Nueva molécula revierte el deterioro de la memoria similar al del Alzheimer

Nueva molécula revierte el deterioro de la memoria similar al del Alzheimer

El estudio de Salk demuestra que el fármaco CMS121 trata la neurodegeneración en ratones

LA JOLLA: un candidato a fármaco desarrollado por investigadores de Salk, y que previamente se demostró que retrasa el envejecimiento en las células cerebrales, revirtió con éxito la pérdida de memoria en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer hereditaria. La nueva investigación, publicada en línea en julio de 2020 en la revista Biologia redox, también reveló que el medicamento, CMS121, funciona cambiando la forma en que las células cerebrales metabolizan las moléculas grasas conocidas como lípidos.

"Esta fue una prueba más rigurosa de qué tan bien funcionaría este compuesto en un entorno terapéutico que nuestros estudios anteriores sobre él", dice pamela maher, científico sénior del personal del laboratorio del profesor Salk David Schubert y autor principal del nuevo artículo. "Basándonos en el éxito de este estudio, ahora estamos comenzando a realizar ensayos clínicos".

Durante las últimas décadas, Maher ha estudiado cómo una sustancia química llamada fisetina, que se encuentra en frutas y verduras, puede mejorar la memoria e incluso prevenir la enfermedad similar al alzhéimer en ratones. Más recientemente, el equipo sintetizó diferentes variantes de fisetina y descubrió que uno, llamado CMS121, era especialmente efectivo para mejorar la memoria de los animales y ralentizar la degeneración de las células cerebrales.

En el nuevo estudio, Maher y sus colegas probaron el efecto de CMS121 en ratones que desarrollan el equivalente a la enfermedad de Alzheimer. El equipo de Maher administró dosis diarias de CMS121 a un subconjunto de ratones a partir de los 9 meses de edad, el equivalente a la mediana edad en las personas, y después de que los ratones ya habían comenzado a mostrar problemas de aprendizaje y memoria. El momento del tratamiento del laboratorio es similar a cómo se podría tratar a un paciente que visita al médico por problemas cognitivos, dicen los investigadores.

Después de tres meses con CMS121, a los 12 meses de edad, los ratones, tanto tratados como no tratados, recibieron una serie de pruebas de memoria y comportamiento. En ambos tipos de pruebas, los ratones con enfermedad similar al Alzheimer que habían recibido el fármaco se desempeñaron igual de bien que los animales de control sanos, mientras que los ratones con la enfermedad no tratados se desempeñaron peor.

Para comprender mejor el impacto de CMS121, el equipo comparó los niveles de diferentes moléculas dentro de los cerebros de los tres grupos de ratones. Descubrieron que, en lo que respecta a los niveles de lípidos (moléculas grasas que desempeñan un papel clave en las células de todo el cuerpo), los ratones con la enfermedad tenían varias diferencias en comparación con los ratones sanos y los tratados con CMS121. En particular, los investigadores identificaron diferencias en algo conocido como peroxidación lipídica: la degradación de los lípidos que produce moléculas de radicales libres que pueden causar daño celular. Los ratones con una enfermedad similar al Alzheimer tenían niveles más altos de peroxidación lipídica que los ratones sanos o los tratados con CMS121.

“Eso no solo confirmó que la peroxidación de lípidos está alterada en la enfermedad de Alzheimer, sino que este fármaco en realidad está normalizando esos cambios”, dice el becario postdoctoral de Salk Gamze Ates, primer autor del nuevo artículo.

Los investigadores continuaron demostrando que CMS121 redujo los niveles de una molécula productora de lípidos llamada sintetasa de ácidos grasos (FASN), que, a su vez, redujo los niveles de peroxidación lipídica. Cuando el grupo analizó los niveles de FASN en muestras cerebrales de pacientes humanos que habían muerto de Alzheimer, encontraron que los pacientes tenían cantidades más altas de la proteína FASN que los controles de edad similar que eran cognitivamente sanos, lo que sugiere que FASN podría ser un objetivo farmacológico para tratar enfermedad de alzhéimer

Mientras el grupo realiza ensayos clínicos, esperan que otros investigadores exploren compuestos adicionales que puedan tratar el Alzheimer al enfocarse en FASN y la peroxidación de lípidos.

“Ha habido una gran lucha en el campo en este momento para encontrar objetivos a los que perseguir”, dice Maher. “Entonces, identificar un nuevo objetivo de una manera imparcial como esta es realmente emocionante y abre muchas puertas”.

Otros investigadores involucrados en el estudio fueron Joshua Goldberg y Antonio Currais de Salk. El trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Shiley, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Conmemorativa Edward N. & Della Thome y el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Shiley-Marcos de la Universidad de California en San Diego.

DOI: 10.1016 / j.redox.2020.101648