Usando el "bisturí invisible" del cuerpo para eliminar el cáncer cerebral

Usando el "bisturí invisible" del cuerpo para eliminar el cáncer cerebral

Los científicos de Salk encuentran que la inmunoterapia anti-CTLA-4 prolonga la vida de los ratones con glioblastoma y descubren una nueva forma en que las células eliminan el cáncer

LA JOLLA—El glioblastoma, la forma más común y mortal de cáncer cerebral, crece rápidamente para invadir y destruir el tejido cerebral sano. El tumor envía zarcillos cancerosos al cerebro que hacen que la extirpación quirúrgica del tumor sea extremadamente difícil o imposible.

Ahora, los científicos de Salk han descubierto que el tratamiento de inmunoterapia anti-CTLA-4 conduce a una supervivencia considerablemente mayor de ratones con glioblastoma. Además, descubrieron que esta terapia dependía de células inmunitarias llamadas células T CD4+ que se infiltraban en el cerebro y desencadenaban las actividades destructivas de tumores de otras células inmunitarias llamadas microglía, que residen permanentemente en el cerebro.

Publicado en Inmunidad el 11 de agosto de 2023, los hallazgos muestran el beneficio de aprovechar las propias células inmunitarias del cuerpo para combatir el cáncer de cerebro y podrían conducir a inmunoterapias más eficaces para tratar el cáncer de cerebro en humanos.

“Actualmente no existen tratamientos efectivos para el glioblastoma; un diagnóstico hoy en día es básicamente una sentencia de muerte”, dice el profesor susana kaech, autor principal y director del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana. "Estamos muy emocionados de encontrar un régimen de inmunoterapia que utilice las propias células inmunitarias del ratón para combatir el cáncer de cerebro y conduzca a una reducción considerable y, en algunos casos, a la eliminación del tumor".

Cuando los tratamientos estándar contra el cáncer, como la cirugía, la quimioterapia y la radiación, dejan de ser efectivos, los médicos recurren cada vez más a la inmunoterapia. La inmunoterapia anima a las propias células inmunitarias del cuerpo a buscar y destruir las células cancerosas. Aunque no es universal, la inmunoterapia funciona en muchos tumores y ha brindado a muchos pacientes respuestas anticancerígenas sólidas y duraderas. Kaech quería encontrar nuevas formas de aprovechar el sistema inmunológico para desarrollar tratamientos más seguros y duraderos para el cáncer de cerebro.

Su equipo encontró tres herramientas para combatir el cáncer que se han pasado por alto en la investigación del cáncer de cerebro que pueden cooperar y atacar eficazmente el glioblastoma: un fármaco de inmunoterapia llamado anti-CTLA-4 y dos células inmunitarias especializadas llamadas células T CD4+ y microglía.

La inmunoterapia anti-CTLA-4 funciona impidiendo que las células produzcan la proteína CTLA-4, que, si no se bloquea, inhibe la actividad de las células T. Fue el primer fármaco de inmunoterapia diseñado para estimular nuestro sistema inmunitario para combatir el cáncer, pero pronto le siguió otro, el anti-PD-1, que era menos tóxico y se utilizó más ampliamente. Se desconoce si el anti-CTLA-4 es un tratamiento eficaz para el glioblastoma, ya que el anti-PD-1 tuvo prioridad en los ensayos clínicos. Desafortunadamente, se descubrió que el anti-PD-1 no era efectivo en múltiples ensayos clínicos para el glioblastoma, una falla que inspiró a Kaech a ver si el anti-CTLA-4 sería diferente.

En cuanto a las células inmunitarias especializadas, las células T CD4+ a menudo se pasan por alto en la investigación del cáncer en favor de una célula inmunitaria similar, la célula T CD8+, porque se sabe que las células T CD8+ matan directamente las células cancerosas. La microglia vive en el cerebro a tiempo completo, donde patrullan en busca de invasores y responden al daño; no estaba claro si juegan algún papel en la muerte del tumor.

En primer lugar, los investigadores compararon la esperanza de vida de ratones con glioblastoma tratados con anti-CTLA-4 frente a anti-PD-1. Después de descubrir que el bloqueo de CTLA-4 prolongó considerablemente su vida útil, pero el bloqueo de PD-1 no, el equipo pasó a averiguar qué hizo posible ese resultado.

Descubrieron que después del tratamiento anti-CTLA-4, las células T CD4+ secretaron una proteína llamada interferón gamma que provocó que el tumor arrojara "banderas de estrés" al mismo tiempo que alertaba a la microglía para que comenzara a consumir esas células tumorales estresadas. A medida que engullían las células tumorales, la microglía presentaba restos de tumor en su superficie para mantener atentas a las células T CD4+ y producir más interferón gamma, creando un ciclo que se repite hasta que se destruye el tumor.

"Nuestro estudio demuestra la promesa de anti-CTLA-4 y describe un proceso novedoso en el que las células T CD4+ y otras células inmunitarias residentes en el cerebro se unen para matar las células cancerosas", dice el coautor Dan Chen, investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech. .

Para comprender el papel de la microglía en este ciclo, los investigadores colaboraron con el coautor y profesor Salk greg lemke, titular de la Cátedra Françoise Gilot-Salk. Durante décadas, Lemke ha investigó moléculas críticas, llamadas receptores TAM, utilizadas por microglia para enviar y recibir mensajes cruciales. Los investigadores encontraron que los receptores TAM le dijeron a la microglía que devorara las células cancerosas en este nuevo ciclo.

"Nos sorprendió esta nueva codependencia entre la microglía y las células T CD4+", dice el coautor principal Siva Karthik Varanasi, investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech. “Ya estamos entusiasmados con tantas preguntas biológicas nuevas y soluciones terapéuticas que podrían cambiar radicalmente el tratamiento de cánceres mortales como el glioblastoma”.

Conectar las piezas de este rompecabezas que mata el cáncer acerca a los investigadores más que nunca a la comprensión y el tratamiento del glioblastoma.

"Ahora podemos reimaginar el tratamiento del glioblastoma tratando de convertir la microglía local que rodea a los tumores cerebrales en asesinos de tumores", dice Kaech, titular de la cátedra NOMIS. “Desarrollar una asociación entre las células T CD4+ y la microglía está creando un nuevo tipo de respuesta inmunitaria productiva que no conocíamos anteriormente”.

A continuación, los investigadores examinarán si este ciclo celular que mata el cáncer está presente en los casos de glioblastoma humano. Además, su objetivo es observar otros modelos animales con diferentes subtipos de glioblastoma, ampliando su comprensión de la enfermedad y los tratamientos óptimos.

Otros autores incluyen a Toshiro Hara, Kacie Traina, Ming Sun, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Josh Clanton, Shihao Xu, Lizmarie Garcia-Rivera, Thomas H. Mann, Victor Du, H. Kay Chung, Ziyan Xu, Victoria Tripple, Eduardo Casillas , Shixin Ma, Carolyn O'Connor, Qiyuan Yang, Ye Zheng y Tony Hunter de Salk.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (CA195613), el Instituto de Investigación del Cáncer, la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon y una beca del Centro Nacional del Cáncer.

DOI: 10.1016 / j.immuni.2023.07.015