Investigadores identifican neuronas involucradas en muertes por sobredosis

Investigadores identifican neuronas involucradas en muertes por sobredosis

Los científicos de Salk muestran cómo el bloqueo de los receptores opioides en neuronas específicas puede restaurar la respiración durante una sobredosis

LA JOLLA—Hace tiempo que se sabe que las muertes por sobredosis de opiáceos son causadas por la interrupción de la respiración, pero no se entendió el mecanismo real por el cual estos medicamentos suprimen la respiración. Ahora, un nuevo estudio realizado por científicos de Salk ha identificado un grupo de neuronas en el tronco encefálico que desempeña un papel clave en este proceso.

Los hallazgos, publicados el 8 de junio de 2021 en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias, muestran cómo la activación de receptores específicos en estas neuronas causa depresión respiratoria inducida por opioides, o OIRD, la respiración interrumpida que causa muertes por sobredosis. También muestra cómo el bloqueo de estos receptores puede provocar la reversión de la OIRD.

"El mecanismo subyacente de por qué los opiáceos disminuyen la velocidad y deprimen el ritmo respiratorio no se ha caracterizado por completo", dice el investigador principal. cantado han, profesor asistente en los Laboratorios de Biología de Péptidos de la Fundación Clayton de Salk. "Este conocimiento puede proporcionar un trampolín hacia mejores opciones de tratamiento para OIRD".

Estados Unidos vio más de 93,000 muertes por sobredosis en 2020, de las cuales se estima que el 60 por ciento se atribuyó a opioides como el fentanilo. Los opioides actúan uniéndose a proteínas en las células nerviosas (neuronas) llamadas receptores opioides y posteriormente inhibiendo su actividad. Actualmente, la naloxona es el único medicamento que se sabe que bloquea los efectos de los opioides y revierte una sobredosis. Pero la naloxona tiene limitaciones, incluida una corta duración que requiere que se administre varias veces. También funciona de forma sistémica, bloqueando los receptores de opioides en todo el cuerpo, incluidos los que controlan el dolor.

Para desarrollar estrategias para rescatar OIRD con más especificidad, el equipo de Han se propuso buscar las neuronas respiratorias en el cerebro que también transportan receptores opioides. En el nuevo estudio, los investigadores identificaron un grupo de neuronas que expresan cierto tipo de receptor opioide (el receptor mu opoide) y están ubicadas en el centro de modulación de la respiración del tronco encefálico; luego caracterizaron el papel de estas neuronas en OIRD.

Descubrieron que los ratones que fueron modificados genéticamente para carecer de receptores opioides en estas neuronas no sufrieron interrupciones en la respiración cuando se expusieron a la morfina, como sucedió con los ratones del grupo de control. Los investigadores también encontraron que, sin introducir opioides, estimular estos receptores en ratones de control causaba síntomas de OIRD.

Luego, el equipo buscó formas de revertir el proceso tratando a los ratones con sobredosis con compuestos químicos dirigidos a otros receptores en las mismas neuronas, que desempeñan un papel opuesto al del receptor opioide (activándolos en lugar de inhibiéndolos).

"Descubrimos cuatro compuestos químicos diferentes que activaron con éxito estas neuronas y recuperaron la frecuencia respiratoria durante la OIRD", dijo la primera autora Shijia Liu, estudiante de posgrado en el laboratorio Han. La recuperación en ratones con sobredosis fue cercana al 100 por ciento, lo que sorprendió al equipo.

A continuación, los investigadores planean ver si otros grupos de células también juegan un papel en OIRD. Un estudio adicional también examinaría la conexión entre la regulación de la respiración y la percepción del dolor en el cerebro, lo que podría abrir la puerta al desarrollo de tratamientos más específicos para la OIRD.

“Esperamos explicar la segregación entre dolor y respiración a nivel molecular o de microcircuitos”, dice Han, quien ocupa la Presidencia de Desarrollo del Fondo Pioneer. "Al hacer eso, podemos intentar restaurar la respiración sin tocar los efectos analgésicos de los opioides".

Otros autores del estudio son Dong-Il Kim, Tae Gyu Oh, Gerald M. Pao, Jong-Hyun Kim, Kuo Fen Lee y ronald m evans de Salk; Richard Palmiter de la Universidad de Washington; y Matthew R. Banghart de la Universidad de California en San Diego.

La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Salud Mental, la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons, la Fundación de Investigación del Cerebro, el Premio de la Beca Klingenstein-Simons en Neurociencia y la Fundación Rita Allen.

DOI: X