Introduzione:

Benvenuti al Salk Institute Dove iniziano le cure podcast, in cui gli scienziati parlano di scoperte rivoluzionarie con i vostri ospiti, Allie Akmal e Brittany Fair.

Allie Akmal:

Sono qui oggi con il professor Ron Evans, direttore del laboratorio di espressione genica del Salk College e titolare della cattedra March of Dimes in biologia molecolare e dello sviluppo. Come endocrinologo molecolare, studia gli ormoni, sia nella loro normale attività che nel loro ruolo nelle malattie. Professor Evans, benvenuto a... Dove iniziano le cure.

Ron Evans:

Grazie per avermi ospitato qui, Allie. Te ne sono grata.

Allie Akmal:

Lei è noto per la scoperta di una vasta famiglia di molecole chiamate recettori ormonali nucleari. Non è nucleare come "bomba nucleare". Può spiegarci a cosa si riferisce e cosa sono i recettori ormonali nucleari?

Ron Evans:

Beh, i recettori nucleari sono fondamentalmente recettori per ormoni comuni, come gli ormoni steroidei, gli estrogeni, gli androgeni, il cortisone, la molecola antinfiammatoria. A volte le persone li applicano sulla pelle per ridurre il prurito e cose del genere. Questi sono tutti ormoni e agiscono nel nucleo di una cellula, ed è per questo che li chiamiamo recettori ormonali nucleari.

Allie Akmal:

Va bene.

Ron Evans:

Quindi non è come la bomba nucleare, piuttosto le informazioni su cui agiscono si trovano nel nucleo. Ecco perché li chiamiamo recettori nucleari.

Voce fuoricampo:

Gli ormoni, come gli estrogeni, il testosterone o l'ormone tiroideo, la tiroxina, sono interruttori genetici che controllano quasi ogni aspetto della crescita e del metabolismo negli esseri umani. In una cellula, una volta che un ormone si lega a un recettore ormonale nucleare, l'interruttore si attiva e i geni iniziano ad attivarsi. Più avanti racconteremo di come il laboratorio Evans abbia scoperto il primo recettore ormonale nucleare nel 1985, ma prima esploreremo alcune delle scoperte più recenti del laboratorio.

Allie Akmal:

Una delle scoperte più entusiasmanti che hai fatto sui recettori ormonali nucleari è stata un interruttore genetico chiamato PPAR-δ. E la tua scoperta è stata che questo interruttore può attivare geni che di solito richiedono esercizio fisico, come l'allenamento per una maratona. E leggendo di questo, è stato davvero difficile per me accettare il fatto che un interruttore genetico possa realizzare qualcosa che normalmente richiederebbe un atto fisico da parte di una persona. Puoi spiegare perché è possibile?

Ron Evans:

Il PPAR-δ è uno dei 48 recettori nucleari che abbiamo scoperto nel 1995. Come altri recettori nucleari, risiede nel nucleo in attesa di un segnale. E il segnale a cui risponde è in realtà rappresentato dai grassi alimentari comuni. Questi in genere costituiscono il 20% delle calorie giornaliere. Spesso non si pensa che ciò che si mangia controlli realmente le funzioni corporee, ma in questo caso è così. Il PPAR-δ è un interruttore metabolico [che] in presenza di grassi alimentari si attiva e avvia il processo di combustione dei grassi. Quello che abbiamo scoperto è che se creassimo una sostanza chimica, cioè un composto che non è un grasso, ma è in grado di attivare il recettore, e abbiamo semplicemente analizzato i farmaci nel nostro laboratorio, abbiamo trovato sostanze chimiche che non sono grassi, ma che imitano i grassi e, quando si legano al PPAR-δ, lo attivano. E quindi quello che succede è che, proprio come nell'esercizio fisico normale, quando il PPAR-δ viene attivato, questi composti che chiamiamo mimetici dell'esercizio fisico attivano la stessa rete genetica dell'esercizio fisico reale. E il muscolo non sa cosa lo sta attivando. Si attiva e basta.

Voce fuoricampo:

Vorrei sottolineare ciò che Evans sta dicendo qui. Quando ci alleniamo, vengono attivati diversi geni, geni che ci aiutano a bruciare i grassi, ad esempio. Ma un composto chimico creato dal laboratorio di Evans è stato in grado di attivare gli stessi geni che normalmente verrebbero attivati dall'esercizio fisico, ma senza richiederne alcuno. Era essenzialmente esercizio in una pillola.

Ron Evans:

Quindi, di conseguenza, se si somministra a un topo, diciamo tramite iniezione o nel suo cibo, il composto ogni giorno o una sola iniezione al giorno, ma in un altro caso, si allenano i topi ogni giorno, alla fine di un mese di allenamento su un tapis roulant, le loro prestazioni di corsa possono aumentare di circa il 90%, quasi il doppio. Ora, prendiamo dei topi che non hanno fatto esercizio, ma abbiamo somministrato loro la nostra pillola ogni giorno, una volta al giorno. E quei topi potrebbero effettivamente arrivare al cento per cento, cioè il doppio, dell'altro topo che è stato allenato. Quindi, fondamentalmente, si comportano in modo molto simile all'allenamento, quasi identico: l'allenamento o il farmaco hanno dato lo stesso beneficio in termini di miglioramento delle prestazioni.

Allie Akmal:

Ora, la tua ricerca su questo argomento è stata condotta sui topi. Pensi che dovrebbe funzionare allo stesso modo anche negli esseri umani?

Ron Evans:

Beh, prima di tutto, sappiamo che funzionerà allo stesso modo negli esseri umani, perché centinaia, forse persino migliaia di persone lo assumono, per lo più atleti, ininterrottamente. I russi sono stati scoperti a farlo, e questo è stato un grosso scandalo, soprattutto quando la Russia ospitava le Olimpiadi.

Notiziario:

La Russia è alle prese con uno scandalo doping. Il Paese sta sconvolgendo il mondo questa settimana con le accuse di doping nell'atletica sponsorizzata dallo Stato. L'antidoping mondiale…

Ron Evans:

Ma in realtà funzionerà sulle persone. Abbiamo già due diverse formulazioni del farmaco, che sono in fase di sperimentazione e su persone. E queste sperimentazioni sono già in corso.

Allie Akmal:

Oh, fantastico. Quindi sperimentazioni cliniche.

Ron Evans:

Con questo farmaco e altri due farmaci diversi, uno per la malattia renale, un tipo di malattia renale e un altro per i bambini affetti da distrofia muscolare di Duchenne.

Allie Akmal:

Hai scoperto, lavorando sui topi, che anche i topi perdevano peso quando assumevano il farmaco? Quindi questo potrebbe essere utile per combattere l'obesità?

Ron Evans:

Beh, questa è una domanda molto pertinente ed è esattamente ciò che accade perché la fonte principale per ottenere l'energia che il muscolo brucia, quando si somministra PPAR-δ, è il tessuto adiposo. E muscolo e grasso comunicano molto bene tra loro. Quindi, quando il muscolo riceve il segnale di bruciare grasso, il grasso riceve il segnale di rilasciarlo. E quindi abbiamo scoperto che i topi che assumono il farmaco perdono peso, anche se non si allenano.

Allie Akmal:

Wow.

Ron Evans:

E questo è un altro vantaggio. Abbiamo anche scoperto che se i topi seguono una dieta ricca di grassi o presentano sintomi di diabete, anche la glicemia si abbassa.

Allie Akmal:

Wow. Sembra che ci siano un sacco di vantaggi.

Ron Evans:

Questi sono benefici perché ciò che i muscoli amano bruciare sono zuccheri e grassi. Quindi, quando si attiva quel programma, il muscolo vuole principalmente bruciare grassi, ma ovviamente è felice di bruciare anche zuccheri. E queste sono due cose che è importante mantenere a bassi livelli, naturalmente nel sangue. Non si desidera avere alti livelli di lipidi. Non si desidera avere alti livelli di zuccheri e di questi composti ad alto contenuto energetico, ma è necessario che siano immagazzinati in modo sicuro. Non si desidera che rimangano nel sangue per molto tempo perché reagiscono con altri tipi di molecole.

Quindi, fondamentalmente, questo è uno dei motivi per cui il diabete è un problema, perché si hanno livelli di zucchero cronicamente alti e lo zucchero interagisce con altre proteine.

Allie Akmal:

In effetti, il vostro laboratorio ha appena pubblicato un articolo davvero interessante su una nuova terapia basata sulle cellule staminali per il diabete di tipo 1.

Ron Evans:

Il diabete di tipo 1, o diabete giovanile, si manifesta tipicamente nei bambini, sebbene possa manifestarsi anche negli adulti. È una malattia autoimmune in cui una parte del corpo – il sistema immunitario – attacca le cellule del pancreas chiamate isole pancreatiche. E le isole pancreatiche sono le cellule che producono insulina. Sono chiamate cellule beta. Se si soffre di diabete di tipo 1, le cellule che producono insulina, le cellule beta, non ci sono più. Quindi non si ha modo di controllare la glicemia. E negli adulti con diabete di tipo 2 – che è tipicamente legato all'obesità – quella cellula, a causa dell'obesità, lavora a pieno ritmo 24 ore su 7, XNUMX giorni su XNUMX, e sostanzialmente si esaurisce. È semplicemente sovraccarica e diventa sempre meno efficiente.

Allie Akmal:

E ora il vostro laboratorio ha sviluppato isole sintetiche, che chiamate HILO. Quali sono state le sfide nel loro sviluppo?

Ron Evans:

Si è a lungo pensato che la tecnologia delle cellule staminali fosse un modo per creare nuovi tipi di terapia per le persone. E ha mantenuto la promessa di poter creare nuove cellule sane in sostituzione di quelle già esistenti. Ma è stato molto difficile realizzarlo. E quello che abbiamo fatto, utilizzando la tecnologia delle cellule staminali, è stato creare cluster di cellule che provengono fondamentalmente da una cellula umana generica, una cellula umana approvata dalla FDA. Si chiama cellula staminale embrionale. Ma possiamo farlo da qualsiasi cellula. Quello che abbiamo fatto fondamentalmente è stato utilizzare una serie di protocolli, o metodi, per prendere quel tipo di cellula generica e incoraggiarla a muoversi e progredire lungo una serie di fasi che la trasformano.

E uno dei problemi dei protocolli esistenti, tutti quanti, ognuno di essi, è che producono cellule beta che producono insulina, ma queste cellule non rispondono allo zucchero, non rilasciano insulina. Se ne stanno lì, felici, a sorriderti e a dirti: "Sono una cellula beta. Sono carico di insulina, ma non la rinuncio". E quindi questo non aiuta.

Allie Akmal:

Va bene.

Ron Evans:

E quello che abbiamo scoperto, attraverso l'analisi genetica molecolare, è che le cellule che funzionano hanno un interruttore energetico. Immagina di aver costruito una casa, ma quando entri non ci sono interruttori della luce. Quindi di notte è completamente buio. È come se avessi la bella casa che desideri, ma non ci puoi vivere davvero. Non fa quello che dovrebbe fare. Quindi quello che abbiamo fondamentalmente scoperto è un interruttore molecolare della luce. È un recettore ormonale nucleare, di nuovo, uno che abbiamo scoperto, mi dispiace dirlo, nel 1988. Ed è in grado di rilasciare l'insulina nella cellula molto rapidamente, proprio come farebbe un'isoletta normale, ora nel flusso sanguigno.

Allie Akmal:

Va bene.

Ron Evans:

E così abbiamo avuto questo importante progresso, la scoperta dell'interruttore di potenza è stata fondamentale. In sostanza, potremmo dire che ha dato una spinta all'intero processo. E le altre cellule precedenti erano in una sorta di stato di inattività. Erano lì, ma non riuscivano ad andare da nessuna parte. Il segreto era avere il recettore nucleare giusto. E quindi questa è la prima parte di questo progresso che abbiamo fatto. E la seconda è che il motivo per cui i bambini hanno questo problema di diabete di tipo 1 è che il loro stesso organismo rigetta le cellule beta con il sistema immunitario. Il sistema immunitario è all'attacco.

Allie Akmal:

Va bene.

Ron Evans:

Quindi, se si introducono nuove cellule beta, anche se sono funzionali, verranno eliminate. Ogni cellula che si inserisce verrà eliminata, praticamente quel giorno.

Allie Akmal:

Esistono protocolli medici che trapiantano queste cellule beta nelle persone, ma il loro sistema immunitario le distrugge, rendendole incapaci di funzionare.

Ron Evans:

Esatto. La sfida con questo tipo di salvataggio è che devi assumere immunosoppressori per il resto della vita.

Allie Akmal:

Oh mamma.

Ron Evans:

Perché si tratta di cellule estranee e il corpo le rigetterà molto rapidamente. Quindi può funzionare, ma poi bisogna attivare questa soppressione immunitaria.

Allie Akmal:

Va bene.

Ron Evans:

Quindi, quello che abbiamo fatto è stato capire che il sistema immunitario avrebbe eliminato le cellule, soprattutto se si inietta una cellula umana in un topo. E per affrontare questo problema abbiamo creato una sorta di scudo molecolare che funge da protezione immunitaria. Lo si applica e le cellule diventano invisibili al sistema immunitario. Queste isole sintetiche, pur essendo umane, iniziano a curare il diabete nei topi diabetici, con insulina umana, il giorno stesso in cui le introduciamo nel topo.

Allie Akmal:

Wow.

Ron Evans:

E continuano così, giorno dopo giorno, 10 giorni, 20 giorni, 30, 40, 50 giorni e un ottimo controllo del glucosio, che è stato completamente recuperato da una cellula umana in un topo senza un dispositivo.

Allie Akmal:

Wow.

Ron Evans:

Ciò significa che, poiché le cellule non vengono rigettate – ed è molto difficile impedire che le cellule vengano rigettate – significa anche che abbiamo risolto due problemi importanti, motivo per cui questa nuova tecnologia rappresenta davvero, direi, un importante passo avanti nel tentativo di creare una potenziale cura per il diabete di tipo 1. Vorremmo quindi potenziarla per poterla raggiungere presto, il che è impegnativo. È possibile ampliarla? Non stiamo curando il diabete in un topo. Un essere umano è molto più grande di un topo. Quindi, è possibile produrne mille volte di più e sottoporli tutti a controlli di qualità?

Voce fuoricampo:

Torneremo tra un attimo. Se questa intervista ti è piaciuta e vuoi ascoltarne altre, iscriviti. Ad esempio, potresti essere interessato a scoprire il potere delle cellule staminali nella sesta puntata della prima stagione. E se desideri ricevere aggiornamenti regolari sulle scoperte di Salk, iscriviti alla nostra newsletter mensile su salk.edu/news.

Allie Akmal:

Ora vorrei cambiare argomento e chiederti come hai iniziato ad interessarti alla scienza.

Ron Evans:

Oh, stiamo tornando indietro di cento anni. Sì. Quindi sono sempre stato interessato alla scienza. E quindi, forse non sorprende, e quando ho iniziato, mio padre era un medico, anche se devo dire che è stato il primo della sua famiglia ad andare all'università.

Allie Akmal:

Oh, wow.

Ron Evans:

E l'unica persona per molto tempo, finché io e mio fratello non siamo andati al college.

Voce fuoricampo:

Evans ha conseguito la laurea triennale e specialistica presso l'UCLA, all'inizio dell'era della biologia molecolare, un'epoca che ha rivoluzionato lo studio della genetica.

Ron Evans:

Il mio interesse era rivolto al controllo genetico, cercando di capire come viene regolata la logica dell'attività genomica. Ho studiato i virus, ero un virologo di formazione, i virus a RNA come il coronavirus. Poi ho studiato i virus a DNA per il mio post-dottorato.

Allie Akmal:

Dopo aver completato il suo tirocinio post-dottorato presso la Rockefeller University, Evans arrivò al Salk come professore associato e passò dal lavoro sui geni virali a quello sui geni cellulari.

Ron Evans:

Pensavo che i geni cellulari potessero essere l'obiettivo dell'espressione genica. E ho deciso di lavorare su due recettori che erano regolatori genetici, uno chiamato recettore dei glucocorticoidi e l'altro chiamato recettore dell'ormone tiroideo. Quindi uno è un recettore steroideo e l'altro è un recettore per l'ormone tiroideo, che è un amminoacido modificato. L'ormone tiroideo controlla il metabolismo basale, controlla la temperatura. Controlla la frequenza cardiaca, che controlla la vigilanza. I glucocorticoidi controllano lo zucchero, è la parte del nome che riguarda il glucosio. Questo è il principale fattore scatenante della risposta di attacco o fuga. Ma il loro funzionamento è strettamente legato al controllo dei geni. E ho pensato che se fossi riuscito a ottenere uno di questi due regolatori genetici per gli ormoni, perché il vantaggio è che si possono attivare e disattivare con l'ormone, questo steroide, i geni si attivano e lo eliminano, un gene si disattiva.

E così mi sono concentrato sull'isolare questi recettori. Non esistevano manuali per farlo. Sapevo come sequenziare l'RNA prima di arrivare e nessun altro che ci lavorava aveva questi strumenti. E per questo motivo, avevo un vantaggio intrinseco. Avevo anche un doppio vantaggio: potevo contare su una rete di persone che mi aiutavano a portare avanti ciò che volevo fare. E in un tempo relativamente breve, siamo riusciti a ottenere il primo recettore steroideo, chiamato recettore dei glucocorticoidi. E non entrerò nei dettagli. Ma fondamentalmente, è stata una pietra miliare nel campo degli ormoni. Avendo il primo recettore ormonale, avremmo avuto gli ormoni per circa un centinaio di anni, ma nessuno aveva ancora individuato l'obiettivo.

Voce fuoricampo:

Quando Evans parla di isolare il primo recettore ormonale, intende identificare il gene corrispondente all'interno del DNA. E conoscere l'esatta sequenza di DNA del gene era di fondamentale importanza, perché si trattava di una sequenza familiare. Questo suggeriva che i geni di altri recettori ormonali potessero essere simili e trovarsi anch'essi all'interno del genoma.

Ron Evans:

E così ci siamo detti che ce ne dovevano essere altri. E molto rapidamente, e non entrerò nei dettagli, abbiamo scoperto che nel genoma c'erano parecchi recettori senza nome. La tiroide era stata scoperta nel 1914, i glucocorticoidi nel 1920 e i retinoidi nel 1915. Queste molecole erano note, praticamente tutti i classici ormoni endocrini erano noti 50-60 anni fa. Nessuno conosceva i bersagli e tutti pensavano che i bersagli sarebbero stati tutti diversi. Ma in realtà, sono solo varianti l'una dell'altra. E questo ha portato a quella che io chiamo la superfamiglia dei recettori.

Allie Akmal:

Ovviamente hai trovato molte cose che ti entusiasmano andando in laboratorio ogni giorno. Hai degli hobby o delle attività che non riguardano la scienza?

Ron Evans:

Non sono un gran tennista, ma adoro giocare a tennis. Quindi mi piace fare attività fisica. Un altro mio grande hobby era piantare fiori.

Allie Akmal:

Oh ok.

Ron Evans:

Mi piace piantare e tornavo a casa dal laboratorio ogni giorno e trovavo un posto dove avevo un vaso, qualcosa da piantare e del terriccio. E prima di rientrare, andavo nell'area dedicata alle piantine e piantavo una pianta. Mi piace molto la terra, mi piace entrare in sintonia con la terra. E lo faccio ancora. Non pianto tutti i giorni, ma piantumo molto.

Allie Akmal:

Devi avere un giardino incredibile.

Ron Evans:

Beh, anche mia moglie è una vera appassionata. È una passione che condividiamo. L'altra cosa è che suono la chitarra. La chitarra è uno strumento che ho adottato fin da quando ero un adolescente. Ne ho suonati molti tipi, sono tutti fondamentalmente acustici. Ho due chitarre elettriche, ma la maggior parte l'ho imparata come acustica. E poi, soprattutto in quella fase di apprendimento, come James Taylor, Bob Dylan e quel genere di Paul Simon. Li adoro, hanno tutte le loro personalità, suoni diversi, sensazioni diverse. Quindi sì, sono di nuovo, infinitamente interessanti. E quando suoni, non puoi avere nient'altro in testa. Ti porta completamente offline.

Allie Akmal:

Bisogna essere davvero presenti.

Ron Evans:

Bisogna essere presenti. Ed è davvero un modo per staccare la spina, una cosa è certa, ed è un trucco infallibile. Funziona sempre.

Allie Akmal:

È favoloso.

Ron Evans:

E mi piace giocare per me stesso, ma sto iniziando a giocare un po' di più per gli altri. Prima non volevo farlo, ma un paio di anni fa ho avuto un problema cardiaco di cui non ero a conoscenza. Stavo diventando sempre più debole e sempre più stordito. E svenivo. Avevo annullamenti di viaggi di ogni tipo. Andavo da molti, molti dottori, ma non riuscivano a capire cosa fosse. Ma alla fine si è scoperto che la mia arteria coronaria destra si era completamente bloccata senza che me ne accorgessi. Ma poiché mi alleno sempre e gioco a tennis sempre, ho avuto questi vasi collaterali che sono entrati in gioco per aiutare a salvare il lato destro. Ma stava ancora diventando sempre più debole. E alla fine ho dovuto sottopormi a un intervento chirurgico a cuore aperto.

Allie Akmal:

Wow.

Ron Evans:

Hanno staccato altre tre parti e il mio cervello è tornato operativo. Improvvisamente avevo il doppio dell'ossigeno.

Allie Akmal:

Oh mio Dio.

Ron Evans:

E così, dopo, è curioso che abbia iniziato a suonare la chitarra anche di più per le persone. Era uno dei miei modi per sfuggire alla durezza dell'intervento chirurgico. Penso che il cuore e la chirurgia cardiaca siano diversi rispetto ad altri organi – [questo] potrebbe non essere giusto nei confronti di altre persone che hanno subito un intervento chirurgico – ma ci sono così tante cose sul cuore. È come "sentito", e "guarisce il cuore", "commovente".

Allie Akmal:

Così metaforico.

Ron Evans:

"Scalda il mio cuore" e il nocciolo della questione, tutte queste cose in cui non hai la stessa capacità di nessun altro organo. Non hai il fegato o il pancreas o altro. È stato molto filosofico sottoporsi all'operazione e alla convalescenza. Credo che il vantaggio di averla sia che ti fa pensare più profondamente a te stesso nella vita. E quindi il dono è che apprezzo di più le cose. Quindi c'è sempre tutto ciò che è brutto, c'è sempre qualcosa che diventa bello, e la chitarra mi ha portato in tutto questo.

Allie Akmal:

Abbiamo parlato di tantissimo oggi. È stato affascinante. C'è qualcosa che vorresti aggiungere che non ti ho chiesto?

Ron Evans:

Una cosa a cui penso e che mi piace è cercare di incoraggiare la prossima generazione di giovani scienziati che si stanno facendo avanti. La scienza è così potente oggi che moltissime cose sono possibili. Ma alla fine, tutto si riduce ad avere le proprie idee, a sapere quando e cosa fare e a cosa si vuole perseguire. E quindi non si trattava solo di ciò che Francis Crick mi diceva, perché Francis Crick era al Salk quando ero lì anche io. Ho avuto tutti questi grandi mentori.

Allie Akmal:

Sì. Francis Crick, uno degli scopritori della struttura del DNA.

Ron Evans:

Uno dei co-scopritori della doppia elica. Ed era noto per la sua capacità di porre le domande giuste. E per me è una lezione di grande umiltà, perché si possono porre molte domande. Ci sono centinaia di modi per essere curiosi, ma Francis arrivava sempre alla domanda chiave. Non voglio avere una buona domanda o una domanda abbastanza buona, qual è la domanda chiave? Aveva modi di distillare le cose e anche di spingerti, e spingere me. Gli parlavo di certe cose e lui diceva "buona idea" oppure diceva: "No, Ron. Dovresti lasciare che qualcun altro lo faccia. Buona idea, non per te".

Quindi è stato davvero molto utile. Tutti i mentori che ho avuto mi hanno spinto a dare il massimo. E penso che sia una buona lezione per i giovani che stanno arrivando, e c'è così tanto da fare. È un anno fantastico per la scienza. E quindi si tratta ancora di sapere cosa chiedere. Questa sarà la chiave.

Allie Akmal:

Bene, Professor Evans, grazie per averci lasciato queste parole di saggezza. È stata una conversazione molto interessante e la ringrazio di cuore.

Ron Evans:

Allie, grazie mille per avermi invitato.

Fine:

Unisciti a noi la prossima volta per scoprire di più sulla scienza all'avanguardia del Salk Institute. Al Salk Institute, scienziati di fama mondiale lavorano insieme per esplorare idee grandi e audaci, dal cancro all'Alzheimer, dall'invecchiamento ai cambiamenti climatici. "Where Cures Begin" è una produzione dell'Ufficio Comunicazione del Salk Institute. Per saperne di più sulla ricerca discussa oggi, visita salk.edu/podcast.