Los candidatos a fármacos para el Alzheimer revierten el envejecimiento más amplio, muestra un estudio

Los candidatos a fármacos para el Alzheimer revierten el envejecimiento más amplio, muestra un estudio

Investigadores de Salk muestran cómo dos medicamentos experimentales contra el Alzheimer protegen el cerebro de ratones de otros aspectos del envejecimiento

LA JOLLA—En modelos de ratones con la enfermedad de Alzheimer, los candidatos a fármacos en investigación conocidos como CMS121 y J147 mejoran la memoria y retrasan la degeneración de las células cerebrales. Ahora, los investigadores de Salk han demostrado cómo estos compuestos también pueden retrasar el envejecimiento en ratones sanos mayores, bloqueando el daño a las células cerebrales que normalmente ocurre durante el envejecimiento y restaurando los niveles de moléculas específicas a los observados en cerebros más jóvenes.

La investigación, publicada el mes pasado en la revista ELIFE, sugiere que los candidatos a fármacos pueden ser útiles para tratar una gama más amplia de afecciones y señala una nueva vía que vincula el envejecimiento normal con la enfermedad de Alzheimer.

“Este estudio validó aún más estos dos compuestos no solo como candidatos a fármacos para el Alzheimer, sino también como potencialmente más útiles por sus efectos antienvejecimiento”, dice Pamela Maher, científica sénior del personal de Salk y coautora correspondiente del nuevo artículo.

La vejez es el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer: por encima de los 65 años, el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad se duplica aproximadamente cada cinco años. Sin embargo, a nivel molecular, los científicos no están seguros de qué ocurre en el cerebro con el envejecimiento que contribuye al Alzheimer.

“La contribución de los procesos perjudiciales asociados con la vejez a la enfermedad se ha descuidado en gran medida en el descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer”, dice Antonio Currais, científico del personal de Salk y primer autor del nuevo artículo.

Maher y David Schubert, el jefe del Laboratorio de Neurobiología Celular de Salk, desarrollado previamente CMS121 y J147, variantes de compuestos vegetales con propiedades medicinales. Ambos compuestos dieron positivo por su capacidad para mantener vivas las neuronas cuando se exponen a formas celulares de estrés relacionadas con el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Desde entonces, los investigadores han utilizado los fármacos candidatos para tratar el Alzheimer en modelos animales de la enfermedad. Pero experimentos que revelan exactamente cómo funcionan los compuestos sugirió que estaban apuntando a vías moleculares que también se sabe que son importantes en la longevidad y el envejecimiento.

En la nueva investigación, Maher, Currais y sus colegas recurrieron a una cepa de ratones que envejece inusualmente rápido. A un subconjunto de estos ratones se les administró CMS121 o J147 a partir de los nueve meses de edad, el equivalente a la mediana edad en los humanos. Después de cuatro meses, el equipo probó la memoria y el comportamiento de los animales y analizó marcadores genéticos y moleculares en sus cerebros.

Los animales a los que se les administró cualquiera de los fármacos candidatos no solo se desempeñaron mejor en las pruebas de memoria que los ratones que no habían recibido ningún tratamiento, sino que sus cerebros mostraron diferencias a nivel celular y molecular. En particular, CMS121 y J147 conservaron la expresión de genes asociados con las estructuras generadoras de energía de la célula llamadas mitocondrias con el envejecimiento.

“La conclusión fue que estos dos compuestos previenen los cambios moleculares asociados con el envejecimiento”, dice Maher.

Experimentos más detallados mostraron que ambos medicamentos afectaron a las mitocondrias al aumentar los niveles del químico acetil-coenzima A (acetil-coA). En células cerebrales aisladas, cuando los investigadores bloquearon una enzima que normalmente descompone la acetil-CoA, o cuando agregaron cantidades adicionales de un precursor de acetil-coA, observaron el mismo efecto beneficioso sobre las mitocondrias y la generación de energía. Las células cerebrales quedaron protegidas contra los cambios moleculares normales asociados con el envejecimiento.

“Ya había algunos datos de estudios en humanos de que la función de las mitocondrias se ve afectada negativamente en el envejecimiento y que es peor en el contexto de la enfermedad de Alzheimer”, dice Maher. “Esto ayuda a solidificar ese vínculo”.

Maher y Currais están planeando experimentos futuros para probar los efectos de CMS121 y J147 sobre cómo envejecen otros órganos. También esperan usar los nuevos resultados para informar el desarrollo de nuevos medicamentos para el Alzheimer; apuntar a otras moléculas en la vía del acetil-coA puede ayudar a tratar la enfermedad, plantean la hipótesis.

"Ahora estamos utilizando una variedad de modelos animales para investigar cómo esta vía neuroprotectora regula aspectos moleculares específicos de la biología mitocondrial y sus efectos sobre el envejecimiento y el Alzheimer", dice Currais.

Otros investigadores del estudio fueron Ling Huang, Joshua Goldberg, Gamze Ates, António Pinto-Duarte, Maxim Shokhirev y David Schubert del Instituto Salk, y Michael Petrascheck del Instituto de Investigación Scripps. El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Fundación Shiley y la Fundación Conmemorativa Edward N. y Della L. Thome.

David Schubert es asesor no remunerado de Abrexa Pharmaceuticals, una empresa que trabaja en el desarrollo de J147 para la terapia del Alzheimer. El Instituto Salk posee las patentes de CMS121 y J147.

DOI: 10.7554 / eLife.47866