El "interruptor de disparo" molecular apaga la respuesta inflamatoria

13 de diciembre de 2007

El "interruptor de disparo" molecular apaga la respuesta inflamatoria

13 de diciembre de 2007

La Jolla, CA – Al igual que un disyuntor que evita que el cableado eléctrico se sobrecaliente y derrumbe la casa, una pequeña familia de tres moléculas evita que el sistema inmunitario genere una respuesta inflamatoria destructiva y fuera de control contra los patógenos invasores, investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han encontrado.

Sin estas moléculas críticas, conocidas como tirosina quinasas receptoras TAM, las células inmunitarias que patrullan en busca de peligro nunca dejarían de activar el sistema de defensa del cuerpo una vez que encuentran un microbio extraño, y el cuerpo sufriría, dicen los investigadores de Salk, cuyos hallazgos aparecen en la edición del 14 de diciembre de la revista Celular.

"Una perogrullada en biología es que si enciendes algo, tienes que poder apagarlo, y hemos encontrado un interruptor esencial que controla la inflamación inmunológica", dijo el investigador principal del estudio, greg lemke, Ph.D., profesor del Laboratorio de Neurobiología Molecular. "La red de señalización TAM representa una vía previamente desconocida, pero poderosa y de acción amplia, para la inhibición de la inflamación".

Los hallazgos sugieren que los investigadores podrían manipular el interruptor de manera que sería clínicamente beneficioso, dijo Carla V. Rothlin, Ph.D., investigadora postdoctoral en el laboratorio de Lemke y autora principal del estudio. “Por ejemplo, un fármaco que inhibiera las TAM a corto plazo podría administrarse junto con una vacuna terapéutica, ya sea contra microorganismos infecciosos como el ántrax o contra células cancerosas, para ayudar al cuerpo a generar una mejor respuesta inmunológica”, dijo. dicho.

“Por el contrario, puede ser posible involucrar a los TAM temprano en una reacción inmune para tratar enfermedades autoinmunes crónicas como el lupus”, dijo Rothlin. "Saber cuán importantes son los receptores TAM para el control de la inflamación en ratones ayudará a nuestra comprensión de los trastornos del sistema inmunológico humano".

Los hallazgos son la culminación de una década de estudio sobre los receptores TAM por parte del laboratorio del Dr. Lemke. Él y sus colegas han descubierto que los tres TAM genes (tiro3, axl, mar), también conocida como la familia Tyro3, ​​produce moléculas de superficie celular conocidas como tirosina quinasas receptoras, que regulan diversos procesos celulares. Cuando el laboratorio de Lemke produjo ratones que carecían de los tres receptores TAM, los animales desarrollaron una reacción autoinmune severa, debido a un mal funcionamiento en una subclase de células presentadoras de antígenos, o APC, que proporcionan la primera línea de defensa del cuerpo contra las bacterias que causan enfermedades. y virus

Las APC patrullan constantemente los tejidos periféricos del cuerpo (como la piel y el revestimiento del intestino) en busca de patógenos. Cuando se encuentran con invasores extraños, desencadenan una "tormenta de citoquinas", una ola de mensajeros químicos que impulsan la respuesta de las células T y B. Cuando se ha combatido con éxito a los invasores, los APC salen de servicio y el número de linfocitos y la actividad disminuyen.

Sin embargo, sin los receptores TAM, las APC nunca se apagan después de su activación inicial, sino que permanecen en un estado de alerta roja. Con el tiempo, la inflamación crónica subsiguiente abruma los mecanismos reguladores que normalmente distinguen lo "propio" de lo "no propio", lo que lleva a enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.

En su último estudio, respaldado por el Lupus Research Institute, Lemke y su equipo exploraron cómo los receptores TAM dan la señal de "todo despejado" para llamar a los equipos de emergencia y descubrieron un ciclo de inflamación autolimitado en las células dendríticas (DC), APC que juegan un papel clave en la respuesta inmune.

Los DC de patrulla utilizan receptores tipo toll (TLR) tachonados en su superficie para "ver" patógenos al reconocer sus patrones distintivos de ADN y configuraciones de proteínas y azúcares de la superficie celular. La activación de los TLR conduce a un estallido inicial de citoquinas, que luego se amplifica en una segunda etapa a través de un circuito de alimentación hacia adelante que funciona a través de los receptores de citoquinas. En otras palabras, los TLR activan genes dentro de las células dendríticas que luego activan más citocinas en la superficie celular.

Pero esta misma vía de activación también siembra las semillas para la inhibición posterior tanto del receptor de citoquinas como de la señalización de TLR. Un estimulador esencial de la inflamación, el receptor de interferón tipo 1 (IFNAR), y su factor de transcripción asociado, STAT1, activan la expresión de axl, un receptor TAM. Axl e IFNAR luego se unen físicamente e inducen la transcripción de SOCS genes, cuyos productos son inhibidores potentes tanto del receptor de citoquinas como de las vías de señalización de TLR.

Este es el interruptor físico, el fusible que se dispara para apagar la respuesta inflamatoria, dijo Lemke. “Es algo genial. Los receptores TAM no pueden funcionar sin unirse a los receptores de interferón, lo que significa que un sistema de señalización proinflamatorio es cooptado y redirigido para impulsar la expresión de genes que lo apagarán”.

“Todo lo que hemos probado que estimula los DC activa este disyuntor”, dice Rothlin. “Es un interruptor esencial que mantiene la respuesta inmunológica en equilibrio”.

Los investigadores que también contribuyeron al estudio incluyen a Sourav Ghosh, Ph.D., ex investigador postdoctoral en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular en Salk y actualmente profesor asistente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Arizona-Phoenix, Elina I. Zuniga, Ph.D., ex investigador postdoctoral en el Instituto de Investigación Scripps y actualmente Profesor Asistente en la Universidad de California en San Diego, y Michael BA Oldstone, Ph.D., Profesor en el Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, California.

El estudio fue financiado por una subvención del Lupus Research Institute, la única organización del país dedicada exclusivamente a financiar hipótesis novedosas e innovadoras sobre el lupus, becas posdoctorales del Pew Latin American Fellows Program, la Leukemia and Lymphoma Society y subvenciones de la National Instituto de Salud.

El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.