Evans, RM I farmaci ipolipidemizzanti, gli acidi grassi polinsaturi e gli eicosanoidi sono ligandi per i recettori alfa e delta attivati dal proliferatore del perossisoma. (1997) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 94 (9): 4312-7.

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Schulman, IG, Evans, RM Recettori dei retinoidi nello sviluppo e nella malattia. (1997) Leucemia. 11 Supplemento 3:376-7.

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Li, C., Schwabe, JW, Banayo, E., Evans, RM La coespressione dei partner dei recettori nucleari aumenta la loro solubilità e le loro attività biologiche. (1997) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 94 (6): 2278-83.

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Schulman, IG, Li, C., Schwabe, JW, Evans, RM L'effetto del ligando fantasma: controllo allosterico della trascrizione da parte del recettore retinoide X. (1997) Geni e sviluppo. 11 (3): 299-308.

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Blumberg, B., Bolado, J., Moreno, TA, Kintner, C., Evans, RM, Papalopulu, N. Un ruolo essenziale per la segnalazione dei retinoidi nel modello neurale anteroposteriore. (1997) Sviluppo. 124 (2): 373-9.

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Tontonoz, P., Singer, S., Forman, BM, Sarraf, P., Fletcher, JA, Fletcher, CD, Brun, RP, Mueller, E., Altiok, S., Oppenheim, H., Evans, RM, Spiegelman, BM Differenziazione terminale delle cellule di liposarcoma umano indotta dai ligandi del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma e del recettore X del retinoide. (1997) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 94 (1): 237-41.

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Süsens, U., Aguiluz, JB, Evans, RM, Borgmeyer, U. Il fattore nucleare delle cellule germinali mGCNF è espresso nel sistema nervoso in via di sviluppo. (1997) Neuroscienze dello sviluppo. 19 (5): 410-20.

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Forman, BM, Chen, J., Evans, RM Recettori attivati dal proliferatore del perossisoma: ligandi e attivatori. (1996) Ann. NY Acad. Sci. 804: 266-75.

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Doucas, V., Evans, RM Il compartimento nucleare della PML e il cancro. (1996) Biochimica et Biofisica Acta. 1288(3):M25-9.

Lala, DS, Mukherjee, R., Schulman, IG, Koch, SS, Dardashti, LJ, Nadzan, AM, Croston, GE, Evans, RM, Heyman, RA Attivazione di specifici eterodimeri RXR da parte di un antagonista degli omodimeri RXR. (1996) Natura. 383(6599):450-3. DOI: 10.1038/383450a0

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Chakravarti, D., LaMorte, VJ, Nelson, MC, Nakajima, T., Schulman, IG, Juguilon, H., Montminy, M., Evans, RM Ruolo di CBP/P300 nella segnalazione del recettore nucleare. (1996) Natura. 383(6595):99-103. DOI: 10.1038/383099a0

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Gruber, PJ, Kubalak, SW, Pexieder, T., Sucov, HM, Evans, RM, Chien, KR La carenza di RXR alfa conferisce una predisposizione genetica ai difetti del sacco aortico, del tronco cono, del cuscinetto atrioventricolare e del muscolo ventricolare nei topi. (1996) Rivista di investigazione clinica. 98(6):1332-43. DOI: 10.1172/JCI118920

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Perlmann, T., Umesono, K., Rangarajan, PN, Forman, BM, Evans, RM Due distinte interfacce di dimerizzazione modulano in modo differenziale la specificità del gene bersaglio dei recettori ormonali nucleari. (1996) Endocrinologia molecolare. 10(8):958-66. DOI: 10.1210/mend.10.8.8843412

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Diversi recettori nucleari, tra cui il recettore dell'acido retinoico all-trans RAR, formano eterodimeri con il recettore dell'acido retinoico 9-cis, RXR. Gli eterodimeri RXR-RAR mostrano un'impressionante flessibilità nel legame al DNA e possono riconoscere palindromi palindromici, invertiti e ripetizioni dirette della sequenza semisito centrale AGGTCA. Sono state precedentemente identificate interfacce di dimerizzazione nei domini di legame al DNA di RXR, RAR e del recettore dell'ormone tiroideo (TR) che promuovono il legame selettivo a ripetizioni dirette rigorosamente distanziate. Tuttavia, un ulteriore dominio di dimerizzazione è presente all'interno dei domini di legame al ligando (LBD) di questi recettori. In questo articolo, localizziamo una regione trasferibile di 40 amminoacidi all'interno degli LBD di RXR, RAR, TR e del fattore di trascrizione del promotore a monte dell'ovalbumina di pollo, fondamentale per determinare l'identità nell'interazione eterodimerica e per il legame al DNA ad alta affinità. Questa regione si sovrappone quasi perfettamente a un segmento elicoidale nella struttura cristallina LBD del recettore RXR, che è stato recentemente dimostrato essere parte dell'interfaccia dimerica. I nostri dati suggeriscono un percorso sequenziale per la dimerizzazione del recettore nucleare, in cui l'interfaccia di dimerizzazione LBD avvia la formazione di eterodimeri in soluzione che, a loro volta, acquisiscono la capacità di legarsi a un numero di ripetizioni diversamente organizzate. La formazione di una seconda interfaccia dimerica all'interno del dominio di legame al DNA (DBD) limita i recettori a bersagli ripetuti diretti. Di conseguenza, la combinazione di un dominio di dimerizzazione obbligatorio (LBD) e di uno facoltativo (DBD) conferisce un potenziale dinamico di legame al DNA ai recettori eterodimerizzanti, che aumenta la diversità della risposta ormonale e fornisce un insieme ristretto di sequenze bersaglio in elementi ripetuti diretti, garantendo specificità fisiologica.

Chen, JD, Umesono, K., Evans, RM Le isoforme SMRT mediano la repressione e l'anti-repressione degli eterodimeri dei recettori nucleari. (1996) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 93 (15): 7567-71.

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Schulman, IG, Juguilon, H., Evans, RM Attivazione e repressione da parte dei recettori ormonali nucleari: l'ormone modula l'equilibrio tra stati attivi e repressivi. (1996) Biologia molecolare e cellulare. 16 (7): 3807-13.

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Early, E., Moore, MA, Kakizuka, A., Nason-Burchenal, K., Martin, P., Evans, RM, Dmitrovskij, E. L'espressione transgenica di PML/RARalpha compromette la mielopoiesi. (1996) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 93 (15): 7900-4.

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La traslocazione riscontrata nella leucemia promielocitica acuta riarrangia il gene della leucemia promielocitica (PML) sul cromosoma 15 con il recettore alfa dell'acido retinoico (RARalpha) sul cromosoma 17. Questo produce un trascritto di fusione, PML/RARalpha, un fattore di trascrizione con funzioni dominanti negative segnalate in assenza di ormone. Le remissioni cliniche indotte dal trattamento con acido retinoico all-trans (RA) nella leucemia promielocitica acuta sono legate all'espressione di PML/RARalpha nelle cellule leucemiche. Per valutare il ruolo di PML/RARalpha nella mielopoiesi, sono stati ingegnerizzati topi transgenici che esprimono PML/RARalpha. Un cDNA completo di PML/RARalpha guidato dal promotore CD11b è stato espresso nei topi transgenici. L'espressione è stata confermata nel midollo osseo con un saggio di PCR a trascrizione inversa. La conta basale totale di globuli bianchi e granulociti non differiva in modo apprezzabile tra i topi transgenici PML/RARalpha e quelli di controllo. L'analisi cell sorter delle cellule del midollo osseo CD11b+ ha rivelato popolazioni CD11b+ simili nei topi transgenici e di controllo. Tuttavia, i test di crescita clonale in vitro eseguiti su sangue periferico di topi transgenici rispetto a quelli di controllo hanno rivelato una marcata riduzione dei progenitori mieloidi, soprattutto in quelli che rispondevano al fattore stimolante le colonie di granulociti/macrofagi. Il cotrattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti/macrofagi e ligando kit non ha superato questa inibizione. Una mielopoiesi compromessa in vivo è stata dimostrata stressando questi topi con irradiazione subletale. Dopo l'irradiazione, i topi transgenici PML/RARalpha, rispetto ai controlli, hanno ridotto più rapidamente la conta periferica di globuli bianchi e granulociti. Come previsto, quasi tutti i topi di controllo (94.4%) sono sopravvissuti all'irradiazione, che tuttavia è stata letale per il 45.8% dei topi transgenici PML/RARalpha. La letalità è stata associata a una leucopenia più grave nei topi transgenici rispetto ai topi di controllo. Il trattamento con acido retinoico nei topi PML/RARalpha irradiati ha migliorato il recupero dei granulociti. Questi dati suggeriscono che la mielopoiesi anomala dovuta all'espressione di PML/RARalpha sia un evento precoce nella trasformazione oncogenica.

Blumberg, B., Bolado, J., Derguini, F., Craig, AG, Moreno, TA, Chakravarti, D., Heyman, RA, Buck, J., Evans, RM Nuovi ligandi del recettore dell'acido retinoico negli embrioni di Xenopus. (1996) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 93 (10): 4873-8.

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Achkar, CC, Derguini, F., Blumberg, B., Langston, A., Levin, AA, Speck, J., Evans, RM, Bolado, J., Nakanishi, K., Buck, J., Gudas, LJ 4-Oxoretinol, un nuovo ligando naturale e transattivatore dei recettori dell'acido retinoico. (1996) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 93 (10): 4879-84.

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No, D., Yao, TP, Evans, RM Espressione genica inducibile dall'ecdisone nelle cellule dei mammiferi e nei topi transgenici. (1996) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 93 (8): 3346-51.

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Brun, RP, Tontonoz, P., Forman, BM, Ellis, R., Chen, J., Evans, RM, Spiegelman, BM Attivazione differenziale dell'adipogenesi da parte di molteplici isoforme PPAR. (1996) Geni e sviluppo. 10 (8): 974-84.

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Göttlicher, M., Heck, S., Doucas, V., Wade, E., Kullmann, M., Cato, AC, Evans, RM, Herrlich, P. Interazione dell'omologo umano Ubc9 con c-Jun e con il recettore dei glucocorticoidi. (1996) Steroidi. 61 (4): 257-62.

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Luo, J., Sucov, HM, Bader, JA, Evans, RM, Giguère, V. I mutanti composti per il recettore dell'acido retinoico (RAR) beta e RAR alfa 1 rivelano funzioni di sviluppo per molteplici isoforme di RAR beta. (1996) Sviluppo Meccanico 55 (1): 33-44.

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Sono stati generati topi con alterazioni mirate nei geni del recettore dell'acido retinoico per valutare il ruolo dei recettori nucleari come trasduttori del segnale retinoide durante lo sviluppo dei vertebrati. Sono stati descritti topi con mutazioni che alterano tutte le isoforme dei geni RAR alfa, RAR beta e RAR gamma, nonché i singoli geni RAR alfa 1, RAR beta 2 e RAR gamma 2. Incrociando insieme i ceppi RAR alfa 1 e RAR beta, abbiamo generato doppi mutanti che presentano fenotipi sorprendenti non distinguibili nei topi omozigoti per le singole mutazioni. I topi privi sia di RAR alfa 1 che di RAR beta sono morti poco dopo la nascita a causa di ipossia, sebbene i singoli mutanti RAR alfa 1 e RAR beta fossero fenotipicamente normali. Come precedentemente osservato nei mutanti composti RAR, l'esame istologico di feti di 18.5 dpc di doppi mutanti RAR alfa 1 -/-beta-/- ha rivelato una serie di malformazioni congenite che per molti aspetti erano simili a quelle osservate nei feti di madri con carenza di vitamina A. Le regioni dei difetti congeniti nei doppi mutanti RAR alfa 1 -/-beta-/- includevano l'occhio, il cranio, le vie respiratorie, il cuore, i grandi vasi derivati dall'arco aortico e l'apparato urogenitale. La penetranza delle malformazioni nei mutanti RAR alfa 1 -/-beta-/- era maggiore di quella nei doppi mutanti RAR alfa 1 -/-beta 2-/- riportati. Inoltre, i mutanti RAR alfa 1 -/-beta-/- presentavano polmoni ipoplastici e fusione ossificata tra ossa basioccipitali ed esoccipitali, non riscontrati negli animali RAR alfa 1 -/-beta2-/-, e presentavano timo ectopico e un difetto unico nei testicoli, suggerendo ruoli specifici per le isoforme RAR beta 1, 3 e/o 4 in queste strutture. Gli animali con mutante singolo RAR alfa 1, così come i topi con mutante doppio RAR alfa 1-/-beta-/-, erano suscettibili agli effetti teratogeni dell'AR, dimostrando che le isoforme RAR alfa 1 e RAR beta, singolarmente o in combinazione, non svolgono un ruolo importante nelle malformazioni craniofacciali e nelle deformità degli arti indotte dall'AR.

Ogura, T., Alvarez, IS, Vogel, A., Rodríguez, C., Evans, RM, Izpisúa Belmonte, JC Prova che Shh coopera con un cofattore inducibile dall'acido retinoico per stabilire un'attività simile a ZPA. (1996) Sviluppo. 122 (2): 537-42.

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Parker, D., Ferreri, K., Nakajima, T., LaMorte, VJ, Evans, RM, Koerber, SC, Hoeger, C., Montminy, MR La fosforilazione di CREB a livello di Ser-133 induce la formazione di complessi con la proteina legante CREB tramite un meccanismo diretto. (1996) Biologia molecolare e cellulare. 16 (2): 694-703.

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Doucas, V., Ishov, AM, Romo, A., Juguilon, H., Weitzman, MD, Evans, RM, Maul, GG La replicazione dell'adenovirus è associata alle proprietà dinamiche della struttura nucleare del PML. (1996) Geni e sviluppo. 10 (2): 196-207.

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Sucov, HM, Lou, J., Gruber, PJ, Kubalak, SW, Dyson, E., Gumeringer, CL, Lee, RY, Moles, SA, Chien, KR, Giguere, V., Evans, RM La genetica molecolare dei recettori dell'acido retinoico: sviluppo cardiovascolare e degli arti. (1996) Biochimica. Soc. Sin. 62: 143-56.

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Sucov, HM, Izpisúa-Belmonte, JC, Gañan, Y., Evans, RM Gli embrioni di topo privi di RXR alfa sono resistenti ai difetti degli arti indotti dall'acido retinoico. (1995) Sviluppo. 121 (12): 3997-4003.

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L'esposizione embrionale all'acido retinoico (RA), metabolita della vitamina A, causa malformazioni in numerosi tessuti in via di sviluppo, compresi gli arti, che fungono da sistema modello dell'azione dell'acido retinoico. Il trattamento con RA di embrioni di topo wild-type provoca troncamenti delle dita e riduzioni delle ossa lunghe. Questi effetti sono mediati dai prodotti dei geni dell'acido retinoico e del recettore dei retinoidi X (RAR e RXR), membri della famiglia dei recettori nucleari dei fattori di trascrizione ligando-dipendenti. Gli embrioni di topo omozigoti per una mutazione nel gene RXR alfa appaiono normali nello sviluppo degli arti, sebbene tali embrioni siano fenotipicamente affetti in altri tessuti. Descriviamo ora la resistenza alle malformazioni degli arti normalmente indotte dall'esposizione teratogena ad RA nel contesto RXR alfa-/-. I trattamenti per l'AR che causano difetti agli arti nel 100% degli embrioni wild-type non riescono a provocare malformazioni negli omozigoti RXR alfa, implicando RXR alfa come componente del processo teratogeno negli arti. Gli embrioni eterozigoti presentano una sensibilità intermedia all'AR, suggerendo l'importanza del dosaggio del gene RXR alfa nella teratogenesi degli arti. L'espressione del gene inducibile dall'AR, RAR beta 2, era equivalente tra embrioni wild-type e omozigoti dopo il trattamento con AR. Il trattamento con AR non ha inoltre distinto tra embrioni wild-type ed embrioni RXR alfa -/- nell'espressione spaziale di Sonic Hedgehog (Shh) e hoxd-12, altri due geni implicati nello sviluppo degli arti. Tuttavia, il livello quantitativo di espressione di hoxd-12 era elevato negli embrioni RXR alfa -/-. Queste osservazioni indicano che i processi trascrizionali regolati in modo inappropriato nell'arto del topo dall'RA esogena richiedono RXR alfa per la loro esecuzione e che specifici processi teratogeni, così come specifici processi di sviluppo normale sotto il controllo della vitamina A, si verificano attraverso singoli membri delle famiglie RXR e RAR.

Forman, BM, Tontonoz, P., Chen, J., Brun, RP, Spiegelman, BM, Evans, RM La 15-deossi-delta 12, 14-prostaglandina J2 è un ligando per il fattore di determinazione degli adipociti PPAR gamma. (1995) Cellula. 83 (5): 803-12.

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Mangelsdorf, DJ, Evans, RM Gli eterodimeri RXR e i recettori orfani. (1995) Cellula. 83 (6): 841-50.

Mangelsdorf, DJ, Thummel, C., Beato, M., Herrlich, P., Schütz, G., Umesono, K., Blumberg, B., Kastner, P., Mark, M., Chambon, P., Evans, RM La superfamiglia dei recettori nucleari: il secondo decennio. (1995) Cellula. 83 (6): 835-9.

Zelhof, AC, Yao, TP, Chen, JD, Evans, RM, McKeown, M. Seven-up inibisce le vie di segnalazione basate sugli ultraspiracoli in vitro e in vivo. (1995) Biologia molecolare e cellulare. 15 (12): 6736-45.

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Stern, CD, Yu, RT, Kakizuka, A., Kintner, CR, Mathews, LS, Vale, WW, Evans, RM, Umesono, K. L'attivina e i suoi recettori durante la gastrulazione e le fasi successive dello sviluppo del mesoderma nell'embrione di pollo. (1995) Biologia dello sviluppo. 172(1):192-205. DOI: 10.1006/dbio.1995.0015

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Zelhof, AC, Yao, TP, Evans, RM, McKeown, M. Identificazione e caratterizzazione di un recettore nucleare di Drosophila con la capacità di inibire la risposta all'ecdisone. (1995) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 92 (23): 10477-81.

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Chen, JD, Evans, RM Un corepressore trascrizionale che interagisce con i recettori ormonali nucleari. (1995) Natura. 377(6548):454-7. DOI: 10.1038/377454a0

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Schulman, IG, Chakravarti, D., Juguilon, H., Romo, A., Evans, RM Le interazioni tra il recettore del retinoide X e una regione conservata della proteina legante TATA mediano la transattivazione dipendente dagli ormoni. (1995) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 92 (18): 8288-92.

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Dyck, JA, Warrell, RP, Evans, RM, Miller, WH Diagnosi rapida della leucemia promielocitica acuta mediante localizzazione immunoistochimica della proteina PML/RAR-alfa. (1995) Sangue. 86 (3): 862-7.

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La leucemia promielocitica acuta (APL) è caratterizzata da un'aberrazione cromosomica costante che fonde il gene del recettore dell'acido retinoico alfa (RAR-alfa) con il nuovo gene PML, determinando l'espressione di una proteina di fusione PML/RAR-alfa. L'esame immunoistochimico delle cellule APL mostra una distribuzione anomala unica della marcatura degli anticorpi anti-PML e anti-RAR-alfa. Il pattern di marcatura della PML osservato nelle cellule normali è costituito da 5-10 corpi nucleari sferici discreti chiamati POD (dall'inglese "PML oncogenic domains"), mentre quello della APL è costituito da un pattern maculato più piccolo e molto più numeroso. Abbiamo esaminato cellule maligne di pazienti con diversi tumori ematopoietici mediante immunoistochimica (IH) e abbiamo riscontrato questo pattern anomale di PML espresso nelle cellule di pazienti con leucemia associata a t(15;17), ma non in pazienti con altre patologie neoplastiche. I risultati dell'IH concordavano con la reazione a catena della polimerasi a trascrittasi inversa per PML/RAR-alfa in 31 pazienti su 32 con leucemia mieloide acuta, inclusi 5 pazienti su 5 in cui la diagnosi clinica iniziale di APL non era supportata da citogenetica, test molecolari o risposta all'acido retinoico tutto-trans (AR). Le cellule di pazienti con APL sono state esaminate durante il corso della terapia con retinoidi e al momento della remissione completa e della recidiva. La riorganizzazione della marcatura della PML in POD con aspetto normale è stata osservata nelle cellule di pazienti trattati con AR. L'IH ha mostrato principalmente una colorazione normale della PML durante la remissione clinica, sebbene il pattern di marcatura specifico per APL sia stato nuovamente osservato nelle cellule prelevate dai pazienti al momento della recidiva. Pertanto, l'IH fornisce un test indipendente per la presenza e l'espressione del riarrangiamento molecolare di APL. La relativa facilità e velocità di rilevamento del modello di marcatura PML specifico dell'APL dovrebbe rendere l'IH uno strumento diagnostico utile per guidare la terapia specifica dell'APL e stabilire un test diretto per l'espressione e la localizzazione della proteina PML/RAR-alfa nelle singole cellule dei pazienti.

Zhou, MD, Sucov, HM, Evans, RM, Chien, KR I percorsi dipendenti dai retinoidi sopprimono l'ipertrofia delle cellule miocardiche. (1995) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 92 (16): 7391-5.

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Dyson, E., Sucov, HM, Kubalak, SW, Schmid-Schönbein, GW, DeLano, FA, Evans, RM, Ross, J., Chien, KR Il fenotipo atriale è associato all'insufficienza ventricolare embrionale nei topi con recettore alfa-/- dei retinoidi X. (1995) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 92 (16): 7386-90.

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Forman, BM, Goode, E., Chen, J., Oro, AE, Bradley, DJ, Perlmann, T., Noonan, DJ, Burka, LT, McMorris, T., Lamph, WW, Evans, RM, Weinberger, C. Identificazione di un recettore nucleare attivato dai metaboliti del farnesolo. (1995) Cellula. 81 (5): 687-93.

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Forman, BM, Umesono, K., Chen, J., Evans, RM Le interazioni allosteriche tra i recettori ormonali nucleari stabiliscono percorsi di risposta unici. (1995) Cellula. 81 (4): 541-50.

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Rastinejad, F., Perlmann, T., Evans, RM, Sigler, PB Determinanti strutturali dell'assemblaggio del recettore nucleare sulle ripetizioni dirette del DNA. (1995) Natura. 375(6528):203-11. DOI: 10.1038/375203a0

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Sucov, HM, Evans, RM Acido retinoico e recettori dell'acido retinoico in fase di sviluppo. (1995) Neurobiologia molecolare. 10(2-3):169-84. DOI: 10.1007/BF02740674

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Imakado, S., Bickenbach, JR, Bundman, DS, Rothnagel, JA, Attar, PS, Wang, XJ, Walczak, VR, Wisniewski, S., Pote, J., Evans, RM L'espressione mirata di un recettore mutante dell'acido retinoico dominante-negativo nell'epidermide dei topi transgenici provoca la perdita della funzione di barriera. (1995) Geni e sviluppo. 9 (3): 317-29.

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Ogura, T., Evans, RM Evidenza di due distinti percorsi di risposta all'acido retinoico per la regolazione del gene HOXB1. (1995) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 92 (2): 392-6.

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Ogura, T., Evans, RM Una cascata di attivazione del gene HOXB1 innescata dall'acido retinoico. (1995) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 92 (2): 387-91.

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Kotomura, N., Okada, M., Ninomiya, Y., Tsukiyama, T., Umesono, K., Evans, RM, Niwa, O. Repressione della transattivazione indotta dall'acido retinoico da parte della proteina legante LTR embrionale. (1994) J. Biochimica 116 (6): 1309-16.

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Kitabayashi, I., Chiu, R., Umesono, K., Evans, RM, Gachelin, G., Yokoyama, K. Un nuovo percorso per la differenziazione delle cellule F9 indotta dall'acido retinoico, diverso dalla trans-attivazione mediata dal recettore. (1994) Sviluppo cellulare in vitro, biologia, animazione 30A(11):761-8.

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Forman, BM, Chen, J., Blumberg, B., Kliewer, SA, Henshaw, R., Ong, ES, Evans, RM Dialogo incrociato tra ROR alfa 1 e la famiglia di recettori nucleari orfani Rev-erb. (1994) Endocrinologia molecolare. 8(9):1253-61. DOI: 10.1210/mend.8.9.7838158

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Lee, MS, Sem, DS, Kliewer, SA, Provencal, J., Evans, RM, Wright, PE Assegnazioni NMR e struttura secondaria del dominio alfa di legame al DNA del recettore retinoide X. Evidenze della nuova elica C-terminale. (1994) Rivista europea di biochimica. 224 (2): 639-50.

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Il recettore dei retinoidi X (RXR) è un membro della superfamiglia dei recettori ormonali nucleari e recentemente è stato dimostrato che interagisce con una varietà di vie di segnalazione ormonale grazie alla sua capacità di eterodimerizzare con altri recettori ormonali nucleari. In questo articolo descriviamo le assegnazioni di risonanza, gli elementi strutturali secondari e il modello di ripiegamento globale del dominio di legame al DNA (residui 130-223) dell'RXR alfa umano, determinato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare multidimensionale. La sua struttura complessiva è simile a quella riportata per i recettori dei glucocorticoidi, degli estrogeni e dell'acido retinoico, in quanto le due dita di zinco dell'RXR si ripiegano a formare un singolo dominio strutturale contenente due eliche, situate al terminale carbossilico delle due dita di zinco. È presente anche un breve foglietto beta antiparallelo formato tra due residui nella base amminico-terminale del primo dito e due residui nel terminale carbossilico dello stesso dito, appena prima della prima elica. Tuttavia, a differenza degli altri domini di legame al DNA del recettore ormonale nucleare, il dominio RXR contiene una terza elica immediatamente dopo la sequenza conservata Gly-Met che segnala la terminazione della seconda elica. La seconda e la terza elica sono ortogonali alla prima elica e si avvolgono attorno ad essa, generando un nucleo idrofobico esteso. Poiché le eliche due e tre sono separate da soli due residui, la flessibilità della struttura principale offerta dalla presenza del residuo di glicina conservato tra di esse può essere cruciale per il corretto posizionamento della terza elica rispetto alla prima. È stato recentemente dimostrato che una regione di 12 amminoacidi denominata "T-box", che include questa terza elica, è necessaria per il legame omodimerico di RXR al suo elemento di risposta affine [Wilson, TE, Paulsen, RE, Padgett, KA e Milbrandt, J. (1992) Science 256, 107-110].

Yu, RT, McKeown, M., Evans, RM, Umesono, K. Relazione tra il gene gap tailless della Drosophila e il recettore nucleare dei vertebrati Tlx. (1994) Natura. 370(6488):375-9. DOI: 10.1038/370375a0

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Kliewer, SA, Forman, BM, Blumberg, B., Ong, ES, Borgmeyer, U., Mangelsdorf, DJ, Umesono, K., Evans, RM Espressione differenziale e attivazione di una famiglia di recettori attivati dal proliferatore del perossisoma murino. (1994) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 91 (15): 7355-9.

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Sucov, HM, Dyson, E., Gumeringer, CL, Price, J., Chien, KR, Evans, RM I topi mutanti RXR alfa stabiliscono una base genetica per la segnalazione della vitamina A nella morfogenesi cardiaca. (1994) Geni e sviluppo. 8 (9): 1007-18.

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Almasan, A., Mangelsdorf, DJ, Ong, ES, Wahl, GM, Evans, RM Localizzazione cromosomica dei recettori retinoidi X umani. (1994) Genomica. 20(3):397-403. DOI: 10.1006/geno.1994.1193

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Evans, RM Le basi molecolari della segnalazione della vitamina A e dei suoi metaboliti. (1994) Harvey Lect. 90: 105-17.

Dyck, JA, Maul, GG, Miller, WH, Chen, JD, Kakizuka, A., Evans, RM Una nuova struttura macromolecolare è il bersaglio dell'oncoproteina recettore dell'acido retinoico-promielocita. (1994) Cellula. 76 (2): 333-43.

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Yao, TP, Forman, BM, Jiang, Z., Cherbas, L., Chen, JD, McKeown, M., Cherbas, P., Evans, RM Il recettore funzionale dell'ecdisone è il prodotto dei geni EcR e Ultraspiracle. (1993) Natura. 366(6454):476-9. DOI: 10.1038/366476a0

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Damm, K., Evans, RM Identificazione di un dominio necessario per l'attività oncogenica e la soppressione trascrizionale da parte di v-erbA e del recettore alfa dell'ormone tiroideo. (1993) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 90 (22): 10668-72.

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Perlmann, T., Rangarajan, PN, Umesono, K., Evans, RM Determinanti per il riconoscimento selettivo di RAR e TR di HRE ripetuti direttamente. (1993) Geni e sviluppo. 7(7B):1411-22.

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Lee, MS, Kliewer, SA, provenzale, J., Wright, PE, Evans, RM Struttura del dominio di legame al DNA del recettore alfa dei retinoidi X: un'elica necessaria per il legame al DNA omodimerico. (1993) Scienza. 260 (5111): 1117-21.

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Damm, K., Heyman, RA, Umesono, K., Evans, RM Inibizione funzionale della risposta all'acido retinoico da parte di mutanti del recettore dell'acido retinoico dominante negativo. (1993) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 90 (7): 2989-93.

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Rupprecht, R., Arriza, JL, Spengler, D., Reul, JM, Evans, RM, Holsboer, F., Damm, K. Transattivazione e proprietà sinergiche del recettore dei mineralcorticoidi: relazione con il recettore dei glucocorticoidi. (1993) Endocrinologia molecolare. 7(4):597-603. DOI: 10.1210/mend.7.4.8388999

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Li, E., Sucov, HM, Lee, KF, Evans, RM, Jaenisch, R. Sviluppo e crescita normali nei topi portatori di un'alterazione mirata del gene del recettore dell'acido retinoico alfa 1. (1993) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 90 (4): 1590-4.

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Mangelsdorf, DJ, Kliewer, SA, Kakizuka, A., Umesono, K., Evans, RM Recettori dei retinoidi. (1993) Prog. Recente Horm. Res. 48: 99-121.

Tsai, S., Bartelmez, S., Heyman, R., Damm, K., Evans, M., Collins, SJ Un recettore alfa dell'acido retinoico mutato che mostra un'attività dominante-negativa altera lo sviluppo del lignaggio di una linea cellulare emopoietica multipotente. (1992) Geni e sviluppo. 6(12A):2258-69.

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Yao, TP, Segraves, WA, Oro, AE, McKeown, M., Evans, RM L'ultraspiracolo della Drosophila modula la funzione del recettore dell'ecdisone tramite la formazione di eterodimeri. (1992) Cellula. 71 (1): 63-72.

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Rangarajan, PN, Umesono, K., Evans, RM Modulazione della funzione del recettore dei glucocorticoidi da parte della proteina chinasi A. (1992) Endocrinologia molecolare. 6(9):1451-7. DOI: 10.1210/mend.6.9.1435789

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Kliewer, SA, Umesono, K., Noonan, DJ, Heyman, RA, Evans, RM Convergenza delle vie di segnalazione dell'acido retinoico 9-cis e del proliferatore del perossisoma attraverso la formazione di eterodimeri dei loro recettori. (1992) Natura. 358(6389):771-4. DOI: 10.1038/358771a0

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Ghazal, P., DeMattei, C., Giulietti, E., Kliewer, SA, Umesono, K., Evans, RM I recettori dell'acido retinoico avviano l'induzione dell'enhancer del citomegalovirus nelle cellule embrionali. (1992) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 89 (16): 7630-4.

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Cadepond, F., Gasc, JM, Delahaye, F., Jibard, N., Schweizer-Groyer, G., Segard-Maurel, I., Evans, M., Baulieu, EE Regolazione ormonale dei segnali di localizzazione nucleare del recettore dei glucocorticosteroidi umani. (1992) Ricerca sperimentale sulle cellule. 201 (1): 99-108.

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La localizzazione nucleare del recettore dei glucocorticosteroidi di ratto (rGR), espresso transitoriamente nelle cellule COS-7, sembra essere mediata da due segnali di localizzazione nucleare, NL1 e NL2, secondo un meccanismo ormone-dipendente. Abbiamo studiato la distribuzione intracellulare del GR umano (hGR) espresso nelle cellule COS-7 mediante una diversa tecnica immunoistochimica che prevede l'immunocolorazione di sezioni di pellet cellulare, evitando così l'uso di agenti permeabilizzanti cellulari e consentendo un confronto rigoroso tra esperimenti successivi. Con un ampio set di mutanti hGR, abbiamo potuto definire i determinanti della localizzazione nucleare di hGR e confrontarli con quelli precedentemente riportati per rGR. Il nostro studio ha dimostrato due segnali di localizzazione nucleare ormone-dipendenti. L'attività di NL1, sovrapposta al confine cerniera-dominio di legame al DNA (DBD), è stata repressa dal dominio di legame al ligando (LBD) non ligando, anche se NL1 represso ha mantenuto una potenza residua per bersagliare hGR nel nucleo. L'analisi struttura/funzione ha suggerito una struttura bipartita di NL1, analoga a quella di altri segnali di targeting nucleare (la parte carbossi-terminale del DBD tra gli amminoacidi 478 e 487 e l'inizio della regione cerniera che include un tratto amminoacidico basico tra 491 e 498). In seguito al legame ormonale, NL2, localizzato nel LBD, veniva attivato, ma non era in grado di sostenere da solo la completa localizzazione nucleare, che richiedeva l'attività derepressa di NL1. Solo due sequenze nel LBD, localizzate rispettivamente tra gli amminoacidi 600 e 626 e dall'amminoacido 696 fino all'amminoacido carbossi-terminale 777, hanno dimostrato di inibire l'attività di NL1. Come precedentemente riportato, un'efficiente ritenzione nucleare, obbligatoria per l'espressione genica, non richiedeva attività di legame al DNA. La controversa localizzazione intracellulare della forma non legata di hGR e il ruolo di hsp90 nella localizzazione citoplasmatica vengono ulteriormente discussi.

Oro, AE, McKeown, M., Evans, RM L'omologo del recettore X dei retinoidi della Drosophila, l'ultraspiracolo, è coinvolto sia nella riproduzione femminile sia nella morfogenesi oculare. (1992) Sviluppo. 115 (2): 449-62.

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Borrelli, E., Sawchenko, PE, Evans, RM Iperplasia ipofisaria indotta dall'espressione ectopica del fattore di crescita nervoso. (1992) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 89 (7): 2764-8.

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Kakizuka, A., Sebastian, B., Borgmeyer, U., Hermans-Borgmeyer, I., Bolado, J., Hunter, T., Hoekstra, MF, Evans, RM Un omologo del topo cdc25 è espresso in modo differenziale e durante lo sviluppo. (1992) Geni e sviluppo. 6 (4): 578-90.

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Miller, WH, Kakizuka, A., Frankel, SR, Warrell, RP, DeBlasio, A., Levine, K., Evans, RM, Dmitrovskij, E. La reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa per il recettore alfa dell'acido retinoico riarrangiato chiarisce la diagnosi e rileva la malattia minima residua nella leucemia promielocitica acuta. (1992) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 89 (7): 2694-8.

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La caratteristica t(15;17) della leucemia promielocitica acuta (APL) fonde il gene del recettore dell'acido retinoico alfa (RAR-alfa) sul cromosoma 17 con un gene sul cromosoma 15 chiamato PML, un presunto fattore di trascrizione. Questa distinta traslocazione determina un mRNA di fusione rilevato dall'analisi Northern. Sono stati isolati due cDNA che differiscono per l'estensione della sequenza di acido nucleico 3' PML contenuta. Questo studio descrive un test di reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) per il trascritto di fusione PML/RAR-alfa, che amplifica l'mRNA PML/RAR-alfa da cellule APL con entrambi i punti di rottura riportati. Il sequenziamento del DNA dei prodotti RT-PCR predominanti di 6 pazienti ha mostrato punti di rottura esoni RAR-alfa identici e due punti di rottura PML. Questo test RT-PCR è risultato positivo nelle cellule leucemiche di 30/30 pazienti con APL, con riarrangiamento molecolare confermato da citogenetica o analisi Northern. Nelle cellule leucemiche di pazienti con diagnosi morfologica di APL priva di t(15;17) mediante citogenetica di routine, un test RT-PCR positivo ha predetto la risposta clinica alla terapia con acido retinoico all-trans (RA). Studi di diluizione con cellule leucemiche che esprimono (NB4) o non esprimono (HL-60) un mRNA di fusione PML/RAR-alfa rivelano che questo test RT-PCR rileva il trascritto a partire da soli 50 pg di RNA totale. Nelle cellule APL di 5/6 pazienti trattati con sola AR, una risposta completa secondo criteri clinici e citogenetici si è accompagnata a un test RT-PCR persistentemente positivo. Ciò ha preceduto la recidiva di 1-6 mesi. La RT-PCR per l'mRNA di PML/RAR-alfa fornisce un test più sensibile per il t(15;17) rispetto alla citogenetica di routine o all'analisi Northern. Questo riarrangiamento molecolare rilevato dalla RT-PCR definisce al meglio questa neoplasia maligna responsiva all'AR. Il test RT-PCR per il trascritto di PML/RAR-alfa fornisce importanti informazioni diagnostiche e prognostiche nella gestione dei pazienti con LPA.

Oro, AE, McKeown, M., Evans, RM I recettori nucleari della Drosophila: nuove informazioni sulle azioni dei recettori nucleari durante lo sviluppo. (1992) Opinione attuale in genetica e sviluppo. 2 (2): 269-74.

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Mangelsdorf, DJ, Borgmeyer, U., Heyman, RA, Zhou, JY, Ong, ES, Oro, AE, Kakizuka, A., Evans, RM Caratterizzazione di tre geni RXR che mediano l'azione dell'acido retinoico 9-cis. (1992) Geni e sviluppo. 6 (3): 329-44.

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Blumberg, B., Mangelsdorf, DJ, Dyck, JA, Bittner, DA, Evans, RM, De Robertis, EM Molteplici recettori sensibili ai retinoidi in una singola cellula: famiglie di recettori "X" dei retinoidi e recettori dell'acido retinoico nell'uovo di Xenopus. (1992) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 89 (6): 2321-5.

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Kliewer, SA, Umesono, K., Heyman, RA, Mangelsdorf, DJ, Dyck, JA, Evans, RM Le interazioni tra il recettore del retinoide X, COUP e TF modulano la segnalazione dell'acido retinoico. (1992) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 89 (4): 1448-52.

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Kliewer, SA, Umesono, K., Mangelsdorf, DJ, Evans, RM Il recettore del retinoide X interagisce con i recettori nucleari nella segnalazione dell'acido retinoico, dell'ormone tiroideo e della vitamina D3. (1992) Natura. 355(6359):446-9. DOI: 10.1038/355446a0

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Heyman, RA, Mangelsdorf, DJ, Dyck, JA, Stein, RB, Eichele, G., Evans, RM, Thaller, C. L'acido 9-cis retinoico è un ligando ad alta affinità per il recettore dei retinoidi X. (1992) Cellula. 68 (2): 397-406.

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Kitabayashi, I., Kawakami, Z., Chiu, R., Ozawa, K., Matsuoka, T., Toyoshima, S., Umesono, K., Evans, RM, Gachelin, G., Yokoyama, K. Regolazione trascrizionale del gene c-jun da parte dell'acido retinoico e di E1A durante la differenziazione delle cellule F9. (1992) Giornale dell'EMBO. 11 (1): 167-75.

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Schüle, R., Evans, RM Accoppiamento incrociato delle vie di trasduzione del segnale: il dito di zinco incontra la cerniera di leucina. (1991) Tendenze in genetica. 7(11-12):377-81.

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Kakizuka, A., Miller, WH, Umesono, K., Warrell, RP, Frankel, SR, Murty, VV, Dmitrovsky, E., Evans, RM La traslocazione cromosomica t(15;17) nella leucemia promielocitica acuta umana fonde RAR alfa con un nuovo presunto fattore di trascrizione, PML. (1991) Cellula. 66 (4): 663-74.

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Mangelsdorf, DJ, Umesono, K., Kliewer, SA, Borgmeyer, U., Ong, ES, Evans, RM Una ripetizione diretta nel gene della proteina cellulare legante il retinolo di tipo II conferisce una regolazione differenziale da parte di RXR e RAR. (1991) Cellula. 66 (3): 555-61.

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Schüle, R., Rangarajan, P., Yang, N., Kliewer, S., Ransone, LJ, Bolado, J., Verma, IM, Evans, RM L'acido retinoico è un regolatore negativo dei geni sensibili all'AP-1. (1991) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 88 (14): 6092-6.

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Umesono, K., Murakami, KK, Thompson, CC, Evans, RM Ripetizioni dirette come elementi di risposta selettiva per i recettori dell'ormone tiroideo, dell'acido retinoico e della vitamina D3. (1991) Cellula. 65 (7): 1255-66.

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Yang, N., Schüle, R., Mangelsdorf, DJ, Evans, RM Caratterizzazione delle proprietà di legame al DNA e di legame all'acido retinoico del recettore dell'acido retinoico. (1991) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 88 (9): 3559-63.

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Cadepond, F., Schweizer-Groyer, G., Segard-Maurel, I., Jibard, N., Hollenberg, SM, Giguère, V., Evans, RM, Baulieu, EE La proteina da shock termico 90 è un fattore critico nel mantenimento del recettore dei glucocorticosteroidi in uno stato non funzionale. (1991) Rivista di chimica biologica. 266 (9): 5834-41.

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Lavori precedenti hanno dimostrato che il dominio di legame del ligando (LBD) era necessario per determinare la formazione della forma eterooligomerica citosolica, non trasformata, inattiva, 8 S del recettore dei glucocorticosteroidi umani (hGR) che include la proteina da shock termico da 90 kDa (hsp90) (Pratt, WB, Jolly, DJ, Pratt, DV, Hollenberg, SM, Giguère, V., Cadepond, FM, Schweizer-Groyer, G., Catelli, MG, Evans, RM e Baulieu, EE (1988) J. Biol. Chem. 263, 267-273). Le troncature di hGR che eliminano tutto o quasi tutto l'LBD danno derivati di GR nella forma 90 S non interagente con hsp4 in grado di stimolare la trascrizione in modo indipendente dall'ormone. Per identificare le sottoregioni LBD coinvolte nella formazione di 8S, abbiamo analizzato il comportamento di sedimentazione di mutanti hGR con varie delezioni interne e/o troncamenti di LBD espresse transitoriamente in cellule che contengono hsp90 ma livelli molto bassi di GR endogeno, e abbiamo correlato i risultati con la loro attività trascrizionale. LBD è stato suddiviso in tre sottoregioni: due di esse, LBD1 (tra gli amminoacidi 551 e 626) e LBD2 (tra gli amminoacidi 627 e 696), includono sequenze amminoacidiche altamente conservate nella superfamiglia dei recettori steroidei, mentre LBD3 è costituita dalla parte carbossi-terminale della molecola (amminoacidi 697-777). Ciascuna di queste sottoregioni può essere deleta senza impedire la formazione dell'eterooligomero 8S, e i recettori corrispondenti non hanno attività trascrizionale né in assenza né in presenza di ormone. Quando legata a mutanti hGR troncati dopo gli amminoacidi 532 o 550, ciascuna sottoregione promuove separatamente la formazione di complessi eterooligomerici 8S e reprime l'attività trascrizionale costitutiva intrinseca dei recettori troncati. Questi complessi 8S contengono hsp90. In un esperimento di controllo, il legame di 1,017 amminoacidi della beta-galattosidasi al carbossi-terminale di 1-532 hGR ha prodotto un recettore ibrido ancora costitutivamente attivo a livello trascrizionale che non legava hsp90. Questi risultati dimostrano che esiste una forte correlazione tra l'associazione con hsp90 e la perdita delle proprietà funzionali del GR e che hsp90 può svolgere un ruolo critico nel mantenere il recettore in uno stato non funzionale.

Schüle, R., Evans, RM Antagonismo funzionale tra l'oncoproteina c-Jun e i recettori degli ormoni steroidei. (1991) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 56:119-27. DOI: 10.1101/SQB.1991.056.01.016

Schüle, R., Rangarajan, P., Kliewer, S., Ransone, LJ, Bolado, J., Yang, N., Verma, IM, Evans, RM Antagonismo funzionale tra l'oncoproteina c-Jun e il recettore dei glucocorticoidi. (1990) Cellula. 62 (6): 1217-26.

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Oro, AE, McKeown, M., Evans, RM Relazione tra il prodotto del locus ultraspiracle della Drosophila e il recettore X dei retinoidi dei vertebrati. (1990) Natura. 347(6290):298-301. DOI: 10.1038/347298a0

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Sucov, HM, Murakami, KK, Evans, RM Caratterizzazione di un elemento di risposta autoregolato nel gene del recettore dell'acido retinoico di tipo beta del topo. (1990) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 87 (14): 5392-6.

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Moolten, FL, Wells, JM, Heyman, RA, Evans, RM Regressione del linfoma indotta dal ganciclovir nei topi portatori di un transgene della timidina chinasi dell'herpes. (1990) Terapia genica umana. 1(2):125-34. DOI: 10.1089/hum.1990.1.2-125

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Le limitazioni di dose imposte agli agenti chemioterapici antitumorali dalla loro mancanza di selettività possono, in teoria, essere aggirate da una strategia che prevede l'inserimento profilattico nell'ospite di geni di sensibilità ai farmaci acquisiti o espressi in alcune, ma non in tutte, le cellule. Questa strategia prevede che le neoplasie derivanti da cellule sensibili ai farmaci possano essere trattate in sicurezza con dosi di farmaci eradicanti il tumore, poiché la presenza di un minimo di cellule staminali insensibili ai farmaci proteggerà i tessuti vitali da una depopolazione letale. Per verificare questa previsione, i linfomi sono stati indotti con il virus della leucemia di Abelson in topi portatori di un transgene della timidina chinasi del virus herpes simplex (HSV-TK) espresso selettivamente nelle cellule linfoidi. Dei 12 topi transgenici trattati con il substrato specifico per HSV-TK, ganciclovir (GCV), 11 hanno mostrato una regressione tumorale completa; 5 di questi topi sono rimasti liberi da tumore per periodi di osservazione superiori a 100 giorni. Tra i linfomi recidivati, la maggior parte sembrava rappresentare sottopopolazioni mutanti insensibili al GCV perché avevano perso l'HSV-TK, il che implica che l'inserimento indipendente di più copie del gene HSV-TK potrebbe fornire un mezzo per prevenire le recidive. I risultati di questo studio dimostrano che i geni chemiosensibili possono migliorare l'efficacia del trattamento negli ospiti che successivamente sviluppano una neoplasia. Sebbene l'uso di un modello di inserimento genico nella linea germinale precluda l'applicazione umana diretta, i risultati implicano anche i meriti dell'esplorazione di una versione alternativa della strategia in cui l'inserimento somatico di geni chemiosensibili in modalità mosaico viene utilizzato a scopo profilattico per aumentare la probabilità che un tumore successivo risponda alla terapia.

Ishikawa, T., Umesono, K., Mangelsdorf, DJ, Aburatani, H., Stanger, BZ, Shibasaki, Y., Imawari, M., Evans, RM, Takaku, F. Un recettore funzionale dell'acido retinoico codificato dal gene sul cromosoma umano 12. (1990) Endocrinologia molecolare. 4(6):837-44. DOI: 10.1210/mend-4-6-837

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Mangelsdorf, DJ, Ong, ES, Dyck, JA, Evans, RM Recettore nucleare che identifica un nuovo percorso di risposta all'acido retinoico. (1990) Natura. 345(6272):224-9. DOI: 10.1038/345224a0

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Schüle, R., Umesono, K., Mangelsdorf, DJ, Bolado, J., Pike, JW, Evans, RM Jun-Fos e i recettori per le vitamine A e D riconoscono un elemento di risposta comune nel gene dell'osteocalcina umana. (1990) Cellula. 61 (3): 497-504.

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Giguère, V., Evans, RM Identificazione dei recettori per i retinoidi come membri della famiglia dei recettori degli ormoni steroidei e tiroidei. (1990) Metanfetamina Enzimol. 189: 223-32.

Evans, RM Caratterizzazione molecolare del recettore dei glucocorticoidi. (1989) Recenti progressi nella ricerca sugli ormoni. 45:1-22; discussion 22-7.

Umesono, K., Evans, RM Determinanti della specificità del gene bersaglio per i recettori degli ormoni steroidei/tiroidei. (1989) Cellula. 57 (7): 1139-46.

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Borrelli E., Heyman RA, Arias C., Sawchenko PE, Evans, RM Topi transgenici con nanismo inducibile. (1989) Natura. 339(6225):538-41. DOI: 10.1038/339538a0

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Damm, K., Thompson, CC, Evans, RM La proteina codificata da v-erbA funziona come antagonista del recettore dell'ormone tiroideo. (1989) Natura. 339(6226):593-7. DOI: 10.1038/339593a0

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Thompson, CC, Evans, RM Transattivazione da parte dei recettori degli ormoni tiroidei: parallelismi funzionali con i recettori degli ormoni steroidei. (1989) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 86 (10): 3494-8.

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Heyman, RA, Borrelli, E., Lesley, J., Anderson, D., Richman, DD, Baird, SM, Hyman, R., Evans, RM Obliterazione della timidina chinasi: creazione di topi transgenici con immunodeficienza controllata. (1989) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 86 (8): 2698-702.

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Giguère, V., Ong, ES, Evans, RM, Tabin, CJ Espressione spaziale e temporale del recettore dell'acido retinoico nell'arto in rigenerazione dell'anfibio. (1989) Natura. 337(6207):566-9. DOI: 10.1038/337566a0

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Evans, RM, Arriza, JL Un quadro molecolare per le azioni degli ormoni glucocorticoidi nel sistema nervoso. (1989) Neuron. 2 (2): 1105-12.

Oro, AE, Umesono, K., Evans, RM Omologhi del recettore degli ormoni steroidei in fase di sviluppo. (1989) Sviluppo. 107 Supplemento:133-40.

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Evans, RM L'oncogene v-erbA è un antagonista del recettore dell'ormone tiroideo. (1989) Giornale internazionale del cancro. 4: 26-8.

Oro, AE, Hollenberg, SM, Evans, RM Inibizione trascrizionale da parte di una proteina di fusione recettore dei glucocorticoidi-beta-galattosidasi. (1988) Cellula. 55 (6): 1109-14.

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Hollenberg, SM, Evans, RM Domini di transattivazione multipli e cooperativi del recettore dei glucocorticoidi umani. (1988) Cellula. 55 (5): 899-906.

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Oro, AE, Ong, ES, Margolis, JS, Posakony, JW, McKeown, M., Evans, RM Il gene knirps-related della Drosophila è un membro della superfamiglia dei geni dei recettori degli steroidi. (1988) Natura. 336(6198):493-6. DOI: 10.1038/336493a0

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Drabkin, H., Kao, FT, Hartz, J., Hart, I., Gazdar, A., Weinberger, C., Evans, R., Gerber, M. Localizzazione dell'ERBA2 umano nella regione 3p22----3p24.1 del cromosoma 3 e delezione variabile nel carcinoma polmonare a piccole cellule. (1988) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 85 (23): 9258-62.

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Arriza, JL, Simerly, RB, Swanson, LW, Evans, RM Il recettore neuronale dei mineralcorticoidi come mediatore della risposta ai glucocorticoidi. (1988) Neuron. 1 (9): 887-900.

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Umesono, K., Giguere, V., Glass, CK, Rosenfeld, MG, Evans, RM L'acido retinoico e l'ormone tiroideo inducono l'espressione genica attraverso un elemento reattivo comune. (1988) Natura. 336(6196):262-5. DOI: 10.1038/336262a0

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Borrelli E., Heyman, R., Hsi, M., Evans, RM Targeting di un fenotipo tossico inducibile nelle cellule animali. (1988) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 85 (20): 7572-6.

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Mayo, KE, Hammer, RE, Swanson, LW, Brinster, RL, Rosenfeld, MG, Evans, RM Iperplasia ipofisaria significativa nei topi transgenici che esprimono un gene del fattore di rilascio dell'ormone della crescita umano. (1988) Endocrinologia molecolare. 2(7):606-12. DOI: 10.1210/mend-2-7-606

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Evans, RM La superfamiglia dei recettori degli ormoni tiroidei e steroidei. (1988) Scienza. 240 (4854): 889-95.

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Evans, RM, Hollenberg, SM Dita di zinco: dorate per associazione. (1988) Cellula. 52 (1): 1-3.

Giguère, V., Yang, N., Segui, P., Evans, RM Identificazione di una nuova classe di recettori degli ormoni steroidei. (1988) Natura. 331(6151):91-4. DOI: 10.1038/331091a0

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Evans, RM, Hollenberg, SM Domini di transattivazione cooperativi e indipendenti dalla posizione del recettore dei glucocorticoidi umani. (1988) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 53 Pt 2-813. DOI: 8/SQB.10.1101

Meunier, H., Rivier, C., Evans, RM, Vale, W. L'espressione gonadica ed extragonadica delle subunità alfa, beta A e beta B dell'inibina in vari tessuti prevede diverse funzioni. (1988) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 85 (1): 247-51.

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Pratt, WB, Jolly, DJ, Pratt, DV, Hollenberg, SM, Giguere, V., Cadepond, FM, Schweizer-Groyer, G., Catelli, MG, Evans, RM, Baulieu, EE Una regione nel dominio di legame degli steroidi determina la formazione del complesso recettoriale dei glucocorticoidi 9S non legante il DNA. (1988) Rivista di chimica biologica. 263 (1): 267-73.

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Waterman, ML, Adler, S., Nelson, C., Greene, GL, Evans, RM, Rosenfeld, MG Un singolo dominio del recettore degli estrogeni conferisce il legame dell'acido desossiribonucleico e l'attivazione trascrizionale del gene della prolattina del ratto. (1988) Endocrinologia molecolare. 2(1):14-21. DOI: 10.1210/mend-2-1-14

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Rosenfeld, MG, Crenshaw, EB, Lira, SA, Swanson, L., Borrelli, E., Heyman, R., Evans, RM Topi transgenici: applicazioni allo studio del sistema nervoso. (1988) Rassegna annuale delle neuroscienze. 11:353-72. DOI: 10.1146/annurev.ne.11.030188.002033

Giguere, V., Ong, ES, Segui, P., Evans, RM Identificazione di un recettore per il morfogeno acido retinoico. (1987) Natura. 330(6149):624-9. DOI: 10.1038/330624a0

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Vetro, CK, Franco, R., Weinberger, C., Albert, VR, Evans, RM, Rosenfeld, MG Un sito di legame c-erb-A nel gene dell'ormone della crescita del ratto media la transattivazione da parte dell'ormone tiroideo. (1987) Natura. 329(6141):738-41. DOI: 10.1038/329738a0

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Botteri, FM, van der Putten, H., Wong, DF, Sauvage, CA, Evans, RM Iperplasia timica inaspettata nei topi transgenici che ospitano un promotore neuronale fuso con l'antigene T grande del virus delle scimmie 40. (1987) Biologia molecolare e cellulare. 7 (9): 3178-84.

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Thompson, CC, Weinberger, C., Lebo, R., Evans, RM Identificazione di un nuovo recettore dell'ormone tiroideo espresso nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. (1987) Scienza. 237 (4822): 1610-4.

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Arriza, JL, Weinberger, C., Cerelli, G., Glaser, TM, Handelin, BL, Housman, DE, Evans, RM Clonazione del DNA complementare del recettore mineralcorticoide umano: parentela strutturale e funzionale con il recettore dei glucocorticoidi. (1987) Scienza. 237 (4812): 268-75.

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Hollenberg, SM, Giguere, V., Segui, P., Evans, RM Colocalizzazione delle funzioni di legame al DNA e di attivazione trascrizionale nel recettore dei glucocorticoidi umani. (1987) Cellula. 49 (1): 39-46.

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Leff, SE, Evans, RM, Rosenfeld, MG L'impegno di splicing determina l'elaborazione alternativa dell'RNA specifica per neurone nell'espressione genica della calcitonina/CGRP. (1987) Cellula. 48 (3): 517-24.

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Weinberger, C., Giguère, V., Hollenberg, SM, Thompson, C., Arriza, J., Evans, RM I recettori steroidei umani e i prodotti genici erb-A formano una superfamiglia di proteine leganti gli enhancer. (1987) Fisiologia clinica e biochimica. 5(3-4):179-89.

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Elsholtz, HP, Mangalam, HJ, Potter, E., Albert, VR, Supowit, S., Evans, RM, Rosenfeld, MG Due diversi elementi cis-attivi trasferiscono gli effetti trascrizionali sia dell'EGF che degli esteri del forbolo. (1986) Scienza. 234 (4783): 1552-7.

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Weinberger, C., Thompson, CC, Ong, ES, Lebo, R., Gruol, DJ, Evans, RM Il gene c-erb-A codifica un recettore dell'ormone tiroideo. (1986) Natura. 324(6098):641-6. DOI: 10.1038/324641a0

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Mayo, KE, Cerelli, GM, Spiess, J., Rivier, J., Rosenfeld, MG, Evans, RM, Vale, W. cDNA della subunità A dell'inibina da ovaio suino e placenta umana. (1986) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 83 (16): 5849-53.

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Giguère, V., Hollenberg, SM, Rosenfeld, MG, Evans, RM Domini funzionali del recettore dei glucocorticoidi umani. (1986) Cellula. 46 (5): 645-52.

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Nelson, C., Crenshaw, EB, Franco, R., Lira, SA, Albert, VR, Evans, RM, Rosenfeld, MG Le sequenze genomiche cis-attive discrete determinano l'espressione specifica del tipo di cellula pituitaria dei geni della prolattina e dell'ormone della crescita del ratto. (1986) Natura. 322(6079):557-62. DOI: 10.1038/322557a0

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L'ipofisi anteriore, che deriva da un primordio comune originato nella tasca di Rathke, contiene tipi cellulari fenotipicamente distinti, ognuno dei quali esprime ormoni trofici distinti: ormone adrenocorticotropo (ACTH), ormone tireostimolante (TSH), prolattina, ormone della crescita e ormone follicolo-stimolante (FSH)/ormone luteinizzante (LH). I geni della prolattina e dell'ormone della crescita, strutturalmente correlati e derivati evolutivamente da un singolo gene primordiale, sono espressi in tipi cellulari distinti, rispettivamente lattotrofi e somatotrofi, con la loro espressione praticamente limitata all'ipofisi. Gli ormoni ipofisari mostrano un modello temporale di espressione durante lo sviluppo, con l'ormone della crescita e la prolattina tipicamente espressi per ultimi nel ratto. La coespressione riportata di questi due geni neuroendocrini strutturalmente correlati all'interno di singole cellule prima della comparsa di cellule lattotrofe mature, in una sottopopolazione di cellule mature dell'ipofisi anteriore e in molti adenomi ipofisari, solleva la possibilità che i geni della prolattina e dell'ormone della crescita siano controllati durante lo sviluppo da uno o più fattori comuni. Riportiamo ora l'identificazione e la caratterizzazione di sequenze nucleotidiche nelle regioni fiancheggianti il 5' dei geni della prolattina e dell'ormone della crescita di ratto, rispettivamente, che agiscono in modo indipendente dalla posizione e dall'orientamento per trasferire l'espressione cellula-specifica ai geni eterologhi. Almeno un presunto fattore transattivo richiesto affinché la sequenza genomica dell'ormone della crescita eserciti i suoi effetti è apparentemente diverso da quelli che modulano i corrispondenti elementi enhancer del gene della prolattina, poiché una linea cellulare "lattotrofa" ipofisaria che produce prolattina ma non ormone della crescita non riesce a esprimere selettivamente i geni di fusione contenenti la sequenza enhancer dell'ormone della crescita.

Mayo, KE, Evans, RM, Rosenfeld, Direttore Generale Geni che codificano i peptidi neuroendocrini dei mammiferi: strategie per la loro identificazione e analisi. (1986) Revisione annuale di fisiologia. 48:431-46. DOI: 10.1146/annurev.ph.48.030186.002243

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Weinberger, C., Giguere, V., Hollenberg, S., Rosenfeld, MG, Evans, RM Recettori steroidei umani e prodotti del proto-oncogene erbA: membri di una nuova superfamiglia di proteine leganti gli enhancer. (1986) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 51 Pt 2:759-72.

Lin, CR, Chen, WS, Lazar, CS, Carpenter, CD, Gill, GN, Evans, RM, Rosenfeld, MG La fosforilazione della proteina chinasi C a livello della Thr 654 del recettore EGF non occupato e il legame con l'EGF regolano la perdita funzionale del recettore mediante meccanismi indipendenti. (1986) Cellula. 44 (6): 839-48.

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Leff, SE, Rosenfeld, MG, Evans, RM Unità trascrizionali complesse: diversità nell'espressione genica mediante elaborazione alternativa dell'RNA. (1986) Revisione annuale di biochimica. 55:1091-117. DOI: 10.1146/annurev.bi.55.070186.005303

Hollenberg, SM, Weinberger, C., Ong, ES, Cerelli, G., Oro, A., Lebo, R., Thompson, EB, Rosenfeld, MG, Evans, RM Struttura primaria ed espressione di un cDNA funzionale del recettore dei glucocorticoidi umani. (1985) Natura. 318 (6047): 635-41.

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van der Putten, H., Botteri, FM, Miller, AD, Rosenfeld, MG, Fan, H., Evans, RM, Verma, IM Inserimento efficiente di geni nella linea germinale del topo tramite vettori retrovirali. (1985) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 82 (18): 6148-52.

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Murdoch, GH, Waterman, M., Evans, RM, Rosenfeld, MG Meccanismi molecolari della stimolazione dell'estere del forbolo, dell'ormone di rilascio della tireotropina e del fattore di crescita della trascrizione del gene della prolattina. (1985) Rivista di chimica biologica. 260 (21): 11852-8.

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Amara, SG, Arriza, JL, Leff, SE, Swanson, LW, Evans, RM, Rosenfeld, MG Espressione nel cervello di un RNA messaggero che codifica un nuovo neuropeptide omologo al peptide correlato al gene della calcitonina. (1985) Scienza. 229 (4718): 1094-7.

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Swanson, LW, Simmons, DM, Arriza, J., Hammer, R., Brinster, R., Rosenfeld, MG, Evans, RM Nuova specificità dello sviluppo nel sistema nervoso degli animali transgenici che esprimono geni di fusione dell'ormone della crescita. (1985) Natura. 317 (6035): 363-6.

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Waterman, M., Murdoch, GH, Evans, RM, Rosenfeld, MG Regolazione dell'AMP ciclico della trascrizione genica eucariotica mediante due meccanismi molecolari distinti. (1985) Scienza. 229 (4710): 267-9.

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Gill, GN, Weber, W., Thompson, DM, Lin, C., Evans, RM, Rosenfeld, MG, Gamou, S., Shimizu, N. Relazione tra la produzione di recettori del fattore di crescita epidermico, l'amplificazione genica e la traslocazione del cromosoma 7 nelle cellule varianti A431. (1985) Genetica molecolare e delle cellule somatiche. 11 (4): 309-18.

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Weinberger, C., Hollenberg, SM, Rosenfeld, MG, Evans, RM Struttura del dominio del recettore dei glucocorticoidi umani e sua relazione con il prodotto dell'oncogene v-erb-A. (1985) Natura. 318 (6047): 670-2.

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Mayo, KE, Cerelli, GM, Rosenfeld, MG, Evans, RM Caratterizzazione del cDNA e dei cloni genomici che codificano il precursore del fattore di rilascio dell'ormone della crescita ipotalamico del ratto. (1985) Natura. 314 (6010): 464-7.

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Evans, RM, Swanson, L., Rosenfeld, MG Creazione di animali transgenici per studiare lo sviluppo e come modelli per le malattie umane. (1985) Recenti progressi nella ricerca sugli ormoni. 41: 317-37.

Barinaga, M., Bilezikjian, LM, Vale, WW, Rosenfeld, MG, Evans, RM Regolazione ormonale dell'espressione genica: regolazione della trascrizione del gene dell'ormone della crescita da parte del fattore di rilascio dell'ormone della crescita. (1985) Indagini di Oxford sui geni eucariotici. 2: 49-73.

Weinberger, C., Hollenberg, SM, Ong, ES, Harmon, JM, Brower, ST, Cidlowski, J., Thompson, EB, Rosenfeld, MG, Evans, RM Identificazione di cloni di DNA complementari del recettore dei glucocorticoidi umani mediante selezione dell'epitopo. (1985) Scienza. 228 (4700): 740-2.

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Martello, RE, Brinster, RL, Rosenfeld, MG, Evans, RM, Mayo, KE L'espressione del fattore di rilascio dell'ormone della crescita umano nei topi transgenici determina un aumento della crescita somatica. (1985) Natura. 315 (6018): 413-6.

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Jonas, V., Lin, CR, Kawashima, E., Semon, D., Swanson, LW, Mermod, JJ, Evans, RM, Rosenfeld, MG Eventi alternativi di elaborazione dell'RNA nell'espressione genica del peptide correlato al gene della calcitonina/calcitonina umana. (1985) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 82 (7): 1994-8.

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Evans, RM, Weinberger, C., Hollenberg, S., Swanson, L., Nelson, C., Rosenfeld, MG Controllo inducibile e evolutivo dei geni neuroendocrini. (1985) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 50: 389-97.

Sabate, MI, Stolarsky, LS, Polak, JM, Bloom, SR, Varndell, IM, Ghatei, MA, Evans, RM, Rosenfeld, MG Regolazione dell'espressione genica neuroendocrina mediante elaborazione alternativa dell'RNA. Colocalizzazione della calcitonina e del peptide correlato al gene della calcitonina nelle cellule C della tiroide. (1985) Rivista di chimica biologica. 260 (5): 2589-92.

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Barinaga, M., Bilezikjian, LM, Vale, WW, Rosenfeld, MG, Evans, RM Effetti indipendenti del fattore di rilascio dell'ormone della crescita sul rilascio dell'ormone della crescita e sulla trascrizione genica. (1985) Natura. 314 (6008): 279-81.

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Mayo, KE, Cerelli, GM, Lebo, RV, Bruce, BD, Rosenfeld, MG, Evans, RM Gene che codifica il precursore del fattore di rilascio dell'ormone della crescita umano: struttura, sequenza e assegnazione cromosomica. (1985) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 82 (1): 63-7.

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Amara, SG, Evans, RM, Rosenfeld, MG Unità di trascrizione del peptide correlato al gene della calcitonina/calcitonina: l'espressione tessuto-specifica comporta l'uso selettivo di siti di poliadenilazione alternativi. (1984) Biologia molecolare e cellulare. 4 (10): 2151-60.

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Miller, AD, Ong, ES, Rosenfeld, MG, Verma, IM, Evans, RM Retrovirus infettivo e selezionabile contenente un minigene inducibile dell'ormone della crescita del ratto. (1984) Scienza. 225 (4666): 993-8.

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Rosenfeld, MG, Amara, SG, Evans, RM Elaborazione alternativa dell'RNA: determinazione del fenotipo neuronale. (1984) Scienza. 225 (4668): 1315-20.

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Lin, CR, Chen, WS, Kruiger, W., Stolarsky, LS, Weber, W., Evans, RM, Verma, IM, Gill, GN, Rosenfeld, MG Clonazione dell'espressione del DNA complementare del recettore EGF umano: amplificazione genica e tre prodotti di RNA messaggero correlati nelle cellule A431. (1984) Scienza. 224 (4651): 843-8.

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Supowit, SC, Potter, E., Evans, RM, Rosenfeld, MG Regolazione ormonale polipeptidica della trascrizione genica: sono necessarie sequenze genomiche 5' specifiche per la regolazione dell'espressione genica della prolattina da parte del fattore di crescita epidermico e dell'estere del forbolo. (1984) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 81 (10): 2975-9.

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Rosenfeld, MG, Amara, SG, Evans, RM Eventi alternativi di elaborazione dell'RNA come strategia di regolazione critica dello sviluppo nell'espressione genica neuroendocrina. (1984) Simposio della Società Biochimica. 49: 27-44.

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Murdoch, GH, Franco, R., Evans, RM, Rosenfeld, MG Regolazione dell'espressione genica tramite ormone polipeptidico. L'ormone di rilascio della tireotropina stimola rapidamente sia la trascrizione del gene della prolattina sia la fosforilazione di una specifica proteina nucleare. (1983) Rivista di chimica biologica. 258 (24): 15329-35.

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Barinaga, M., Yamonoto, G., Rivier, C., Vale, W., Evans, R., Rosenfeld, MG Regolazione trascrizionale dell'espressione genica dell'ormone della crescita da parte del fattore di rilascio dell'ormone della crescita. (1983) Natura. 306 (5938): 84-5.

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Mayo, KE, Vale, W., Rivier, J., Rosenfeld, MG, Evans, RM Espressione-clonazione e sequenza di un cDNA che codifica il fattore di rilascio dell'ormone della crescita umano. (1983) Natura. 306 (5938): 86-8.

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Fisher, LA, Kikkawa, DO, Rivier, JE, Amara, SG, Evans, RM, Rosenfeld, MG, Vale, WW, Brown, MR Stimolazione del deflusso simpatico noradrenergico mediante peptide correlato al gene della calcitonina. (1983) Natura. 305 (5934): 534-6.

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Rosenfeld, MG, Mermod, JJ, Amara, SG, Swanson, LW, Sawchenko, PE, Rivier, J., Vale, WW, Evans, RM Produzione di un nuovo neuropeptide codificato dal gene della calcitonina tramite elaborazione dell'RNA tessuto-specifica. (1983) Natura. 304 (5922): 129-35.

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Rosenfeld, MG, Amara, SG, Birnberg, NC, Mermod, JJ, Murdoch, GH, Evans, RM Espressione genica della calcitonina, della prolattina e dell'ormone della crescita come sistemi modello per la caratterizzazione della regolazione neuroendocrina. (1983) Recenti progressi nella ricerca sugli ormoni. 39: 305-51.

Evans, RM, Amara, S., Rosenfeld, MG Eventi molecolari nella regolazione dello sviluppo dei geni neuroendocrini: caratterizzazione del nuovo neuropeptide CGRP. (1983) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 48 Pt 1:413-7.

Palmiter, RD, Brinster, RL, Hammer, RE, Trumbauer, ME, Rosenfeld, MG, Birnberg, NC, Evans, RM Crescita spettacolare dei topi che si sviluppano da uova microiniettate con geni di fusione metallotioneina-ormone della crescita. (1982) Natura. 300 (5893): 611-5.

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Evans, RM, Birnberg, NC, Rosenfeld, MG Gli ormoni glucocorticoidi e tiroidei regolano a livello trascrizionale l'espressione genica dell'ormone della crescita. (1982) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 79 (24): 7659-63.

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Murdoch, GH, Evans, M. Regolazione trascrizionale eucariotica e fosforilazione delle proteine associate alla cromatina da parte dell'AMP ciclico. (1982) Scienza. 218 (4579): 1315-7.

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Murdoch, GH, Potter, E., Nicolaisen, AK, Evans, RM, Rosenfeld, MG Il fattore di crescita epidermico stimola rapidamente la trascrizione del gene della prolattina. (1982) Natura. 300 (5888): 192-4.

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Amara, SG, Jonas, V., Rosenfeld, MG, Ong, ES, Evans, RM L'elaborazione alternativa dell'RNA nell'espressione genica della calcitonina genera mRNA che codificano diversi prodotti polipeptidici. (1982) Natura. 298 (5871): 240-4.

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Doehmer, J., Barinaga, M., Vale, W., Rosenfeld, MG, Verma, IM, Evans, RM Introduzione del gene dell'ormone della crescita del ratto nei fibroblasti del topo tramite un vettore di DNA retrovirale: espressione e regolazione. (1982) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 79 (7): 2268-72.

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Amara, SG, Jonas, V., O'Neil, JA, Vale, W., Rivier, J., Roos, BA, Evans, RM, Rosenfeld, MG Peptide di scissione COOH-terminale della calcitonina come modello per l'identificazione di nuovi neuropeptidi previsti dall'analisi del DNA ricombinante. (1982) J. Biol. Chem. 257 (5): 2129-32.

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Rosenfeld, MG, Lin, CR, Amara, SG, Stolarsky, L., Roos, BA, Ong, ES, Evans, RM Polimorfismo dell'mRNA della calcitonina: commutazione del peptide associata a eventi di splicing alternativi dell'RNA. (1982) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 79 (6): 1717-21.

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Evans, RM, Amara, SG, Rosenfeld, MG Regolazione dell'elaborazione dell'RNA dell'espressione genica neuroendocrina. (1982) DNA. 1(4):323-8. DOI: 10.1089/dna.1982.1.323

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Potter, E., Nicolaisen, AK, Ong, ES, Evans, RM, Rosenfeld, MG L'ormone di rilascio della tireotropina esercita rapidi effetti nucleari per aumentare la produzione del trascritto primario dell'mRNA della prolattina. (1981) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 78 (11): 6662-6.

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Rosenfeld, MG, Amara, SG, Roos, BA, Ong, ES, Evans, RM Espressione alterata del gene della calcitonina associata al polimorfismo dell'RNA. (1981) Natura. 290 (5801): 63-5.

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Amara, SG, David, DN, Rosenfeld, MG, Roos, BA, Evans, RM Caratterizzazione dell'mRNA della calcitonina di ratto. (1980) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 77 (8): 4444-8.

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Harpold, MM, Evans, RM, Salditt-Georgieff, M., Darnell, JE Produzione di mRNA nelle cellule di criceto cinese: relazione tra la velocità di sintesi e la concentrazione citoplasmatica di nove sequenze specifiche di mRNA. (1979) Cellula. 17 (4): 1025-35.

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Soreq, H., Harpold, M., Evans, R., Darnell, JE, Bancroft, FC Gene dell'ormone della crescita del ratto: sequenze intermedie separano le regioni dell'mRNA. (1979) Ricerca sugli acidi nucleici. 6 (7): 2471-82.

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Ziff, EB, Evans, RM Coincidenza del promotore e del terminale 5' tappato dell'RNA dell'unità principale di trascrizione tardiva dell'adenovirus 2. (1978) Cellula. 15 (4): 1463-75.

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Durante la fase tardiva dell'infezione da adenovirus 2, le catene di RNA vengono iniziate in un sito vicino alla coordinata 16 (Evans et al., 1977) e trascritte per circa 30,000 nucleotidi fino all'estremità del genoma, alla coordinata 100. Gli mRNA tardivi elaborati da questi trascritti contengono un leader tripartito splicing comune (Berget, Moore e Sharp, 1977; Chow et al., 1977a) codificato approssimativamente in 16, 20 e 27, e sequenze codificanti proteine che mappano a valle. Questo rapporto mappa il promotore tardivo e l'estremità 5' cappata degli RNA nucleari e citoplasmatici provenienti da questa unità di trascrizione e ne analizza le strutture. Dimostriamo che le catene di RNA nascenti, marcate a impulsi in vivo, vengono iniziate alla coordinata 16.5 +/- 0.5 e contengono le sequenze che intercorrono tra i segmenti leader. Abbiamo mappato l'estremità 5' cappata dei trascritti nucleari tardivi in un sito compreso tra 16.4 e 16.6 allineando gli oligonucleotidi della RNAasi T1 dell'RNA nucleare con la sequenza di DNA della regione del promotore. La struttura dei primi undici residui dell'estremità 5' cappata dell'mRNA tardivo è stata determinata mediante sequenziamento diretto dell'RNA. Questa struttura corrisponde esattamente a una sequenza di DNA alla coordinata 16.4 e posiziona con precisione il cap stampo dell'mRNA all'interno della regione del promotore. Questi risultati suggeriscono che i siti del promotore e del cap stampo siano coincidenti e che i residui di inizio del trascritto primario siano precursori dell'estremità 5' cappata dell'mRNA. Sono stati identificati i residui rimossi dai trascritti mediante splicing. Questi cappi positivi sono stati rilevati in grandi quantità di RNA nucleare poliadenilato, indicando che il capping e la poliadenilazione possono verificarsi anche su molecole non sottoposte a splicing. I residui trattenuti nel primo leader dell'mRNA contengono una sequenza di nove residui adiacente al cappuccio, complementare all'estremità 3' dell'rRNA 18S, suggerendo che il primo leader interagisca con il ribosoma. Le sequenze nucleotidiche della regione del promotore vengono confrontate con le controparti cellulari. Forti omologie nei siti del cappuccio e nei punti di splicing suggeriscono che, nei casi osservati, il virus e la cellula condividono meccanismi strettamente correlati per la sintesi e lo splicing dell'estremità 5' dell'mRNA.

Darnell, JE, Evans, R., Fraser, N., Goldberg, S., Nevins, J., Salditt-Georgieff, M., Schwartz, H., Weber, J., Ziff, E. Definizione di unità di trascrizione per mRNA. (1978) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 42 Pt 1:515-22.

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Evans, RM, Fraser, N., Ziff, E., Weber, J., Wilson, M., Darnell, JE I siti di inizio della trascrizione dell'RNA nel DNA Ad2. (1977) Cellula. 12 (3): 733-9.

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Evans, RM, Shoyab, M., Drohan, WN, Baluda, MA Omogeneità e complessità del DNA provirale dell'oncornavirus aviario determinate mediante ibridazione molecolare. (1977) Rivista di virologia. 21 (3): 942-9.

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Evans, RM, Shoyab, M., Baluda, MA Studi sulla caratterizzazione dei siti di integrazione del DNA specifico del virus tumorale a RNA aviario. (1975) Simposi di biologia quantitativa a Cold Spring Harbor. 39 Pt 2:1005-7.

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Evans, RM, Baluda, MA, Shoyab, M. Differenze tra l'integrazione del DNA del virus della mieloblastosi aviaria nelle cellule leucemiche e del DNA virale endogeno nelle cellule normali di pollo. (1974) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 71 (8): 3152-6.

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Shoyab, M., Evans, RM, Baluda, MA Presenza nelle cellule leucemiche di sequenze di DNA specifiche del virus della mieloblastosi aviaria, assenti nelle normali cellule di pollo. (1974) Rivista di virologia. 14 (1): 47-9.

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Dott. Ronald Evans

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