El medicamento contra el Alzheimer hace retroceder el reloj en el centro neurálgico de la célula

El medicamento contra el Alzheimer hace retroceder el reloj en el centro neurálgico de la célula

Los investigadores de Salk identifican el objetivo molecular de J147, que se acerca a los ensayos clínicos para tratar la enfermedad de Alzheimer

LA JOLLA—La droga experimental J147 es una especie de elixir de vida moderno; se ha demostrado que trata la enfermedad de Alzheimer y revierte el envejecimiento en ratones y está casi listo para ensayos clínicos en humanos. Ahora, los científicos de Salk han resuelto el enigma de qué hace exactamente J147. En un artículo publicado el 7 de enero de 2018 en la revista Envejecimiento celular, informan que el fármaco se une a una proteína que se encuentra en las mitocondrias, las centrales eléctricas de generación de energía de las células. A su vez, demostraron que hace que las células envejecidas, los ratones y las moscas parezcan más jóvenes.

"Esto realmente une todo lo que sabemos sobre J147 en términos del vínculo entre el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer", dice David Schubert, director del Laboratorio de Neurobiología Celular de Salk y autor principal del nuevo artículo. “Encontrar el objetivo de J147 también fue absolutamente crítico en términos de avanzar con los ensayos clínicos”.

El grupo de Schubert desarrolló J147 en 2011, después de buscar compuestos de plantas con la capacidad de revertir los signos celulares y moleculares del envejecimiento en el cerebro. J147 es una versión modificada de una molécula (curcumina) que se encuentra en la cúrcuma, especia de curry. En los años transcurridos desde entonces, los investigadores han demostrado que el compuesto revierte los déficits de memoria, potencia la producción de nuevas células cerebrales y retrasa o revierte la progresión de la enfermedad de Alzheimer en ratones. Sin embargo, no sabían cómo funcionaba J147 a nivel molecular.

En el nuevo trabajo, dirigido por Schubert y el investigador asociado de Salk, Josh Goldberg, el equipo utilizó varios enfoques para concentrarse en lo que está haciendo J147. Identificaron el objetivo molecular de J147 como una proteína mitocondrial llamada ATP sintasa que ayuda a generar ATP, la moneda de energía de la célula, dentro de las mitocondrias. Demostraron que al manipular su actividad, podían proteger a las células neuronales de múltiples toxicidades asociadas con el envejecimiento del cerebro. Además, ya se ha demostrado que la ATP sintasa controla el envejecimiento en C. elegans gusanos y moscas.

"Sabemos que la edad es el principal factor que contribuye al Alzheimer, por lo que no sorprende que hayamos encontrado un objetivo farmacológico que también se ha implicado en el envejecimiento", dice Goldberg, el primer autor del artículo.

Otros experimentos revelaron que la modulación de la actividad de la ATP sintasa con J147 cambia los niveles de una serie de otras moléculas, incluidos los niveles de ATP en sí, y conduce a mitocondrias más sanas y estables a lo largo del envejecimiento y la enfermedad.

“Me sorprendió mucho cuando empezamos a hacer experimentos con el gran efecto que vimos”, dice Schubert. "Podemos darle esto a ratones viejos y realmente provoca cambios profundos para que estos ratones se vean más jóvenes a nivel celular y molecular".

Los resultados, dicen los investigadores, no solo son alentadores para hacer avanzar el fármaco como tratamiento para el Alzheimer, sino que también sugieren que J147 también puede ser útil en otras enfermedades asociadas con la edad.

“La gente siempre ha pensado que se necesitan medicamentos separados para el Alzheimer, el Parkinson y el accidente cerebrovascular”, dice Schubert. “Pero puede ser que al enfocarnos en el envejecimiento podamos tratar o ralentizar muchas condiciones patológicas asociadas con la vejez”.

El equipo ya está realizando estudios adicionales sobre las moléculas que son alteradas por el efecto de J147 sobre la ATP sintasa mitocondrial, que podrían ser en sí mismas nuevos objetivos farmacológicos. J147 completó las pruebas de toxicología requeridas por la FDA en animales y se están buscando fondos para iniciar ensayos clínicos de fase 1 en humanos.

Otros investigadores del estudio fueron A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, D. Daugherty, R. Dargusch y P. Maher del Instituto Salk; E. Ratliff y K. Finley de la Universidad Estatal de San Diego; PB Esparza-Molto y JM Cuezva de la Universidad Autónoma de Madrid; y M. Petrascheck del Instituto de Investigación Scripps.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Fundación Nomis, la Fundación Della Thome, la Fundación Bundy, la Fundación Hewitt, el Centro Paul F. Glenn para la Investigación del Envejecimiento en el Instituto Salk y la Fundación Waitt.