Publicaciones - Instituto Salk de Estudios Biológicos

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Hong, SH, Castro, G., Wang, D., Nofsinger, R., Kane, M., Folias, A., Atkins, AR, Yu, RT, Napoli, JL, Sassone-Corsi, P., de Rooij , DG, Liddle, C., Downes, M., Evans, Reino Unido Dirigirse a los correpresores de los receptores nucleares para la anticoncepción masculina reversible. (2024) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 121(9):e2320129121. DOI: 10.1073/pnas.2320129121

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Abe, Y., Kofman, E.R., Ouyang, Z., Cruz-Becerra, G., Spann, Nueva Jersey, Seidman, J.S., Troutman, T.D., Stender, J.D., Taylor, H., Fan, W., Link, V.M. , Shen, Z., Sakai, J., Downes, M., Evans, Reino Unido, Kadonaga, JT, Rosenfeld, MG, Glass, C.K. Una vía de señalización dependiente de TLR4/TRAF6 media la formación del complejo coactivador NCoR para la activación de genes inflamatorios. (2024) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 121(2):e2316104121. DOI: 10.1073/pnas.2316104121

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El correpresor del receptor nuclear (NCoR) forma un complejo con la histona desacetilasa 3 (HDAC3) que media las funciones represivas de los receptores nucleares no ligados y otros represores transcripcionales mediante la desacetilación de sustratos de histonas. Estudios recientes proporcionan evidencia de que los complejos NCoR/HDAC3 también pueden ejercer funciones coactivadoras en los adipocitos marrones al desacetilar y activar el coactivador 1α de PPARγ (PGC1α) y que la señalización a través del activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANK) promueve la formación de un NCoR/ estable. Complejo HDAC3/PGC1β que coactiva los genes dependientes del factor nuclear kappa-B (NFκB) y de la proteína activadora 1 (AP-1) necesarios para la diferenciación de osteoclastos. Aquí, demostramos que la activación del receptor tipo Toll (TLR) 4, pero no del TLR3, el receptor de interleucina 4 (IL4) ni el receptor de interferón tipo I, también promueve el ensamblaje de un complejo coactivador NCoR/HDAC3/PGC1β. La utilización específica del receptor del factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) y la activación posterior de la quinasa 1 regulada por señales extracelulares (ERK1) y la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1) explican la capacidad común de RANK y TLR4 para impulsar el ensamblaje de un Complejo NCoR/HDAC3/PGC1β en macrófagos. ERK1, el componente p65 de NFκB y la histona acetiltransferasa (HAT) p300 también son componentes del complejo inducido y están asociados con la acetilación local de histonas y la activación transcripcional de potenciadores y promotores dependientes de TLR4. Estas observaciones identifican una vía de señalización dependiente de TLR4/TRAF6 que convierte NCoR de un correpresor de receptores nucleares a un coactivador de NFκB y AP-1 que puede ser relevante para las funciones de NCoR en otros procesos homeostáticos y de desarrollo.

Xia, W., Veeragandham, P., Cao, Y., Xu, Y., Rhyne, TE, Qian, J., Hung, CW, Zhao, P., Jones, Y., Gao, H., Liddle, C., Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Rydén, M., Wabitsch, M., Wang, Z., Hakozaki, H., Schöneberg, J., Reilly, SM, Huang, J., Saltiel, AR La obesidad provoca fragmentación mitocondrial y disfunción en los adipocitos blancos debido a la activación de RalA. (2024) Nat Metab. DOI: 10.1038/s42255-024-00978-0

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Liang, G., Oh, TG, Hah, N., Tiriac, H., Shi, Y., Truitt, ML, Antal, CE, Atkins, AR, Li, Y., Fraser, C., Ng, S. , Pinto, AFM, Nelson, D.C., Estepa, G., Bashi, S., Banayo, E., Dai, Y., Liddle, C., Yu, RT, Hunter, T., Engle, D.D., Han, H ., Von Hoff, D.D., Downes, M., Evans, Reino Unido La inhibición de las HDAC estromales de clase I frena la progresión del cáncer de páncreas. (2023) Nature Communications. 14(1):7791. DOI: 10.1038/s41467-023-42178-6

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Xu, W., Billon, C., Li, H., Wilderman, A., Qi, L., Graves, A., Rideb, JRDC, Zhao, Y., Hayes, M., Yu, K., Losby , M., Hampton, CS, Adeyemi, CM, Hong, SJ, Nasiotis, E., Fu, C., Oh, TG, Fan, W., Downes, M., Welch, RD, Evans, Reino Unido, Milosavljevic, A., Walker, JK, Jensen, BC, Pei, L., Burris, T., Zhang, L. Los nuevos agonistas de Pan-ERR mejoran la insuficiencia cardíaca mejorando el metabolismo de los ácidos grasos cardíacos y la función mitocondrial. (2023) Circulación. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.123.066542

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Antal, CE, Oh, TG, Aigner, S., Luo, EC, Yee, BA, Campos, T., Tiriac, H., Rothamel, KL, Cheng, Z., Jiao, H., Wang, A., Hah, N., Lenkiewicz, E., Lumibao, JC, Truitt, ML, Estepa, G., Banayo, E., Bashi, S., Esparza, E., Muñoz, RM, Diedrich, JK, Sodir, NM, Mueller, JR, Fraser, CR, Borazanci, E., Propper, D., Von Hoff, DD, Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Han, H., Lowy, AM, Barrett, MT, Engle , DD, Evan, GI, Yeo, GW, Downes, M., Evans, Reino Unido Una cascada de proteínas de unión a ARN regulada por un superpotenciador impulsa el cáncer de páncreas. (2023) Nature Communications. 14(1):5195. DOI: 10.1038/s41467-023-40798-6

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Abe, Y., Kofman, ER, Almeida, M., Ouyang, Z., Ponte, F., Mueller, JR, Cruz-Becerra, G., Sakai, M., Prohaska, TA, Spann, Nueva Jersey, Resende- Coelho, A., Seidman, JS, Stender, JD, Taylor, H., Fan, W., Link, VM, Cobo, I., Schlachetzki, JCM, Hamakubo, T., Jepsen, K., Sakai, J. , Downes, M., Evans, Reino Unido, Yeo, GW, Kadonaga, JT, Manolagas, SC, Rosenfeld, MG, Glass, CK El ligando RANK convierte el correpresor NCoR/HDAC3 en un coactivador de la expresión del gen de los osteoclastos dependiente de PGC1β y ARN. (2023) célula molecular. DOI: 10.1016 / j.molcel.2023.08.029

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Kim, MY, Shin, HY, Cho, SC, Yang, S., Intisar, A., Woo, HJ, Choi, YS, You, CL, Kang, JS, Lee, YI, Park, SC, Sí, K. , Oh, TG, Downes, M., Evans, Reino Unido, Kim, MS Tecnología electroceutica de plata para tratar la sarcopenia. (2023) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 120(33):e2300036120. DOI: 10.1073/pnas.2300036120

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Fu, T., Huan, T., Rahman, G., Zhi, H., Xu, Z., Oh, TG, Guo, J., Coulter, S., Tripathi, A., Martino, C., McCarville , JL, Zhu, Q., Cayabyab, F., Low, B., He, M., Xing, S., Vargas, F., Yu, RT, Atkins, A., Liddle, C., Ayres, J ., Raffatellu, M., Dorrestein, PC, Downes, M., Knight, R., Evans, Reino Unido Los análisis emparejados de microbioma y metaboloma asocian los cambios de ácidos biliares con la progresión del cáncer colorrectal. (2023) Informes de celda.:112997 DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112997

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Kushwaha, P., Tran, A., Quintero, D., Song, M., Yu, Q., Yu, R., Downes, M., Evans, Reino Unido, Babst-Kostecka, A., Schroeder, JI, Maier, RM La acumulación de zinc en Atriplex lentiformis está impulsada por los genes de las plantas y el microbioma del suelo. (2023) Ciencia del Medio Ambiente Total.:165667 DOI: 10.1016/j.scitotenv.2023.165667

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La fitorremediación exitosa de relaves mineros contaminados con metales ácidos requiere enmiendas para acondicionar las propiedades de los relaves antes del establecimiento de la planta. Este proceso de acondicionamiento es complejo e incluye múltiples cambios en las propiedades biofísicas y químicas de los relaves. El objetivo de este proyecto es identificar las relaciones entre las propiedades de los relaves, el microbioma del suelo y los genes de respuesta al estrés de las plantas durante el crecimiento de Atriplex lentiformis en relaves mineros modificados con compost (10 %, 15 %, 20 % p/p). Los análisis incluyen RNA-Seq para la expresión génica de raíces de plantas, secuenciación de amplicones de rRNA 16S para comunidades bacterianas/arqueales, concentraciones de metales tanto en relaves como en órganos de plantas, y medidas fenotípicas de estrés en plantas. La acumulación de Zn en las hojas de A. lentiformis varió con los niveles de compost y fue mayor en el tratamiento intermedio (15 %, TC15). El análisis microbiano identificó los taxones Alicyclobacillus, Hydrotalea y Pseudolabrys con la abundancia relativa más alta en TC15, y estos taxones estaban fuertemente asociados con la acumulación de Zn. Además, identificamos 190 genes de raíz con cambios significativos en la expresión génica. Estos genes de la raíz se asociaron con diferentes vías, incluidas la señalización del ácido abscísico y la auxina, las respuestas de defensa, los canales iónicos, la unión de iones metálicos, el estrés oxidativo, la regulación de la transcripción y el transporte transmembrana. Sin embargo, los cambios en la expresión génica de la raíz no fueron impulsados por los niveles crecientes de compost. Por ejemplo, había 15 genes que estaban regulados al alza en TC15, mientras que 106 genes estaban regulados a la baja en TC15. Las variables analizadas explicaron el 86 % de la varianza en la acumulación de Zn en hojas de A. lentiformis. Es importante destacar que la acumulación de Zn fue impulsada por las concentraciones de brotes de Zn, los síntomas de estrés foliar, los genes de las raíces de las plantas y los taxones microbianos. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que existen fuertes asociaciones planta-microbioma que impulsan la acumulación de Zn en A. lentiformis y diferentes vías de genes de plantas están involucradas en el alivio de los niveles variables de estrés por metales. Se necesita trabajo futuro para obtener una comprensión mecánica de estas interacciones planta-microbioma para optimizar las estrategias de fitorremediación, ya que regirán el éxito o el fracaso del proceso de revegetación.

Xia, W., Veeragandham, P., Cao, Y., Xu, Y., Rhyne, T., Qian, J., Hung, CW, Zhao, P., Jones, Y., Gao, H., Liddle , C., Yu, R., Downes, M., Evans, r., Ryden, M., Wabitsch, M., Reilly, S., Huang, J., Saltiel, A. El aumento de la actividad de RalA dependiente de la obesidad altera la dinámica mitocondrial en los adipocitos blancos. (2023) Plaza Res. DOI: 10.21203/rs.3.rs-2923510/v1

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Yoon, BK, Kim, H., Oh, TG, Oh, SK, Jo, S., Kim, M., Chun, KH, Hwang, N., Lee, S., Jin, S., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Kim, JW, Kim, H., Evans, Reino Unido, Cheong, JH, Colmillo, S. PHGDH conserva el ciclo de un carbono para conferir plasticidad metabólica en el cáncer gástrico quimiorresistente durante el estrés nutricional. (2023) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 120(21):e2217826120. DOI: 10.1073/pnas.2217826120

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Billon, C., Sitaula, S., Banerjee, S., Welch, R., Elgendy, B., Hegazy, L., Oh, TG, Kazantzis, M., Chatterjee, A., Chrivia, J., Hayes , ME, Xu, W., Hamilton, A., Huss, JM, Zhang, L., Walker, JK, Downes, M., Evans, Reino Unido, Burris, TP El agonista sintético de ERRα/β/γ induce una respuesta de ejercicio aeróbico agudo dependiente de ERRα y mejora la capacidad de ejercicio. (2023) ACS Biología Química. DOI: 10.1021/acschembio.2c00720

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Fu, T., Li, Y., Oh, TG, Cayabyab, F., He, N., Tang, Q., Coulter, S., Truitt, M., Medina, P., He, M., Yu , RT, Atkins, A., Zheng, Y., Liddle, C., Downes, M., Evans, Reino Unido FXR media las respuestas intrínsecas de la ILC a la inflamación intestinal. (2022) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 119(51):e2213041119. DOI: 10.1073/pnas.2213041119

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Nies, VJM, Struik, D., Liu, S., Liu, W., Kruit, JK, Downes, M., van Zutphen, T., Verkade, HJ, Evans, Reino Unido, Jonker, JW La señalización autocrina de FGF1 promueve la captación de glucosa en los adipocitos. (2022) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 119(40):e2122382119. DOI: 10.1073/pnas.2122382119

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Sharpton, SR, Oh, TG, Madamba, E., Wang, C., Yu, RT, Atkins, AR, Huan, T., Downes, M., Evans, Sr., Loomba, R. La firma derivada del metagenoma intestinal predice la descompensación hepática y la mortalidad en la cirrosis relacionada con NAFLD. (2022) Aliment Pharmacol Ther. DOI: 10.1111/apto.17236

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Huang, D., Downes, M., Evans, r., Witztum, J., Vidrio, C., Loomba, R. Mecanismos compartidos entre enfermedad cardiovascular y NAFLD. (2022) Enfermedad del hígado de Semin. DOI: 10.1055/a-1930-6658

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Kim, JY, Wang, LQ, Sladky, VC, Oh, TG, Liu, J., Trinh, K., Eichin, F., Downes, M., Hosseini, M., Jacotot, ED, Evans, Reino Unido, Villunger, A., Karin, M. La diafonía PIDDosome-SCAP controla la transición dependiente de una dieta alta en fructosa de la esteatosis simple a la esteatohepatitis. (2022) Metabolismo Celular. DOI: 10.1016 / j.cmet.2022.08.005

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Gigueré, V., Evans, Reino Unido Crónica de un descubrimiento: el receptor del ácido retinoico. (2022) Revista de Endocrinología Molecular. DOI: 10.1530/JME-22-0117

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Gasser, E., Sancar, G., Downes, M., Evans, Reino Unido Mensajeros metabólicos: factor de crecimiento de fibroblastos 1. (2022) Nat Metab. DOI: 10.1038/s42255-022-00580-2

Shi, Y., Evans, Reino Unido, calibre, FH El ácido oleico regula la neurogénesis del hipocampo como ligando TLX. (2022) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 119(15):e2203038119. DOI: 10.1073/pnas.2203038119

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Choi, J., Oh, TG, Jung, H., Park, KY, Shin, H., Jo, T., Kang, DS, Chanda, D., Hong, S., Kim, J., Hwang, H ., Ji, M., Jung, M., Takashihoji, Matsushima, A., Kim, P., Mun, JY, Paik, MJ, Cho, SJ, Lee, IK, Whitcomb, DC, Greer, P., Blobner , B., Goodarzi, MO, Pandol, SJ, Rotter, JI, Fan, W., Bapat, SP, Zheng, Y., Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Yoshihara, MI., Evans, Reino Unido, Suh, JM El receptor relacionado con estrógenos γ mantiene la función y la identidad de las células acinares pancreáticas mediante la regulación del metabolismo celular. (2022) Gastroenterología. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.013

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Casanova-Vallve, N., Duglan, D., Vaughan, ME, Pariollaud, M., Handzlik, MK, Fan, W., Yu, RT, Liddle, C., Downes, M., Delezie, J., Mello , R., Chan, AB, Westermark, PO, Metallo, CM, Evans, Reino Unido, Lamia, KA Correr diariamente mejora los ritmos circadianos moleculares y fisiológicos en el músculo esquelético. (2022) Metabolismo Molecular.:101504 DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101504

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Bapat, SP, Whitty, C., Mowery, CT, Liang, Y., Yoo, A., Jiang, Z., Peters, MC, Zhang, LJ, Vogel, I., Zhou, C., Nguyen, VQ, Li, Z., Chang, C., Zhu, WS, Hastie, AT, He, H., Ren, X., Qiu, W., Gayer, SG, Liu, C., Choi, EJ, Fassett, M. , Cohen, JN, Sturgill, JL, Crotty Alexander, LE, Suh, JM, Liddle, C., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Liu, S., Nikolajczyk, BS, Lee, IK, Guttman -Yassky, E., Ansel, KM, Woodruff, PG, Fahy, JV, Sheppard, D., Gallo, RL, Ye, CJ, Evans, Reino Unido, Zheng, Y., Marson, A. La obesidad altera la patología y la respuesta al tratamiento en la enfermedad inflamatoria. (2022) Naturaleza. 604(7905):337-342. DOI: 10.1038/s41586-022-04536-0

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Décadas de trabajo han esclarecido las vías transcripcionales y de señalización de las citoquinas que controlan la diferenciación de las células T y han abierto el camino hacia terapias biológicas dirigidas que son efectivas en una variedad de enfermedades autoinmunes, alérgicas e inflamatorias. La evidencia reciente indica que la obesidad y las enfermedades metabólicas también pueden influir en el sistema inmunitario, aunque los mecanismos y efectos sobre los resultados de la inmunoterapia aún se desconocen en gran medida. Aquí, utilizando dos modelos de dermatitis atópica, mostramos que los ratones delgados y obesos generan respuestas inmunitarias marcadamente diferentes. La obesidad convirtió la clásica enfermedad predominantemente T auxiliar (T2) tipo 2 asociada con dermatitis atópica en una enfermedad más grave con inflamación T17 prominente. También observamos respuestas divergentes a las terapias biológicas dirigidas a las citocinas T2, que protegieron sólidamente a los ratones delgados pero exacerbaron la enfermedad en los ratones obesos. La secuenciación de ARN de una sola célula junto con análisis de unión de todo el genoma reveló una disminución de la actividad del receptor activado por el proliferador de peroxisomas del receptor nuclear-γ (PPARγ) en células T2 de ratones obesos en relación con ratones delgados. La ablación condicional de PPARγ en células T reveló que se requiere PPARγ para enfocar la respuesta T in vivo hacia un estado predominantemente T2 y prevenir la inflamación aberrante no T2. El tratamiento de ratones obesos con un agonista PPARγ de molécula pequeña limitó el desarrollo de la patología T17 y desbloqueó la capacidad de respuesta terapéutica a las terapias biológicas anti-T2 dirigidas. Estos estudios revelan los efectos de la obesidad en las enfermedades inmunológicas y sugieren un enfoque de medicina de precisión para atacar la desregulación inmunológica causada por la obesidad.

Yang, L., TeSlaa, T., Ng, S., Nofal, M., Wang, L., Lan, T., Zeng, X., Cowan, A., McBride, M., Lu, W., Davidson, S., Liang, G., Oh, TG, Downes, M., Evans, r., Von Hoff, D., Guo, JY, Han, H., Rabinowitz, JD La dieta cetogénica y la quimioterapia se combinan para interrumpir el crecimiento y el metabolismo del cáncer de páncreas. (2022) Med (Nueva York). 3(2):119-136. DOI: 10.1016/j.medj.2021.12.008

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Ahmed, NS, Gatchalian, J., Ho, J., Burns, MJ, Hah, N., Wei, Z., Downes, M., Evans, Reino Unido, Hargreaves, DC BRD9 regula los genes estimulados por interferón durante la activación de los macrófagos a través de la cooperación con la proteína BET BRD4. (2022) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 119(1). DOI: 10.1073/pnas.2110812119

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Los macrófagos inducen varios genes de respuesta inflamatoria en respuesta a la estimulación con ligandos microbianos. En respuesta a la endotoxina Lípido A, se induce una cascada de activación de genes de respuesta primaria seguida de genes de respuesta secundaria. El estado epigenético es un regulador importante de la cinética, la especificidad y el mecanismo de activación génica de estas dos clases. En particular, se requieren complejos de remodelación de cromatina SWI/SNF para la inducción de genes de respuesta secundaria, pero no genes de respuesta primaria, que generalmente exhiben cromatina abierta. Aquí, mostramos que una variante descubierta recientemente del complejo SWI/SNF, el complejo BAF no canónico (ncBAF), regula los genes de respuesta secundaria en la vía de respuesta del interferón (IFN). La inhibición de la proteína 9 que contiene bromodominio (BRD9), una subunidad del complejo ncBAF, con inhibidores de bromodominio BRD9 (BRD9i) o un degradador (dBRD9) condujo a la reducción de varios genes estimulados por interferón (ISG) después de la estimulación con lípido de endotoxina A. Los genes dependientes de BRD9 se solaparon mucho con un subconjunto de genes regulados diferencialmente por la inhibición de la proteína BET con JQ1 después de la estimulación con endotoxinas. Encontramos que la proteína BET BRD4 se combina con BRD9 en macrófagos no estimulados y se recluta tras la estimulación de los promotores ISG junto con STAT1, STAT2 e IRF9, componentes del complejo ISGF3 activados aguas abajo de la estimulación del receptor IFN-alfa. En presencia de BRD9i o dBRD9, se reduce la unión de STAT1, STAT2 e IRF9, en algunos casos con unión reducida de BRD4. Estos resultados demuestran un papel específico para BRD9 y el complejo ncBAF en la activación de ISG e identifican una actividad para los inhibidores y degradadores de BRD9 en la amortiguación de la expresión génica dependiente de endotoxinas e IFN.

Sancar, G., Liu, S., Gasser, E., Alvarez, JG, Moutos, C., Kim, K., van Zutphen, T., Wang, Y., Huddy, TF, Ross, B., Dai , Y., Zepeda, D., Collins, B., Tilley, E., Kolar, MJ, Yu, RT, Atkins, AR, van Dijk, TH, Saghatelian, A., Jonker, JW, Downes, M., Evans, Reino Unido FGF1 e insulina controlan la lipólisis por vías convergentes. (2022) Metabolismo Celular. 34(1):171-183.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.004

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Evans, Reino Unido, Wei, Z. Diafonía entre órganos en la función y patología de los islotes pancreáticos. (2022) FEBS Lett. DOI: 10.1002 / 1873-3468.14282

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Valentine, JM, Ahmadian, M., Keinan, O., Abu-Odeh, M., Zhao, P., Zhou, X., Keller, MP, Gao, H., Yu, RT, Liddle, C., Downes , M., Zhang, J., Luisis, AJ, Attie, AD, Evans, Reino Unido, Rydén, M., Saltiel, AR La regulación a la baja del receptor β3-adrenérgico conduce a la resistencia a las catecolaminas de los adipocitos en la obesidad. (2021) Revista de investigación clínica. DOI: 10.1172 / JCI153357

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Keinan, O., Valentine, JM, Xiao, H., Mahata, SK, Reilly, SM, Abu-Odeh, M., Deluca, JH, Dadpey, B., Cho, L., Pan, A., Yu, RT, Dai, Y., Liddle, C., Downes, M., Evans, Reino Unido, Luisis, AJ, Laakso, M., Chouchani, ET, Ryde'n, M., Saltiel, AR El metabolismo del glucógeno vincula la homeostasis de la glucosa con la termogénesis en los adipocitos. (2021) Naturaleza. DOI: 10.1038/s41586-021-04019-8

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Iwamoto, M., Masuya, T., Hosose, M., Tagawa, K., Ishibashi, T., Yoshihara, E., Downes, M., Evans, Reino Unido, Matsushima, A. Los derivados de bisfenol A actúan como nuevos inhibidores de la unión de coactivadores para el receptor de estrógeno β. (2021) Revista de Química Biológica.:101173 DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101173

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Tang, Q., Evans, Reino Unido El cáncer de colon se registra cuando los ácidos biliares se retiran: el eje del receptor nuclear del ácido biliar en el cáncer de colon. (2021) Ensayos Biochem. DOI: 10.1042/EBC20210038

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Wang, L., Oh, TG, Magida, J., Estepa, G., Obayomi, SMB, Chong, LW, Gatchalian, J., Yu, RT, Atkins, AR, Hargreaves, D., Downes, M., Wei, Z, Evans, Reino Unido El bromodominio que contiene 9 (BRD9) regula las respuestas inflamatorias de los macrófagos al potenciar la actividad del receptor de glucocorticoides. (2021) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 118(35). DOI: 10.1073/pnas.2109517118

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En los macrófagos, las señales homeostáticas e inmunitarias inducen distintos conjuntos de respuestas transcripcionales, que definen la identidad celular y los estados funcionales. La actividad de los factores de transcripción específicos de linaje e inducidos por señales está regulada por la accesibilidad a la cromatina y otros moduladores epigenéticos. Los glucocorticoides son fármacos antiinflamatorios potentes; sin embargo, aún no se conocen los mecanismos por los cuales atenúan selectivamente los genes inflamatorios. Actuando a través del receptor de glucocorticoides (GR), los glucocorticoides reprimen directamente las respuestas inflamatorias a niveles transcripcionales y epigenéticos en los macrófagos. Una pregunta importante sin respuesta se relaciona con la secuencia de eventos que resultan en la formación de regiones represivas. En este estudio, identificamos el bromodominio que contiene 9 (BRD9), un componente del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF, como modulador de las respuestas de glucocorticoides en los macrófagos. La inhibición, la degradación o el agotamiento genético de BRD9 en los macrófagos derivados de la médula ósea atenuaron significativamente sus respuestas a los estímulos inflamatorios tanto de los liposacáridos como del interferón. En particular, los genes regulados por BRD9 se superponen ampliamente con los regulados por el glucocorticoide sintético dexametasona. La inhibición farmacológica de BRD9 potenció las respuestas antiinflamatorias de la dexametasona, mientras que la eliminación genética de BRD9 en los macrófagos redujo la inflamación adiposa inducida por una dieta alta en grasas. De manera mecánica, BRD9 se colocalizó en un subconjunto de sitios de unión genómica de GR, y el agotamiento de BRD9 mejoró la ocupación de GR principalmente en genes relacionados con la inflamación para potenciar la represión inducida por GR. En conjunto, estos hallazgos establecen a BRD9 como un antagonista genómico de GR en los genes relacionados con la inflamación en los macrófagos y revelan el potencial de los inhibidores de BRD9 para aumentar la eficacia terapéutica de los glucocorticoides.

Liu, S., Kim, DI, Oh, TG, Pao, GM, Kim, JH, Palmiter, RD, Banghart, MR, Lee, KF, Evans, Reino Unido, Han, S. Base neural de la depresión respiratoria inducida por opioides y su rescate. (2021) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 118(23). DOI: 10.1073/pnas.2022134118

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Abu-Odeh, M., Zhang, Y., Reilly, SM, Ebadat, N., Keinan, O., Valentine, JM, Hafezi-Bakhtiari, M., Ashayer, H., Mamoun, L., Zhou, X ., Zhang, J., Yu, RT, Dai, Y., Liddle, C., Downes, M., Evans, Reino Unido, Kliewer, SA, Mangelsdorf, DJ, Saltiel, AR FGF21 promueve la expresión de genes termogénicos como factor autocrino en adipocitos. (2021) Informes de celda. 35(13):109331. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109331

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Xu, S., Chaudhary, O., Rodríguez-Morales, P., Sun, X., Chen, D., Zappasodi, R., Xu, Z., Pinto, AFM, Williams, A., Schulze, I. , Farsakoglu, Y., Varanasi, SK, Low, JS, Tang, W., Wang, H., McDonald, B., Tripple, V., Downes, M., Evans, Reino Unido, Abumrad, NA, Merghoub, T., Wolchok, JD, Shokhirev, MN, Ho, PC, Witztum, JL, Emu, B., Cui, G., Kaech, SM La captación de lípidos oxidados por el receptor eliminador CD36 promueve la peroxidación de lípidos y la disfunción en las células T CD8 en los tumores. (2021) Inmunidad. DOI: 10.1016/j.inmune.2021.05.003

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Ah, TG, Kim, SM, Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido El estado de uso del inhibidor de la bomba de protones no modifica la firma del microbioma para la cirrosis. (2021) Metabolismo Celular. 33(3):457. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.02.013

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Zhou, R., Llorente, C., Cao, J., Zaramela, LS, Zeng, S., Gao, B., Li, SZ, Welch, RD, Huang, FQ, Qi, LW, Pan, C., Huang, Y., Zhou, P., Beussen, I., Zhang, Y., Bryam, G., Fiehn, O., Wang, L., Liu, EH, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Goglin, K., Fouts, DE, Brenner, DA, Bode, L., Fan, X., Zengler, K., Schnabl, B. La α1-2-fucosilación intestinal contribuye a la obesidad y la esteatohepatitis en ratones. (2021) Celular Mol Gastroenterol Hepatol. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.02.009

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Noel, P., Hussein, S., Ng, S., Antal, CE, Lin, W., Rodela, E., Delgado, P., Naveed, S., Downes, M., Lin, Y., Evans, Reino Unido, Von Hoff, DD, Han, H. Triptolide se dirige a las redes de súper potenciadores en las células de cáncer de páncreas y los fibroblastos asociados con el cáncer. (2020) Oncogénesis. 9(11):100. DOI: 10.1038/s41389-020-00285-9

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Evans, Reino Unido, Lippman, SM Luz brillante sobre la pandemia de COVID-19: un punto de control del receptor de vitamina D en defensa de la cicatrización de heridas no regulada. (2020) Metabolismo Celular. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.09.007

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Lenkiewicz, E., Malasi, S., Hogenson, TL, Flores, LF, Barham, W., Phillips, WJ, Roesler, AS, Chambers, KR, Rajbhandari, N., Hayashi, A., Antal, CE, Downes , M., Grandgenett, PM, Hollingsworth, MA, Cridebring, D., Xiong, Y., Lee, JH, Ye, Z., Yan, H., Hernandez, MC, Leiting, JL, Evans, Reino Unido, Ordog, T., Truty, MJ, Borad, MJ, Reya, T., Von Hoff, DD, Fernandez-Zapico, ME, Barrett, MT El paisaje genómico y epigenómico define nuevas dianas terapéuticas para el carcinoma adenoescamoso de páncreas. (2020) Investigación sobre el cáncer. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0078

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El cáncer adenoescamoso del páncreas (ASCP) es un subtipo de cáncer de páncreas que tiene un peor pronóstico y un mayor potencial metastásico que el subtipo más común de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Para distinguir el panorama genómico de ASCP e identificar objetivos procesables para este cáncer letal, aplicamos citometría de flujo de contenido de ADN a una serie de 15 muestras de tumores, incluidos cinco xenoinjertos derivados de pacientes (PDX). Interrogamos fracciones tumorales clasificadas purificadas de estas muestras con la variante del número de copia del genoma completo (CNV), la secuenciación del exoma completo y el ensayo de cromatina accesible por transposasa mediante análisis de secuenciación (ATAC-seq). Estos identificaron una variedad de lesiones genómicas somáticas dirigidas a los reguladores de la cromatina en los genomas de ASCP que se superpusieron a lesiones genómicas bien caracterizadas, incluidas mutaciones en (87 %) y (73 %), amplificación de (47 %) y deleción homocigótica de (40 %). ) que son comunes en los PDAC. Además, una comparación de los perfiles ATAC-seq de tres genomas ASCP y tres PDAC utilizando modelos PDX ordenados por flujo identificó genes con cromatina accesible exclusivos de los genomas ASCP, incluida la lisina metiltransferasa y el regulador de células madre del cáncer de páncreas en los tres ASCP, y una fusión asociada con CNV focales en ambos genes en un solo ASCP. Finalmente, demostramos una actividad significativa de un inhibidor de pan FGFR contra organoides derivados del modelo ASCP PDX positivo para fusión. Nuestros resultados sugieren que el panorama genómico y epigenómico de ASCP proporciona nuevas estrategias para abordar este subtipo agresivo de cáncer de páncreas. IMPORTANCIA: Estos datos proporcionan una descripción única del panorama genómico y epigenómico de ASCP e identifican objetivos terapéuticos candidatos para este cáncer funesto.

Yoshihara, E., O'Connor, C., Gasser, E., Wei, Z., Oh, TG, Tseng, TW, Wang, D., Cayabyab, F., Dai, Y., Yu, RT, Liddle , C., Atkins, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido Organoides similares a islotes humanos inmunes y evasivos mejoran la diabetes. (2020) Naturaleza. DOI: 10.1038 / s41586-020, 2631-z

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Oh, TG, Kim, SM, Caussy, C., Fu, T., Guo, J., Bassirian, S., Singh, S., Madamba, EV, Bettencourt, R., Richards, L., Raffatellu, M ., Dorrestein, PC, Yu, RT, Atkins, AR, Huan, T., Brenner, DA, Sirlin, CB, Knight, R., Downes, M., Evans, Reino Unido, Loomba, R. Una firma universal derivada del microbioma intestinal predice la cirrosis. (2020) Metabolismo Celular. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.06.005

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Paschoal, VA, Walenta, E., Talukdar, S., Pessentheiner, AR, Osborn, O., Hah, N., Chi, TJ, Tye, GL, Armando, AM, Evans, Reino Unido, Chi, NW, Quehenberger, O., Olefsky, JM, Oh, DY Los mecanismos de refuerzo positivo entre GPR120 y PPARγ modulan la sensibilidad a la insulina. (2020) Metabolismo Celular. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.04.020

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Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., Bruni, CM, Ouyang, Z., Li, RZ, Sun, X., Vu, BT, Pasillas , MP, Ego, KM, Gosselin, D., Enlace, VM, Chong, LW, Evans, Reino Unido, Thompson, BM, McDonald, JG, Hosseini, M., Witztum, JL, Germain, RN, Glass, CK La reprogramación específica de nicho de los paisajes epigenéticos impulsa la diversidad de células mieloides en la esteatohepatitis no alcohólica. (2020) Inmunidad. DOI: 10.1016/j.inmune.2020.04.001

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Quinn, RA, Melnik, AV, Vrbanac, A., Fu, T., Patras, KA, Christy, MP, Bodai, Z., Belda-Ferre, P., Tripathi, A., Chung, LK, Downes, M ., Welch, RD, Quinn, M., Humphrey, G., Panitchpakdi, M., Weldon, KC, Aksenov, A., da Silva, R., Avila-Pacheco, J., Clish, C., Bae, S., Mallick, H., Franzosa, EA, Lloyd-Price, J., Bussell, R., Thron, T., Nelson, AT, Wang, M., Leszczynski, E., Vargas, F., Gauglitz, JM, Meehan, MJ, Gentry, E., Arthur, TD, Komor, AC, Poulsen, O., Boland, BS, Chang, JT, Sandborn, WJ, Lim, M., Garg, N., Lumeng, JC, Xavier, RJ, Kazmierczak, BI, Jain, R., Egan, M., Rhee, KE, Ferguson, D., Raffatellu, M., Vlamakis, H., Haddad, GG, Siegel, D., Huttenhower, C. , Mazmanian, SK, Evans, Reino Unido, Nizet, V., Knight, R., Dorrestein, PC Los efectos químicos globales del microbioma incluyen nuevas conjugaciones de ácidos biliares. (2020) Naturaleza. DOI: 10.1038/s41586-020-2047-9

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Sahai, E., Astsaturov, I., Cukierman, E., DeNardo, DG, Egeblad, M., Evans, Reino Unido, Fearon, D., Greten, FR, Hingorani, SR, Hunter, T., Hynes, RO, Jain, RK, Janowitz, T., Jorgensen, C., Kimmelman, AC, Kolonin, MG, Maki, RG, Powers , RS, Puré, E., Ramirez, DC, Scherz-Shouval, R., Sherman, MH, Stewart, S., Tlsty, TD, Tuveson, DA, Watt, FM, Weaver, V., Weeraratna, AT, Werb , z Un marco para avanzar en nuestra comprensión de los fibroblastos asociados con el cáncer. (2020) Nature Reviews Cáncer. DOI: 10.1038/s41568-019-0238-1

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Sun, X., Seidman, JS, Zhao, P., Troutman, TD, Spann, NJ, Que, X., Zhou, F., Liao, Z., Pasillas, M., Yang, X., Magida, JA , Kisseleva, T., Brenner, DA, Downes, M., Evans, Reino Unido, Saltiel, AR, Tsimikas, S., Vidrio, CK, Witztum, JL La neutralización de los fosfolípidos oxidados mejora la esteatohepatitis no alcohólica. (2019) Metabolismo Celular. 31:189–206. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.10.014

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Cai, D., Wang, J., Gao, B., Li, J., Wu, F., Zou, JX, Xu, J., Jiang, Y., Zou, H., Huang, Z., Borowsky , AD, Bold, RJ, Lara, PN, Li, JJ, Chen, X., Lam, KS, To, KF, Kung, HJ, Fiehn, O., Zhao, R., Evans, Reino Unido, Chen, HW RORγ es un regulador maestro objetivo de la biosíntesis de colesterol en un subtipo de cáncer. (2019) Nature Communications. 10(1):4621. DOI: 10.1038/s41467-019-12529-3

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Chang, C., Loo, CS, Zhao, X., Solt, LA, Liang, Y., Bapat, SP, Cho, H., Kamenecka, TM, Leblanc, M., Atkins, AR, Yu, RT, Downes , M., Burris, TP, Evans, Reino Unido, Zheng, Y. El receptor nuclear REV-ERBα modula la enfermedad autoinmune mediada por células Th17. (2019) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 116(37):18528-18536. DOI: 10.1073/pnas.1907563116

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Wang, L., Mazagova, M., Pan, C., Yang, S., Brandl, K., Liu, J., Reilly, SM, Wang, Y., Miao, Z., Loomba, R., Lu , N., Guo, Q., Liu, J., Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Brenner, DA, Saltiel, AR, Beutler, B., Schnabl, B. YIPF6 controla la clasificación de FGF21 en vesículas COPII y promueve la obesidad. (2019) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 116(30):15184-15193. DOI: 10.1073/pnas.1904360116

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Shi, Y., Gao, W., Lytle, NK, Huang, P., Yuan, X., Dann, AM, Ridinger-Saison, M., DelGiorno, KE, Antal, CE, Liang, G., Atkins, AR, Erikson, G., Sun, H., Meisenhelder, J., Terenziani, E., Woo, G., Fang, L., Santisakultarm, TP, Manor, U., Xu, R., Becerra, CR, Borazanci, E., Von Hoff, DD, Grandgenett, PM, Hollingsworth, MA, Leblanc, M., Umetsu, SE, Collisson, EA, Scadeng, M., Lowy, AM, Donahue, TR, Reya, T., Downes , m, Evans, Reino Unido, Wahl, GM, Pawson, T., Tian, R., Hunter, T. Dirigirse a la interacción paracrina mediada por LIF para la terapia y el seguimiento del cáncer de páncreas. (2019) Naturaleza. 569(7754):131-135. DOI: 10.1038/s41586-019-1130-6

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El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tiene un pronóstico sombrío debido en gran parte a un diagnóstico ineficaz y una tenaz resistencia a los medicamentos. La activación de las células estrelladas pancreáticas (PSC) y el consiguiente desarrollo de estroma denso son características destacadas que explican esta biología agresiva. La interacción recíproca entre las PSC y las células de cáncer de páncreas (PCC) no solo mejora la progresión del tumor y la metástasis, sino que también mantiene su propia activación, lo que facilita un círculo vicioso para exacerbar la tumorigénesis y la resistencia a los medicamentos. Además, la activación de PSC ocurre muy temprano durante la tumorigénesis de PDAC, y las PSC activadas comprenden una fracción sustancial de la masa tumoral, proporcionando una rica fuente de factores fácilmente detectables. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la comunicación entre PSC y PCC podría ser un objetivo explotable para desarrollar estrategias efectivas para la terapia y el diagnóstico de PDAC. Aquí, comenzando con una investigación proteómica sistemática de los mediadores de enfermedades secretados y los mecanismos moleculares subyacentes, revelamos que el factor inhibidor de la leucemia (LIF) es un factor paracrino clave de las PSC activadas que actúan sobre las células cancerosas. Tanto el bloqueo farmacológico de LIF como la eliminación genética de Lifr ralentizan notablemente la progresión tumoral y aumentan la eficacia de la quimioterapia para prolongar la supervivencia de los modelos de ratón PDAC, principalmente mediante la modulación de la diferenciación de células cancerosas y el estado de transición epitelial-mesenquimatosa. Además, tanto en modelos de ratón como en PDAC humano, la producción aberrante de LIF en el páncreas está restringida a condiciones patológicas y se correlaciona con la patogénesis de PDAC, y los cambios en los niveles de LIF circulante se correlacionan bien con la respuesta del tumor a la terapia. En conjunto, estos hallazgos revelan una función de LIF en la tumorigénesis de PDAC y sugieren su potencial de traducción como un objetivo terapéutico atractivo y un marcador circulante. Nuestros estudios subrayan cómo una mejor comprensión de la comunicación célula-célula dentro del microambiente tumoral puede sugerir nuevas estrategias para la terapia del cáncer.

Auciello, FR, Bulusu, V., Oon, C., Tait-Mulder, J., Berry, M., Bhattacharyya, S., Tumanov, S., Allen-Petersen, BL, Link, J., Kendsersky, ND , Vringer, E., Schug, M., Novo, D., Hwang, RF, Evans, Reino Unido, Nixon, C., Dorrell, C., Morton, JP, Norman, JC, Sears, RC, Kamphorst, JJ, Sherman, MH Un eje de señalización de lisolípido-autotaxina estromal promueve la progresión del tumor pancreático. (2019) Descubrimiento del cáncer. 9(5):617-627. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1212

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Caussy, C., Tripathi, A., Humphrey, G., Bassirian, S., Singh, S., Faulkner, C., Bettencourt, R., Rizo, E., Richards, L., Xu, ZZ, Downes , SEÑOR, Evans, Reino Unido, Brenner, DA, Sirlin, CB, Knight, R., Loomba, R. Una firma microbioma intestinal para la cirrosis debido a la enfermedad del hígado graso no alcohólico. (2019) Nature Communications. 10(1):1406. DOI: 10.1038/s41467-019-09455-9

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Fu, F., Coulter, S., Yoshihara, E., Oh, TG, Fang, S., Cayabyab, F., Zhu, Q., Zhang, T., Leblanc, M., Liu, He, M. , Waizenegger, W., Gasser, E., Schnabl, B., Atkins, AR, Yu, RT, Knight, B., Liddle, C., Downes, evans, m. FXR regula la proliferación de células madre del cáncer intestinal. (2019) Cell. 176(5):1098-1112. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.036

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Hemmer, MC, Wierer, M., Schachtrup, K., Downes, M., Hübner, N., Evans, Reino Unido, Uhlenhaut, Nueva Hampshire E47 modula la acción de los glucocorticoides hepáticos. (2019) Nature Communications. 10(1):306. DOI: 10.1038/s41467-018-08196-5

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Cui, S., Li, L., Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Hulin, JA, Makarenkova, HP, Meech, R. La β-catenina es esencial para la diferenciación de mioblastos primarios a través de la cooperación con MyoD y α-catenina. (2019) Desarrollo. 146(6). DOI: 10.1242/desv.167080

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Ward, JM, Stoyas, CA, Switonski, PM, Ichou, F., Fan, W., Collins, B., Wall, CE, Adanyeguh, I., Niu, C., Sopher, BL, Kinoshita, C., Morrison, RS, Durr, A., Muotri, AR, Evans, Reino Unido, Mochel, F., La Spada, AR Los defectos metabólicos y de morfología de orgánulos en ratones y pacientes humanos definen la ataxia espinocerebelosa tipo 7 como una enfermedad mitocondrial. (2019) Informes de celda. 26(5):1189-1202.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.01.028

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Senagolage, MD, Sommars, MA, Ramachandran, K., Futtner, CR, Omura, Y., Allred, AL, Wang, J., Yang, C., Procissi, D., Evans, Reino Unido, Han, X., Bederman, IR, Barish, GD La pérdida de represión transcripcional por BCL6 confiere sensibilidad a la insulina en el contexto de la obesidad. (2018) Informes de celda. 25(12):3283-3298.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.074

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Elbel, EE, Lavine, JE, Downes, M., Van Natta, M., Yu, R., Schwimmer, JB, Behling, C., Brunt, EM, Tonascia, J., Evans, r. La expresión del receptor nuclear hepático se asocia con las características de la histología en la enfermedad del hígado graso no alcohólico pediátrico. (2018) Comunicaciones de Hepatología. 2(10):1213-1226. DOI: 10.1002/hep4.1232

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La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es la causa más común de enfermedad hepática crónica en niños y adultos. Este estudio examinó la relación entre la expresión del receptor nuclear (NR) hepático y las características histológicas de NAFLD. Los medicamentos dirigidos a una variedad de NR para la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) se encuentran en ensayos clínicos. El ARN mensajero hepático se aisló de 40 niños (10-19 años) que se sometieron a una biopsia al final del tratamiento en el ensayo Tratamiento de NAFLD en niños (TONIC). La reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa de alto rendimiento analizó el ARN mensajero NR. Se utilizó el análisis de conglomerados para agrupar 36 NR, y los niveles de NR se relacionaron con medidas histológicas de características específicas de NAFLD. El análisis de conglomerados determinó cinco agrupaciones de NR. Las expresiones diferenciales significativas (0.05) de NR específicos asociados con medidas histológicas incluyen el receptor farnesoide X alfa y el receptor del ácido retinoico (RARβ y RARβ) para la esteatosis; el receptor de estrógeno alfa (ERα) y el receptor gamma 3 activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ3) para el balonamiento hepatocelular; ER y PPARγ2 para inflamación lobulillar; PPARα/δ/γ1/γ2, ERα, receptor de androstano constitutivo, factor de transcripción del promotor aguas arriba de ovoalbúmina de pollo 1, RARα, RARβ1, receptor de retinoides X, receptor de pregnano X, receptores de hormonas tiroideas α y β y receptor nuclear relacionado-1 para fibrosis; y ERα y RARβ/β1/α para el diagnóstico de NASH. : La expresión diferencial de NR específicos se correlaciona con la gravedad histológica de características específicas de NAFLD. Estos NR son transactivadores pleiotrópicos que regulan las funciones metabólicas basales y las respuestas inflamatorias. El trastorno de la actividad de estos receptores en NAFLD proporciona una justificación para explotar su capacidad con ligandos específicos del receptor para mejorar la NASH y sus consecuencias.

Hong, SH, Fang, S., Lu, BC, Nofsinger, R., Kawakami, Y., Castro, GL, Yin, Y., Lin, C., Yu, RT, Downes, M., Izpisúa Belmonte, JC , Shilatifard, A., Evans, Reino Unido Se requiere Corepressor SMRT para mantener la memoria transcripcional de Hox durante la somitogénesis. (2018) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 115(41):10381-10386. DOI: 10.1073/pnas.1809480115

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Wei, Z., Yoshihara, E., He, N., Hah, N., Fan, W., Pinto, AFM, Huddy, T., Wang, Y., Ross, B., Estepa, G., Dai , Y., Ding, N., Sherman, MH, Fang, S., Zhao, X., Liddle, C., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido La vitamina D cambia los complejos BAF para proteger las células β. (2018) Cell. 173(5):1135-1149. DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.013

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Mágida, JA, Evans, Reino Unido La aplicación racional de agonistas LXR específicos de macrófagos evita los peligros de la lipogénesis inducida por SREBP. (2018) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 115(20):5051-5053. DOI: 10.1073/pnas.1805128115

De Magalhaes Filho, CD, Henríquez, B., Seah, NE, Evans, Reino Unido, Lapierre, LR, Dillin, A. La luz visible reduce la longevidad de C. elegans. (2018) Nature Communications. 9(1):927. DOI: 10.1038/s41467-018-02934-5

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Fan, W., He, N., Lin, CS, Wei, Z., Hah, N., Waizenegger, W., He, MX, Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M. , Evans, Reino Unido ERRγ promueve la angiogénesis, la biogénesis mitocondrial y la remodelación oxidativa en el músculo deficiente en PGC1α/β. (2018) Informes de celda. 22(10):2521-2529. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.047

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Ahmadian, M., Liu, S., Reilly, SM, Hah, N., Fan, W., Yoshihara, E., Jha, P., De Magalhaes Filho, CD, Jacinto, S., Gomez, AV, Dai , Y., Yu, RT, Liddle, C., Atkins, AR, Auwerx, J., Saltiel, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido ERRγ conserva la actividad termogénica innata de la grasa parda. (2018) Informes de celda. 22(11):2849-2859. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.061

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Shalom-Barak, T., Liersemann, J., Memari, B., Flechner, L., Devor, C., Bernardo, TM, Kim, S., Matsumoto, N., Friedman, SL, Evans, Reino Unido, White, JH, Barak, Y. El correpresor dependiente de ligando (LCoR) es un coactivador de PPARγ-RXRα inhibido por rexinoide. (2018) Biología Molecular y Celular. 38(9). DOI: 10.1128/MCB.00107-17

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Saison-Ridinger, M., DelGiorno, KE, Zhang, T., Kraus, A., French, R., Jaquish, D., Tsui, C., Erikson, G., Spike, BT, Shokhirev, MN, Liddle , C., Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Saghatelian, A., Lowy, AM, Wahl, GM Reprogramación de células estrelladas pancreáticas a través de la activación de p53: un objetivo putativo para la terapia del cáncer de páncreas. (2017) Más uno. 12(12):e0189051. DOI: 10.1371/journal.pone.0189051

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El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) se caracteriza por un estroma fibrótico extremadamente denso, que contribuye al crecimiento tumoral, la metástasis y la resistencia a los medicamentos. Durante la tumorigénesis, las células estrelladas pancreáticas quiescentes (PSC) se activan y se convierten en los principales contribuyentes a la fibrosis, al aumentar la señalización del factor de crecimiento y la deposición de matriz extracelular. Se sabe que el supresor de tumores p53 restringe la iniciación y la progresión del tumor a través de mecanismos autónomos celulares que incluyen la apoptosis, la detención del ciclo celular y la senescencia. Cada vez hay más pruebas de que p53 estromal también ejerce actividad antitumoral por mecanismos paracrinos, aunque aún no se ha descrito un papel para p53 estromal en PDAC. Aquí, demostramos que la activación de p53 estromal ejerce efectos antitumorales en PDAC. Mostramos que las PSC primarias asociadas con el cáncer (caPSC) aisladas de PDAC humano expresan p53 de tipo salvaje, que puede ser activada por el antagonista de Mdm2 Nutlin-3a. Nuestro trabajo revela que p53 actúa como un importante regulador de la activación de PSC y como modulador de la fibrosis PDAC. In vitro, la activación de p53 por Nutlin-3a induce cambios transcripcionales profundos, que reprograman las PSC activadas para que permanezcan inactivas. Usando inmunofluorescencia y lipidómica, también hemos encontrado que la activación de p53 induce la acumulación de gotas de lípidos en fibroblastos tanto normales como asociados a tumores, lo que revela un papel no descrito previamente para p53 en el almacenamiento de lípidos. In vivo, el tratamiento de ratones portadores de tumores con la forma clínica de Nutlin-3a induce la activación de p53 del estroma, revierte la activación de las caPSC y disminuye la fibrosis. En conjunto, nuestro trabajo descubre nuevas funciones para p53 estromal en PDAC.

Dickey, AS, Sanchez, DN, Arreola, M., Sampat, KR, Fan, W., Arbez, N., Akimov, S., Van Kanegan, MJ, Ohnishi, K., Gilmore-Hall, SK, Flores, AL, Nguyen, JM, Lomas, N., Hsu, CL, Lo, DC, Ross, CA, Masliah, E., Evans, Reino Unido, La Spada, AR La activación de PPARδ por el bexaroteno promueve la neuroprotección al restaurar la homeostasis bioenergética y de control de calidad. (2017) Ciencia Translational Medicine. 9(419). DOI: 10.1126/scitranslmed.aal2332

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Las neuronas deben mantener el control de la calidad proteica y mitocondrial para un funcionamiento óptimo, un proceso energéticamente costoso. Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción activados por ligandos que promueven la biogénesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo. Recientemente determinamos que la desregulación transcripcional de PPARδ contribuye a la enfermedad de Huntington (HD), un trastorno neurodegenerativo progresivo que resulta de una expansión repetida de CAG-poliglutamina en el gen de la huntingtina. Documentamos que el agonista de PPARδ KD3010 es una terapia eficaz para la EH en un modelo de ratón. PPARδ forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR), y los agonistas de RXR son capaces de promover la activación de PPARδ. Un compuesto con una potente actividad agonista de RXR es el fármaco bexaroteno aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Probamos el potencial terapéutico del bexaroteno en la EH y descubrimos que el bexaroteno era neuroprotector en modelos celulares de la EH, incluidas las neuronas espinosas medianas generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con la EH. Para evaluar el bexaroteno como tratamiento para la EH, tratamos el modelo de ratón N171-82Q con el fármaco y descubrimos que el bexaroteno mejoró la función motora, redujo la neurodegeneración y aumentó la supervivencia. Para determinar la base de la neuroprotección de PPARδ, evaluamos la función metabólica y observamos un metabolismo oxidativo marcadamente deteriorado en las neuronas con EH, que fue rescatado con bexaroteno o KD3010. Examinamos el control de calidad mitocondrial y proteico en modelos celulares de HD y observamos que el tratamiento con un agonista de PPARδ promovió el control de calidad celular. Al potenciar las actividades celulares que son disfuncionales en la EH, la activación de PPARδ puede tener aplicaciones terapéuticas en la EH y potencialmente en otras enfermedades neurodegenerativas.

Cao, Q., Zhao, X., Bai, J., Gery, S., Sun, H., Lin, DC, Chen, Q., Chen, Z., Mack, L., Yang, H., Deng , R., Shi, X., Chong, LW, Cho, H., Xie, J., Li, QZ, Müschen, M., Atkins, AR, Liddle, C., Yu, RT, Alkan, S., Said, JW, Zheng, Y., Downes, M., Evans, Reino Unido, Koeffler, HP Las proteínas criptocromáticas del reloj circadiano regulan la autoinmunidad. (2017) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 114(47):12548-12553. DOI: 10.1073/pnas.1619119114

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He, N., Fan, W., Henriquez, B., Yu, RT, Atkins, AR, Liddle, C., Zheng, Y., Downes, M., Evans, Reino Unido Control metabólico de la supervivencia y función de las células T reguladoras (Treg) por Lkb1. (2017) Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 114(47):12542-12547. DOI: 10.1073/pnas.1715363114

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Shalapour, S., Lin, XJ, Bastian, IN, Brain, J., Burt, AD, Aksenov, AA, Vrbanac, AF, Li, W., Perkins, A., Matsutani, T., Zhong, Z., Dhar, D., Navas-Molina, JA, Xu, J., Loomba, R., Downes, M., Yu, RT, Evans, Reino Unido, Dorrestein, PC, Knight, R., Benner, C., Anstee, QM, Karin, M. Las células IgA+ inducidas por inflamación desmantelan la inmunidad contra el cáncer de hígado. (2017) Naturaleza. 551 (7680): 340-345. DOI: 10.1038/naturaleza24302

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Hartmann, P., Hochrath, K., Horvath, A., Chen, P., Seebauer, CT, Llorente, C., Wang, L., Alnouti, Y., Fouts, DE, Stärkel, P., Loomba, R., Coulter, S., Liddle, C., Yu, RT, Ling, L., Rossi, SJ, DePaoli, AM, Downes, M., Evans, Reino Unido, Brenner, DA, Schnabl, B. La modulación del eje intestinal ácido biliar-FXR-FGF15 mejora la enfermedad hepática alcohólica en ratones. (2017) Hepatología. 67(6):2150-2166. DOI: 10.1002/hep.29676

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La enfermedad hepática alcohólica se asocia con cambios en la microbiota intestinal. Las consecuencias funcionales de la disbiosis asociada al alcohol son en gran parte desconocidas. El objetivo de este estudio fue identificar un mecanismo de cómo los cambios en la microbiota intestinal contribuyen a la enfermedad hepática alcohólica. La secuenciación metagenómica del contenido intestinal demostró que la alimentación crónica con etanol en ratones está asociada con una sobrerrepresentación del ADN genómico bacteriano que codifica la hidrolasa de coloilglicina, que desconjuga los ácidos biliares en el intestino. El análisis de ácidos biliares confirmó una mayor cantidad de ácidos biliares no conjugados en el intestino delgado después de la administración de etanol. Mediada por una menor actividad del receptor farnesoide x (FXR) en los enterocitos, la menor secreción de la proteína del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)-15 se asoció con un aumento de la expresión de la proteína del citocromo P450 hepático (Cyp)-7a1 y de los niveles de ácidos biliares circulantes. El agotamiento de la microbiota comensal con antibióticos no absorbibles atenuó la expresión hepática de Cyp7a1 y redujo la enfermedad hepática alcohólica en ratones, lo que sugiere que el aumento de la síntesis de ácidos biliares depende de las bacterias intestinales. Para restaurar la actividad intestinal de FXR, utilizamos una intervención farmacológica con el agonista de FXR restringido al intestino, fexaramina, que protegió a los ratones de la lesión hepática inducida por etanol. Si bien el metabolismo de los ácidos biliares solo se alteró mínimamente, el tratamiento con fexaramina estabilizó la barrera intestinal y moduló significativamente los genes hepáticos involucrados en el metabolismo de los lípidos. Para vincular el efecto metabólico beneficioso con FGF15, se sobreexpresó una variante de FGF19 no tumorigénica, un ortólogo de FGF15 humano, en ratones utilizando virus adenoasociados. El tratamiento con FGF19 mostró efectos metabólicos beneficiosos similares y mejoró la esteatohepatitis alcohólica. En conjunto, los cambios metagenómicos asociados con el alcohol dan como resultado alteraciones de los perfiles de ácidos biliares. Las intervenciones dirigidas mejoran la señalización del ácido biliar-FXR-FGF15 mediante la modulación de Cyp7a1 hepático y el metabolismo de los lípidos, y reducen la enfermedad hepática inducida por etanol en ratones. Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos.

Shalapour, S., Lin, XJ, Bastian, IN, Brain, J., Burt, AD, Aksenov, AA, Vrbanac, AF, Li, W., Perkins, A., Matsutani, T., Zhong, Z., Dhar, D., Navas-Molina, JA, Xu, J., Loomba, R., Downes, M., Yu, RT, Evans, RM, Dorrestein, PC, Knight, R., Benner, C., Anstee, QM, Karin, M. Fe de erratas: las células IgA (+) inducidas por inflamación desmantelan la inmunidad contra el cáncer de hígado. (2017) Naturaleza. DOI: 10.1038/naturaleza25028

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Wang, J., He, N., Zhang, N., Quan, D., Zhang, S., Zhang, C., Yu, RT, Atkins, AR, Zhu, R., Yang, C., Cui, Y., Liddle, C., Downes, M., Xiao, H., Zheng, Y., Auwerx, J., Evans, Reino Unido, Long, Q. NCoR1 restringe la selección negativa tímica al reprimir la expresión de Bim para evitar que los timocitos experimenten una selección positiva. (2017) Nature Communications. 8(1):959. DOI: 10.1038/s41467-017-00931-8

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Kriebs, A., Jordan, SD, Soto, E., Henriksson, E., Sandate, CR, Vaughan, ME, Chan, AB, Duglan, D., Papp, SJ, Huber, AL, Afetian, ME, Yu, RT, Zhao, X., Downes, M., Evans, Reino Unido, Lamia, KA Los represores circadianos CRY1 y CRY2 interactúan ampliamente con los receptores nucleares y modulan la actividad transcripcional. (2017) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 114(33):8776-8781. DOI: 10.1073/pnas.1704955114

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Jordan, SD, Kriebs, A., Vaughan, M., Duglan, D., Fan, W., Henriksson, E., Huber, AL, Papp, SJ, Nguyen, M., Afetian, M., Downes, M ., Yu, RT, Kralli, A., Evans, Reino Unido, Lamia, KA CRY1/2 Reprime selectivamente PPARδ y limita la capacidad de ejercicio. (2017) Metabolismo Celular. 26(1):243-255.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.06.002

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Oral, EA, Reilly, SM, Gomez, AV, Meral, R., Butz, L., Ajluni, N., Chenevert, TL, Korytnaya, E., Neidert, AH, Hench, R., Rus, D., Horowitz, JF, Poirier, B., Zhao, P., Lehmann, K., Jain, M., Yu, R., Liddle, C., Ahmadian, M., Downes, M., Evans, Reino Unido, Saltiel, AR La inhibición de IKKɛ y TBK1 mejora el control de la glucosa en un subconjunto de pacientes con diabetes tipo 2. (2017) Metabolismo Celular. 26(1):157-170.e7. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.06.006

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Evans, Reino Unido 30 AÑOS DEL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES: Breves reflexiones sobre el descubrimiento del receptor de mineralocorticoides. (2017) Diario de endocrinología. 234(1):E1-E2. DOI: 10.1530/JOE-17-0287

Gasser, E., Moutos, CP, Downes, M., Evans, Reino Unido FGF1 - una nueva arma para controlar la diabetes mellitus tipo 2. (2017) Nature Reviews Endocrinología. 13(10):599-609. DOI: 10.1038/nrendo.2017.78

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Liu, H., Naxerova, K., Pinter, M., Incio, J., Lee, H., Shigeta, K., Ho, WW, Crain, JA, Jacobson, A., Michelakos, T., Dias- Santos, D., Zanconato, A., Hong, TS, Clark, JW, Murphy, JE, Ryan, DP, Deshpande, V., Lillemoe, KD, Fernandez-Del Castillo, C., Downes, M., Evans, Reino Unido, Michaelson, J., Ferrone, CR, Boucher, Y., Jain, RK El uso de inhibidores del sistema de angiotensina se asocia con la activación inmunitaria y una supervivencia más prolongada en el adenocarcinoma ductal pancreático no metastásico. (2017) Investigación clínica del cáncer. 23(19):5959-5969. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0256

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Propósito: los inhibidores del sistema de angiotensina (ASI) pueden mejorar el pronóstico en múltiples tipos de cáncer, incluido el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Sin embargo, ningún estudio ha examinado el efecto de los ASI solos o combinados con quimioterapia adyuvante en pacientes con PDAC resecados. Diseño experimental: Realizamos un análisis de los registros de pacientes con PDAC usuarios y no usuarios de ASI atendidos en el Hospital General de Massachusetts (Boston, MA) entre Enero de 2006 y diciembre de 2010. Para identificar los mecanismos de ASI en PDAC, realizamos secuenciación de ARN (RNA-Seq) de lesiones primarias resecadas. Resultados: Se incluyeron un total de 794 pacientes consecutivos. En 299 pacientes con resección, los usuarios de ASI experimentaron una supervivencia general (SG) más prolongada tanto en la variable univariada (mediana de la SG, 36.3 frente a 19.3 meses, P = 0.011) como en la multivariada ajustada [HR, 0.505; Intervalo de confianza (IC) del 95%, 0.339-0.750; P = 0.001] análisis. El análisis ajustado por puntaje de propensión también mostró una mediana de OS más larga para los usuarios crónicos de ASI. En pacientes no resecados, el efecto beneficioso de los ASI fue significativo en pacientes con enfermedad localmente avanzada, pero no en pacientes metastásicos. El análisis de RNA-Seq reveló en tumores de usuarios de ASI (lisinopril) una matriz extracelular normalizada, una expresión reducida de genes involucrados en la progresión de PDAC (por ejemplo, señalización de WNT y Notch) y una mayor expresión de genes relacionados con la actividad de las células T y células presentadoras de antígenos. Finalmente, el uso crónico de ASI se asoció con una firma de expresión génica que predice la supervivencia en cohortes de validación independientes. Conclusiones: en pacientes con PDAC no metastásico, el uso crónico de ASI se asocia con una SG más prolongada independientemente de la quimioterapia. Nuestro análisis de RNA-Seq sugiere que los ASI reducen el potencial maligno de las células cancerosas y estimulan el microambiente inmunitario en el PDAC primario. Clin Cáncer Res; 1-11. ©2017 AACR.

Fan, W., Waizenegger, W., Lin, CS, Sorrentino, V., He, MX, Wall, CE, Li, H., Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Auwerx, J., Downes, M., Evans, Reino Unido PPARδ promueve la resistencia al correr al preservar la glucosa. (2017) Metabolismo Celular. 25(5):1186-1193.e4. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.04.006

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Doktorova, M., Zwarts, I., Zutphen, TV, Dijk, TH, Bloks, VW, Harkema, L., Bruin, A., Downes, M., Evans, Reino Unido, Verkade, HJ, Jonker, JW PPARδ intestinal protege contra la obesidad inducida por la dieta, la resistencia a la insulina y la dislipidemia. (2017) Informes Científicos. 7(1):846. DOI: 10.1038/s41598-017-00889-z

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Evan, GI, Hah, N., Littlewood, TD, Sodir, NM, Campos, T., Downes, M., Evans, Reino Unido Reingeniería del microambiente del tumor de páncreas: un "programa regenerativo" pirateado. (2017) Investigación clínica del cáncer. 23(7):1647-1655. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3275

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Las "características" del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) incluyen células tumorales proliferativas, invasivas y metastásicas y una desmoplasia densa asociada compuesta por fibroblastos, células estrelladas pancreáticas, matriz extracelular y células inmunitarias. El epitelio pancreático oncogénicamente activado y su estroma asociado son obligatoriamente interdependientes, y el microambiente inflamatorio e inmunosupresor resultante contribuye en gran medida a la evolución y mantenimiento de PDAC. El peculiar fenotipo tumoral específico del páncreas es una consecuencia de los oncogenes que piratean el programa regenerativo del páncreas residente, un mecanismo de reparación específico del tejido regulado por redes discretas de superpotenciadores. Definidos como regiones genómicas que contienen grupos de múltiples potenciadores, los súper potenciadores juegan un papel fundamental en la especificación, identidad y mantenimiento de células/tejidos. Por lo tanto, interferir con tales redes de reparación impulsadas por súper potenciadores debería ejercer un efecto disruptivo desproporcionado en el tejido tumoral versus el tejido pancreático normal. Los nuevos fármacos que inhiben directa o indirectamente los procesos que regulan el estado epigenético y la integridad, incluidos los impulsados por histona desacetilasas, histona metiltransferasa e hidroxilasas, ADN metiltransferasas, diversas enzimas metabólicas y bromodominio y proteínas con motivos extraterminales, han demostrado la viabilidad de interrumpir la actividad dependiente de superpotenciadores. transcripción en el tratamiento de múltiples tipos de tumores, incluido el PDAC. La idea de que los adenocarcinomas de páncreas se basan en mecanismos transcripcionales superpotenciadores incrustados sugiere una vulnerabilidad que puede ser un objetivo potencial como terapias novedosas para esta enfermedad intratable. Clin Cáncer Res; 23(7); 1647-55. ©2017 AACRVer todos los artículos en esta sección de CCR Focus, "Cáncer de páncreas: desafío e inspiración".

Wu, CC, Baiga, TJ, Downes, M., La Clair, JJ, Atkins, AR, Richard, SB, Fan, W., Stockley-Noel, TA, Bowman, ME, Noel, JP, Evans, Reino Unido Base estructural para la ligadura específica del receptor δ activado por el proliferador de peroxisomas. (2017) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 114(13):E2563-E2570. DOI: 10.1073/pnas.1621513114

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De Magalhaes Filho, CD, Downes, M., Evans, Reino Unido Farnesoid X Receptor un objetivo emergente para combatir la obesidad. (2017) Enfermedades Digestivas. 35 (3): 185-190. DOI: 10.1159/000450909

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Chen, S., Lu, W., Yueh, MF, Rettenmeier, E., Liu, M., Auwerx, J., Yu, RT, Evans, Reino Unido, Wang, K., Karin, M., Tukey, RH El NCoR1 intestinal, un regulador de la maduración de las células epiteliales, controla la hiperbilirrubinemia neonatal. (2017) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 114(8):E1432-E1440. DOI: 10.1073/pnas.1700232114

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La hiperbilirrubinemia neonatal grave (SNH) y la aparición de encefalopatía por bilirrubina y querníctero se deben en parte a la expresión retardada de UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) y la incapacidad para metabolizar la bilirrubina. Aunque existe una buena comprensión de los eventos tempranos después del nacimiento que conducen al rápido aumento de la bilirrubina sérica, los eventos que controlan la expresión tardía de UGT1A1 durante el desarrollo siguen siendo un misterio. Los ratones humanizados UGT1 (hUGT1) desarrollan SNH espontáneamente, lo que está relacionado con la represión de la UGT1A1 hepática e intestinal. En este estudio, informamos que la eliminación del correpresor del receptor nuclear intestinal 1 (NCoR1) disminuye por completo la hiperbilirrubinemia en los recién nacidos hUGT1 debido a la desrepresión del gen UGT1A1 intestinal. Los estudios transcriptómicos y el análisis inmunohistoquímico demuestran que NCoR1 juega un papel importante en la represión de la maduración del desarrollo de los intestinos. La desrepresión se caracteriza por fosforilación metabólica y oxidativa acelerada, metabolismo de fármacos, metabolismo de ácidos grasos y maduración intestinal, eventos que están controlados predominantemente por la acetilación de H3K27. El control de la función y la desrepresión de NCoR1 está relacionado con la función de IKKβ, como se validó en ratones hUGT1 con eliminación dirigida de IKKβ intestinal. Los eventos fisiológicos durante el desarrollo neonatal que tienen como objetivo la activación de un bucle IKKβ/NCoR1 en las células epiteliales intestinales conducen a la desrepresión de genes implicados en la maduración intestinal y la desintoxicación de bilirrubina. Estos hallazgos proporcionan un mecanismo de NCoR1 en la homeostasis intestinal durante el desarrollo y proporcionan un vínculo clave con los eventos que controlan la represión del desarrollo de UGT1A1 y la hiperbilirrubinemia.

Fan, W., Evans, Reino Unido Miméticos del ejercicio: impacto en la salud y el rendimiento. (2017) Metabolismo Celular. 25(2):242-247. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.10.022

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Sherman, MH, Yu, RT, Tseng, TW, Sousa, CM, Liu, S., Truitt, ML, He, N., Ding, N., Liddle, C., Atkins, AR, Leblanc, M., Collisson , EA, Asara, JM, Kimmelman, AC, Downes, M., Evans, Reino Unido Las señales estromales regulan el epigenoma y el metaboloma del cáncer de páncreas. (2017) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 114(5):1129-1134. DOI: 10.1073/pnas.1620164114

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Chung, HK, Ryu, D., Kim, KS, Chang, JY, Kim, YK, Yi, HS, Kang, SG, Choi, MJ, Lee, SE, Jung, SB, Ryu, MJ, Kim, SJ, Kweon , GR, Kim, H., Hwang, JH, Lee, CH, Lee, SJ, Wall, CE, Downes, M., Evans, Reino Unido, Auwerx, J., Shong, M. El factor de diferenciación de crecimiento 15 es una miomitoquina que gobierna la homeostasis energética sistémica. (2017) Revista de Biología Celular. 216(1):149-165. DOI: 10.1083/jcb.201607110

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Fu, T., Zhao, X., Evans, Reino Unido El cáncer de hígado se registra cuando el ácido biliar se agota. (2016) Célula cancerosa. 30(6):827-828. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.11.012

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Xia, X., Kumru, OS, Blaber, SI, Middaugh, CR, Li, L., Ornitz, DM, Suh, JM, Atkins, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido, Tenorio, CA, Bienkiewicz, E., Blaber, M. Una mutación del sitio de fosforilación S116R en el factor de crecimiento de fibroblastos humanos-1 afecta de manera diferencial las actividades mitogénicas y reductoras de glucosa. (2016) Revista de Ciencias Farmacéuticas. 105(12):3507-3519. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.09.005

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Hulin, JA, Nguyen, TD, Cui, S., Marri, S., Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Makarenkova, H., Meech, R. Barx2 y Pax7 regulan la expresión de Axin2 en mioblastos por interacción con β-catenina y remodelación de cromatina. (2016) Células madre. 34(8):2169-82. DOI: 10.1002/tronco.2396

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Las células satélite son las células madre residentes del músculo esquelético; quiescente en adultos hasta que se activa por lesión para generar mioblastos proliferantes. La vía de señalización canónica de Wnt, mediada por el factor de células T/factor potenciador linfoide (TCF/LEF) y proteínas efectoras de β-catenina, controla la diferenciación de mioblastos in vitro, y un trabajo reciente sugiere que la terminación oportuna de la señal de Wnt/β-catenina es importante para la miogénesis adulta normal. Recientemente identificamos las proteínas homeobox Barx2 y Pax7 como nuevos componentes del complejo efector Wnt. Aquí, examinamos los mecanismos moleculares y epigenéticos por los cuales Barx2 y Pax7 regulan el gen objetivo canónico de Wnt Axin2, que media la retroalimentación crítica para terminar la respuesta transcripcional a las señales de Wnt. Barx2 se recluta en el gen Axin2 a través de los sitios de unión TCF/LEF, recluta β-catenina y el coactivador GRIP-1 e induce la acetilación local de H3K. Barx2 también promueve la localización nuclear de β-catenina. Por el contrario, Pax7 reprime la actividad del intrón/promotor de Axin2 e inhibe la acetilación de H2K mediada por Barx3 a través del correpresor HDAC1. Wnt3a no solo induce el ARNm de Barx2, sino que también estabiliza la proteína Barx2 en los mioblastos; por el contrario, Wnt3a inhibe potentemente la expresión de la proteína Pax7. Como Barx2 promueve la diferenciación miogénica y Pax7 la suprime, esta nueva regulación postranscripcional de Barx2 y Pax7 por Wnt3a puede estar involucrada en la especificación de poblaciones de mioblastos competentes e incompetentes para la diferenciación. Finalmente, proponemos un modelo para la función dual de Barx2 aguas abajo de las señales Wnt: activación de genes diana miogénicos en asociación con factores reguladores miogénicos canónicos y regulación del circuito de retroalimentación negativa que limita la respuesta de los mioblastos a las señales Wnt a través de la interacción directa de Barx2. con el complejo TCF/β-catenina. Células madre 2016;34:2169-2182.

Sousa, CM, Biancur, DE, Wang, X., Halbrook, CJ, Sherman, MH, Zhang, L., Kremer, D., Hwang, RF, Witkiewicz, AK, Ying, H., Asara, JM, Evans, Reino Unido, Cantley, LC, Lyssiotis, CA, Kimmelman, CA Las células estrelladas pancreáticas apoyan el metabolismo tumoral a través de la secreción autofágica de alanina. (2016) Naturaleza. 536 (7617): 479-83. DOI: 10.1038/naturaleza19084

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Eichenfield, DZ, Troutman, TD, Link, VM, Lam, MT, Cho, H., Gosselin, D., Spann, NJ, Lesch, HP, Tao, J., Muto, J., Gallo, RL, Evans, Reino Unido, Vidrio, CK El daño tisular impulsa la colocalización de NF-κB, Smad3 y Nrf2 para dirigir la reparación de heridas sensibles a Rev-erb en macrófagos de ratón. (2016) Elife. 5. DOI: 10.7554/eLife.13024

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Pared, CE, Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido Receptores nucleares y AMPK: ¿pueden los miméticos del ejercicio curar la diabetes? (2016) Revista de Endocrinología Molecular. 57(1):R49-58. DOI: 10.1530/JME-16-0073

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Zhao, X., Hirota, T., Han, X., Cho, H., Chong, LW, Lamia, K., Liu, S., Atkins, AR, Banayo, E., Liddle, C., Yu, RT, Yates, JR, Kay, SA, Downes, M., Evans, Reino Unido Regulación de la amplitud circadiana a través de la degradación de REV-ERBα dirigida por FBXW7. (2016) Cell. 165(7):1644-1657. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.012

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Wang, J., Zou, JX, Xue, X., Cai, D., Zhang, Y., Duan, Z., Xiang, Q., Yang, JC, Louie, MC, Borowsky, AD, Gao, AC, Evans, CP, Lam, KS, Xu, J., Kung, HJ, Evans, Reino Unido, Xu, Y., Chen, HW ROR-γ impulsa la expresión del receptor de andrógenos y representa un objetivo terapéutico en el cáncer de próstata resistente a la castración. (2016) Nature Medicine. 22(5):488-96. DOI: 10.1038/nm.4070

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Yoshihara, E., Wei, Z., Lin, CS, Fang, S., Ahmadian, M., Kida, Y., Tseng, T., Dai, Y., Yu, RT, Liddle, C., Atkins, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido ERRγ es necesario para la maduración metabólica de las células β sensibles a la glucosa terapéuticamente funcionales. (2016) Metabolismo Celular. 23(4):622-34. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.03.005

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Liu, W., Struik, D., Nies, VJ, Jurdzinski, A., Harkema, L., de Bruin, A., Verkade, HJ, Downes, M., Evans, Reino Unido, van Zutphen, T., Jonker, JW Tratamiento eficaz de la esteatosis y la esteatohepatitis por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en modelos de ratón con enfermedad del hígado graso no alcohólico. (2016) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 113(8):2288-93. DOI: 10.1073/pnas.1525093113

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La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es el trastorno hepático crónico más común y está fuertemente asociado con la obesidad y la diabetes tipo 2. Actualmente, no existe un tratamiento farmacológico aprobado para esta enfermedad, pero se ha demostrado que la mejora de la resistencia a la insulina mediante el uso de agonistas del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ), como las tiazolidinedionas (TZD), reduce la esteatosis y la esteatohepatitis de manera efectiva y mejora la función hepática. funcional en pacientes con EHGNA relacionada con la obesidad. Sin embargo, este enfoque está limitado por los efectos adversos de las TZD. Recientemente, hemos identificado el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF1) como un objetivo del receptor nuclear PPARγ en el tejido adiposo visceral y como un factor crítico en la remodelación adiposa. Debido a que FGF1 está situado aguas abajo de PPARγ, es probable que la orientación terapéutica de la vía de FGF1 elimine algunos de los efectos adversos graves asociados con las TZD. Aquí mostramos que la administración farmacológica de FGF1 recombinante (rFGF1) mejora eficazmente la inflamación y el daño hepáticos en ratones ob/ob con deficiencia de leptina y ratones con deficiencia de colina, dos modelos etiológicamente diferentes de EHGNA. La esteatosis hepática se redujo eficazmente solo en ratones ob/ob, lo que sugiere que rFGF1 estimula el catabolismo de lípidos hepáticos. En estos modelos no se observaron efectos potencialmente adversos como fibrosis o proliferación. Debido a que los efectos antiinflamatorios se observaron tanto en presencia como en ausencia de efectos antiesteatósicos, nuestros hallazgos sugieren además que la propiedad antiinflamatoria de rFGF1 es independiente de su efecto sobre el catabolismo de lípidos. Nuestros hallazgos actuales indican que, además de sus potentes efectos reductores de glucosa y sensibilizantes a la insulina, rFGF1 podría ser terapéuticamente eficaz en el tratamiento de NAFLD.

Kim, JA, Roy, RR, Zhong, H., Alaynick, WA, Embler, E., Jang, C., Gómez, G., Sonoda, T., Evans, Reino Unido, Edgerton, RV PPARδ conserva una alta resistencia a la fatiga en el gastrocnemio medial del ratón después de la sección transversal de la médula espinal. (2016) Nervio Muscular. 53(2):287-96. DOI: 10.1002/mus.24723

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Nies, VJ, Sancar, G., Liu, W., van Zutphen, T., Struik, D., Yu, RT, Atkins, AR, Evans, Reino Unido, Jonker, JW, Downes, MR Señalización del factor de crecimiento de fibroblastos en la regulación metabólica. (2016) Fronteras en Endocrinología. 6:193. DOI: 10.3389/fendo.2015.00193

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Hah, N., Sherman, MH, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido Apuntando a la reprogramación transcripcional y epigenética en células estromales en fibrosis y cáncer. (2016) Simposio de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa. 80:249-55. DOI: 10.1101/sqb.2015.80.027185

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Ding, N., Hah, N., Yu, RT, Sherman, MH, Benner, C., Leblanc, M., He, M., Liddle, C., Downes, M., Evans, Reino Unido BRD4 es una nueva diana terapéutica para la fibrosis hepática. (2015) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 112(51):15713-8. DOI: 10.1073/pnas.1522163112

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Bapat, SP, Myoung Suh, J., Fang, S., Liu, S., Zhang, Y., Cheng, A., Zhou, C., Liang, Y., LeBlanc, M., Liddle, C., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Zheng, Y. El agotamiento de las células Treg residentes en grasa previene la resistencia a la insulina asociada con la edad. (2015) Naturaleza. 528 (7580): 137-41. DOI: 10.1038/naturaleza16151

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Arensman, MD, Nguyen, P., Kershaw, KM, Lay, AR, Ostertag-Hill, CA, Sherman, MH, Downes, M., Liddle, C., Evans, Reino Unido, Dawson, DW El calcipotriol se dirige a LRP6 para inhibir la señalización de Wnt en el cáncer de páncreas. (2015) Investigación Molecular del Cáncer. 13(11):1509-19. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0204

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El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es una neoplasia maligna agresiva que necesita enfoques de tratamiento más efectivos. Un objetivo terapéutico potencial es la señalización de Wnt/β-catenina, que desempeña un papel importante en la iniciación y progresión del tumor PDAC. Entre los inhibidores de Wnt con actividad biológica in vivo adecuada se encuentra la vitamina D, que se sabe que antagoniza la señalización de Wnt/β-catenina en el cáncer colorrectal y tiene actividad antitumoral en PDAC. Para este estudio, se investigó la relación entre la señalización de vitamina D, la actividad de Wnt/β-catenina y el crecimiento de células tumorales en PDAC mediante el uso de calcipotriol, un potente análogo de vitamina D no hipercalcémico. La inhibición del crecimiento de células tumorales PDAC por calcipotriol se correlacionó positivamente con la expresión del receptor de vitamina D y la actividad de Wnt/β-catenina. Además, se descubrió que la actividad de señalización de la vitamina D y Wnt estaba vinculada recíprocamente a través de la regulación por retroalimentación. El calcipotriol inhibió la señalización autocrina de Wnt/β-catenina en líneas celulares PDAC en paralelo con la disminución de los niveles de proteína de la proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP6), un correceptor necesario para la señalización canónica de Wnt dependiente de ligando. La disminución de la proteína LRP6 observada con calcipotriol fue mediada a través de un mecanismo novedoso que implica la regulación positiva transcripcional de la proteína adaptadora del receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 (LDLRAP1). Finalmente, los cambios en la expresión de LRP6 o LDLRAP1 alteraron directamente la actividad del indicador Wnt, lo que respalda sus funciones como reguladores de la señalización de Wnt / β-catenina dependiente de ligando.

Jo, YS, Ryu, D., Maida, A., Wang, X., Evans, Reino Unido, Schoonjans, K., Auwerx, J. La fosforilación del correpresor del receptor nuclear 1 por la proteína quinasa B cambia sus objetivos correpresores en el hígado en ratones. (2015) Hepatología. 62(5):1606-18. DOI: 10.1002/hep.27907

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Schieber, AM, Lee, YM, Chang, MW, Leblanc, M., Collins, B., Downes, M., Evans, Reino Unido, Ayres, JS La tolerancia a la enfermedad mediada por el microbioma E. coli implica la señalización del inflamasoma y del IGF-1. (2015) Ciencia. 350(6260):558-63. DOI: 10.1126/ciencia.aac6468

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Ranjit, S., Dvornikov, A., Stakic, M., Hong, SH, Levi, M., Evans, Reino Unido, Graton, E. Obtención de imágenes de fibrosis y separación de colágenos utilizando la segunda generación de armónicos y el enfoque fasorial para obtener imágenes de por vida de fluorescencia. (2015) Informes Científicos. 5:13378. DOI: 10.1038/srep13378

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Wall, CE, Whyte, J., Suh, JM, Fan, W., Collins, B., Liddle, C., Yu, RT, Atkins, AR, Naviaux, JC, Li, K., Bright, AT, Alaynick , WA, Downes, M., Naviaux, RK, Evans, Reino Unido La dieta rica en grasas y el FGF21 promueven conjuntamente la termogénesis aeróbica en ratones mutadores de mtDNA. (2015) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 112(28):8714-9. DOI: 10.1073/pnas.1509930112

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Fan, W., Evans, Reino Unido Subiendo el calor en la fluidez de la membrana. (2015) Cell. 161(5):962-3. DOI: 10.1016/j.cell.2015.04.046

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Kida, YS, Kawamura, T., Wei, Z., Sogo, T., Jacinto, S., Shigeno, A., Kushige, H., Yoshihara, E., Liddle, C., Ecker, JR, Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido Los ERR median un cambio metabólico necesario para la reprogramación de células somáticas a la pluripotencia. (2015) Célula madre celular. 16(5):547-55. DOI: 10.1016/j.tallo.2015.03.001

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Pei, L., Mu, Y., Leblanc, M., Alaynick, W., Barish, GD, Pankratz, M., Tseng, TW, Kaufman, S., Liddle, C., Yu, RT, Downes, M ., Pfaff, SL, Auwerx, J., Gage, FH, Evans, Reino Unido Dependencia de la función del hipocampo en el metabolismo mitocondrial regulado por ERRγ. (2015) Metabolismo Celular. 21(4):628-36. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.03.004

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Morinaga, H., Mayoral, R., Heinrichsdorff, J., Osborn, O., Franck, N., Hah, N., Walenta, E., Bandyopadhyay, G., Pessentheiner, AR, Chi, TJ, Chung, H., Bogner-Strauss, JG, Evans, Reino Unido, Olefsky, JM, Oh, DY Caracterización de distintas subpoblaciones de macrófagos hepáticos en ratones HFD/obesos. (2015) Diabetes 64(4):1120-30. DOI: 10.2337/db14-1238

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Fang, S., Suh, JM, Reilly, SM, Yu, E., Osborn, O., Lackey, D., Yoshihara, E., Perino, A., Jacinto, S., Lukasheva, Y., Atkins, AR, Khvat, A., Schnabl, B., Yu, RT, Brenner, DA, Coulter, S., Liddle, C., Schoonjans, K., Olefsky, JM, Saltiel, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido El agonismo intestinal de FXR promueve el oscurecimiento del tejido adiposo y reduce la obesidad y la resistencia a la insulina. (2015) Nature Medicine. 21(2):159-65. DOI: 10.1038/nm.3760

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Reilly, SM, Ahmadian, M., Zamarron, BF, Chang, L., Uhm, M., Poirier, B., Peng, X., Krause, DM, Korytnaya, E., Neidert, A., Liddle, C ., Yu, RT, Lumeng, CN, Oral, EA, Downes, M., Evans, Reino Unido, Saltiel, AR Un eje de señalización hígado-tejido adiposo subcutáneo controla la gluconeogénesis hepática. (2015) Nature Communications. 6:6047. DOI: 10.1038/ncomms7047

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Hah, N., Benner, C., Chong, LW, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido Los superpotenciadores sensibles a la inflamación forman dominios de ARN potenciadores regulados coordinadamente. (2015) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 112(3):E297-302. DOI: 10.1073/pnas.1424028112

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McKenna, Nueva Jersey, Evans, Reino Unido, O'Malley, BW Señalización de receptores nucleares: un hogar para la investigación de señalización de receptores nucleares y correguladores. (2014) Señalización de receptores nucleares. 12:e006. DOI: 10.1621/nrs.12006

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Yueh, MF, Taniguchi, K., Chen, S., Evans, Reino Unido, Hamaca, BD, Karin, M., Tukey, RH El triclosán, aditivo antimicrobiano de uso común, es un promotor de tumores hepáticos. (2014) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 111(48):17200-5. DOI: 10.1073/pnas.1419119111

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Triclosan [5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol; TCS] es un químico antibacteriano sintético de amplio espectro utilizado en una amplia gama de productos de consumo, incluidos jabones, cosméticos, productos terapéuticos y plásticos. La población general está expuesta a TCS debido a su prevalencia en una variedad de productos de cuidado diario, así como a través de la contaminación transmitida por el agua. El TCS está relacionado con una multitud de efectos en la salud y el medio ambiente, que van desde la alteración endocrina y la contracción muscular alterada hasta los efectos en los ecosistemas acuáticos. Descubrimos que TCS era capaz de estimular la proliferación de células hepáticas y las respuestas fibróticas, acompañadas de signos de estrés oxidativo. A través de un ensayo de detección de indicadores con una serie de receptores xenobióticos nucleares (XenoR), descubrimos que el TCS activa el receptor de androstano constitutivo del receptor nuclear (CAR) y, al contrario de informes anteriores, no tiene un efecto significativo sobre el receptor α activador de la proliferación de peroxisomas de ratón (PPARα). ). Usando el procarcinógeno dietilnitrosamina (DEN) para iniciar la tumorigénesis en ratones, descubrimos que TCS acelera sustancialmente el desarrollo del carcinoma hepatocelular (HCC), actuando como promotor de tumores hepáticos. Los ratones tratados con TCS mostraron un gran aumento en la multiplicidad, el tamaño y la incidencia de tumores en comparación con los ratones de control. La regeneración hepática mediada por TCS y la fibrosis precedieron al desarrollo de CHC y pueden constituir el principal mecanismo promotor de tumores a través del cual actúa TCS. Estos hallazgos sugieren fuertemente que hay efectos adversos para la salud en ratones con exposición a TCS a largo plazo, especialmente en la mejora de la fibrogénesis hepática y la tumorigénesis, y se debe evaluar la relevancia de la toxicidad hepática de TCS para los humanos.

Williamson, JJ, Evans, Reino Unido Medición de fracción de volumen local, correlaciones de longitud de onda larga y fraccionamiento en un fluido polidisperso de separación de fases. (2014) J Química Física. 141 (16): 164901. DOI: 10.1063/1.4897560

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Sherman, MH, Yu, RT, Engle, DD, Ding, N., Atkins, AR, Tiriac, H., Collisson, EA, Connor, F., Van Dyke, T., Kozlov, S., Martin, P. , Tseng, TW, Dawson, DW, Donahue, TR, Masamune, A., Shimosegawa, T., Apte, MV, Wilson, JS, Ng, B., Lau, SL, Gunton, JE, Wahl, GM, Hunter, T., Drebin, JA, O'Dwyer, PJ, Liddle, C., Tuveson, DA, Downes, M., Evans, Reino Unido La reprogramación del estroma mediada por el receptor de vitamina D suprime la pancreatitis y mejora la terapia del cáncer de páncreas. (2014) Cell. 159(1):80-93. DOI: 10.1016/j.cell.2014.08.007

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Takada, H., Saito, Y., Mituyama, T., Wei, Z., Yoshihara, E., Jacinto, S., Downes, M., Evans, Reino Unido, Kida, YS Los análisis de metiloma, transcriptoma y cistrome PPAR(γ) revelan dos transiciones epigenéticas en las células grasas. (2014) Epigenética. 9(9):1195-206. DOI: 10.4161/epi.29856

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Suh, JM, Jonker, JW, Ahmadian, M., Goetz, R., Lackey, D., Osborn, O., Huang, Z., Liu, W., Yoshihara, E., van Dijk, TH, Havea, R., Fan, W., Yin, YQ, Yu, RT, Liddle, C., Atkins, AR, Olefsky, JM, Mohammadi, M., Downes, M., Evans, Reino Unido La endocrinización de FGF1 produce un sensibilizador de insulina potente y neomórfico. (2014) Naturaleza. 513 (7518): 436-9. DOI: 10.1038/naturaleza13540

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Lu, B., Bridges, D., Yang, Y., Fisher, K., Cheng, A., Chang, L., Meng, ZX, Lin, JD, Downes, M., Yu, RT, Liddle, C ., Evans, Reino Unido, Saltiel, AR Diafonía metabólica: vínculos moleculares entre el glucógeno y el metabolismo de los lípidos en la obesidad. (2014) Diabetes 63(9):2935-48. DOI: 10.2337/db13-1531

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Korf, K., Wodrich, H., Haschke, A., Ocampo, C., Harder, L., Gieseke, F., Pollmann, A., Dierck, K., Prall, S., Staege, H., Ma, H., Horstmann, MA, Evans, Reino Unido, Sternsdorf, T. El dominio PML de PML-RARα bloquea la senescencia para promover la leucemia. (2014) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 111(33):12133-8. DOI: 10.1073/pnas.1412944111

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Oh, DY, Walenta, E., Akiyama, TE, Lagakos, WS, Lackey, D., Pessentheiner, AR, Sasik, R., Hah, N., Chi, TJ, Cox, JM, Powels, MA, Di Salvo , J., Sinz, C., Watkins, SM, Armando, AM, Chung, H., Evans, Reino Unido, Quehenberger, O., McNelis, J., Bogner-Strauss, JG, Olefsky, JM Un agonista selectivo de Gpr120 mejora la resistencia a la insulina y la inflamación crónica en ratones obesos. (2014) Nature Medicine. 20(8):942-7. DOI: 10.1038/nm.3614

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Es bien sabido que los ácidos grasos ω-3 (ω-3-FA, también conocidos como ácidos grasos n-3) pueden ejercer potentes efectos antiinflamatorios. Comúnmente consumidos como productos de pescado, suplementos dietéticos y productos farmacéuticos, los ω-3-FA tienen una serie de beneficios para la salud que se les atribuyen, que incluyen niveles reducidos de triglicéridos en plasma, mejora de la aterosclerosis y aumento de la sensibilidad a la insulina. Informamos que Gpr120 es el receptor funcional para estos ácidos grasos y que los ω-3-FA producen fuertes efectos antiinflamatorios y de sensibilización a la insulina, tanto in vivo como in vitro, de manera dependiente de Gpr120. De hecho, se han descrito variantes genéticas que predisponen a la obesidad y la diabetes en el gen que codifica GPR120 en humanos (FFAR4). Sin embargo, la cantidad de aceites de pescado que tendría que consumirse para mantener el agonismo crónico de Gpr120 es demasiado alta para ser práctica y, por lo tanto, un agonista de Gpr120 de molécula pequeña de alta afinidad sería de beneficio clínico potencial. En consecuencia, Gpr120 es un objetivo de descubrimiento de fármacos ampliamente estudiado dentro de la industria farmacéutica. Gpr40 es otro receptor acoplado a proteína G sensible a lípidos, y ha sido difícil identificar compuestos con un alto grado de selectividad para Gpr120 sobre Gpr40 (ref. 11). Aquí informamos que un agonista Gpr120 de molécula pequeña (cpdA) selectivo de alta afinidad, disponible por vía oral, ejerce potentes efectos antiinflamatorios en los macrófagos in vitro y en ratones obesos in vivo. El tratamiento con agonistas de Gpr120 de ratones obesos alimentados con una dieta alta en grasas mejora la tolerancia a la glucosa, disminuye la hiperinsulinemia, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye la esteatosis hepática. Esto sugiere que los agonistas de Gpr120 podrían convertirse en el futuro en nuevos fármacos sensibilizantes a la insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y otros estados humanos resistentes a la insulina.

Daniel, B., Nagy, G., Hah, N., Horvath, A., Czimmerer, Z., Poliska, S., Gyuris, T., Keirsse, J., Gysemans, C., Van Ginderachter, JA, Balint, BL, Evans, Reino Unido, Barta, E., Nagy, L. La red potenciadora activa operada por RXR ligando apoya la actividad angiogénica en los macrófagos. (2014) Genes y desarrollo. 28(14):1562-77. DOI: 10.1101/gad.242685.114

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Zhuang, L., Hulin, JA, Gromova, A., Tran Nguyen, TD, Yu, RT, Liddle, C., Downes, M., Evans, Reino Unido, Makarenkova, HP, Meech, R. Barx2 y Pax7 tienen funciones antagónicas en la regulación de la señalización de wnt y la diferenciación de células satélite. (2014) Células madre. 32(6):1661-73. DOI: 10.1002/tronco.1674

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La vía de señalización canónica de Wnt es fundamental para la miogénesis y puede inducir a los progenitores musculares a pasar de la proliferación a la diferenciación; No se comprende bien cómo las señales de Wnt se integran con factores reguladores específicos del músculo en este proceso. Anteriormente demostramos que la proteína homeobox Barx2 promueve la diferenciación en cooperación con el factor regulador muscular (MRF) MyoD. Pax7, otro importante factor homeobox muscular, reprime la diferenciación. Ahora identificamos a Barx2, MyoD y Pax7 como componentes novedosos del complejo efector Wnt, lo que proporciona una nueva vía molecular para la regulación de la diferenciación de progenitores musculares. La señalización canónica de Wnt induce la expresión de Barx2 en progenitores musculares y la perturbación de Barx2 conduce a una mala regulación de los genes diana de Wnt. Barx2 activa dos promotores diana Wnt endógenos, así como el gen reportero TOPflash de Wnt, este último de forma sinérgica con MyoD. Además, Barx2 interactúa con los efectores centrales de Wnt β-catenina y el factor 4 de células T (TCF4), se recluta en los sitios del factor potenciador linfoide/TCF y promueve el reclutamiento de β-catenina. Por el contrario, Pax7 reprime el gen informador Wnt y antagoniza el efecto activador de Barx2. Pax7 también se une a la β-catenina, lo que sugiere que Barx2 y Pax7 pueden competir por la interacción con el complejo efector central Wnt. En general, los datos muestran por primera vez que Barx2, Pax7 y MRF pueden actuar como efectores transcripcionales directos de las señales de Wnt en los mioblastos y que la señalización de Barx2 y Wnt participa en un bucle regulador. Proponemos que el antagonismo entre Barx2 y Pax7 en la regulación de la señalización de Wnt puede ayudar a mediar el cambio de la proliferación de mioblastos a la diferenciación.

Zhao, X., Cho, H., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido Los receptores nucleares se mueven las XNUMX horas. (2014) Informes de OMB. 15(5):518-28. DOI: 10.1002/embr.201338271

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Hong, SH, Ahmadian, M., Yu, RT, Atkins, AR, Downes, M., Evans, Reino Unido Receptores nucleares y metabolismo: del festín al hambre. (2014) Diabetologia. 57(5):860-7. DOI: 10.1007/s00125-014-3209-9

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Liu, S., Evans, Reino Unido Metabolismo: Tic, tac, un reloj rico en grasas. (2014) Nature Reviews Endocrinología. 10(4):191-2. DOI: 10.1038/nrendo.2014.23

d'Uscio, LV, He, T., Santhanam, AV, Tai, LJ, Evans, Reino Unido, Katusic, ZS Mecanismos de disfunción vascular en ratones con deleción específica del endotelio del gen PPAR-δ. (2014) Am. J. Physiol.Corazón Circ. Physiol. 306(7):H1001-10. DOI: 10.1152/ajpheart.00761.2013

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El receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)-δ es un receptor hormonal nuclear que participa principalmente en el metabolismo de los lípidos. Estudios recientes han sugerido que los agonistas de PPAR-δ ejercen efectos protectores vasculares. El presente estudio fue diseñado para caracterizar la función vascular en ratones con inactivación genética de PPAR-δ en el endotelio. Se generaron ratones con deleción específica de células endoteliales vasculares del gen PPAR-δ (ratones ePPARδ(-/-)) usando tecnología loxP/Cre. Los ratones ePPARδ(-/-) eran normotensos y no mostraban ningún signo de síndrome metabólico. Las relajaciones dependientes del endotelio a la ACh y las relajaciones independientes del endotelio al dietilamonio (Z)-1-(N,N-dietilamino)diazen-1-io-1,2-diolato donante de óxido nítrico (NO) se vieron significativamente afectadas en el aorta y arterias carótidas de ratones ePPARδ(-/-) (P < 0.05). En aortas de ratón ePPARδ(-/-), la fosforilación de la NO sintasa endotelial en Ser(1177) disminuyó significativamente (P < 0.05). Sin embargo, los niveles basales de cGMP aumentaron inesperadamente (P < 0.05). La actividad enzimática de GTP-ciclohidrolasa I y los niveles de tetrahidrobiopterina también aumentaron en ratones ePPARδ(-/-) (P < 0.05). En particular, la eliminación específica del endotelio del gen PPAR-δ disminuyó significativamente las expresiones proteicas de catalasa y glutatión peroxidasa 1 y dio como resultado un aumento de los niveles de H2O2 en la aorta (P < 0.05). Por el contrario, la producción de anión superóxido no se alteró. Además, el tratamiento con catalasa evitó la disfunción endotelial y la elevación de cGMP detectada en aortas de ratones ePPARδ(-/-). Los hallazgos sugieren que los niveles elevados de cGMP causados por H2O2 alteran la reactividad vasodilatadora al NO endógeno y exógeno. Especulamos que la elevación crónica de H2O2 predispone a las arterias deficientes en PPAR-δ al estrés oxidativo y la disfunción vascular.

Evans, Reino Unido, Mangelsdorf, DJ Receptores nucleares, RXR y el Big Bang. (2014) Cell. 157(1):255-66. DOI: 10.1016/j.cell.2014.03.012

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Fan, W., Atkins, AR, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido Camino a los miméticos del ejercicio: dirigidos a los receptores nucleares en el músculo esquelético. (2013) Revista de Endocrinología Molecular. 51(3):T87-T100. DOI: 10.1530/JME-13-0258

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Hong, SH, Dvorak-Ewell, M., Stevens, HY, Barish, GD, Castro, GL, Nofsinger, R., Frangos, JA, Shoback, D., Evans, Reino Unido Rescate de un modelo de mielofibrosis primaria mediante terapia con antagonistas de retinoides. (2013) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 110(47):18820-5. DOI: 10.1073/pnas.1318974110

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Yueh, MF, Li, T., Evans, Reino Unido, Hamaca, B., Tukey, RH El triclocarban media la inducción del metabolismo xenobiótico a través de la activación del receptor de androstano constitutivo y el receptor de estrógeno alfa. (2012) Más uno. 7(6):e37705. DOI: 10.1371/journal.pone.0037705

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El triclocarbán (3,4,4'-triclorocarbanilida, TCC) se usa como un agente antimicrobiano de base amplia que comúnmente se agrega a los productos de higiene personal. Debido a su amplio uso en la industria del cuidado de la salud y su resistencia a la degradación en los procesos de tratamiento de aguas residuales, el TCC se ha convertido en un importante producto de desecho que se encuentra en numerosos compartimentos ambientales donde los seres humanos y la vida silvestre pueden estar expuestos. Si bien el TCC se ha relacionado con una variedad de efectos en la salud y el medio ambiente, se han realizado pocos estudios que vinculen la exposición al TCC y la inducción del metabolismo xenobiótico a través de la regulación por sensores ambientales como los receptores nucleares xenobióticos (XenoR). Para identificar la capacidad de TCC para activar sensores xenobióticos, monitoreamos las actividades de XenoR en respuesta al tratamiento con TCC usando ensayos de indicadores basados en luciferasa. Entre los XenoR en el ensayo de detección de indicadores, TCC promueve tanto el receptor de androstano constitutivo (CAR) como las actividades del receptor de estrógeno alfa (ERα). El tratamiento con TCC en ratones hUGT1 dio como resultado la inducción de los genes UGT1A en el hígado. Esta inducción dependía del receptor de androstano/activo constitutivo (CAR) porque no se produjo ninguna inducción en ratones hUGT1Car(-/-). La inducción de los genes UGT1A por TCC se correspondió con la inducción de Cyp2b10, otro gen objetivo de CAR. Se demostró que TCC es un activador de CAR similar al fenobarbital en ensayos basados en receptores. Si bien se ha sugerido que TCC se clasifique como un disruptor endocrino, activa ERα que conduce a la inducción de Cyp1b1 en los ovarios femeninos, así como a la actividad promotora. La activación de ERα por TCC en ensayos basados en receptores también promueve la inducción de CYP2B6 humano. Estas observaciones demuestran que TCC activa los receptores xenobióticos nucleares CAR y ERα tanto in vivo como in vitro y podría tener el potencial de alterar la homeostasis fisiológica normal. La activación de estos receptores de detección de xenobióticos amplifica los perfiles de expresión génica que podrían representar una base mecánica para los posibles efectos en la salud humana de la exposición a TCC.

Jonker, JW, Suh, JM, Atkins, AR, Ahmadian, M., Li, P., Whyte, J., He, M., Juguilon, H., Yin, YQ, Phillips, CT, Yu, RT, Olefsky , JM, Henry, RR, Downes, M., Evans, Reino Unido Se requiere un eje PPARγ-FGF1 para la remodelación adiposa adaptativa y la homeostasis metabólica. (2012) Naturaleza. 485 (7398): 391-4. DOI: 10.1038/naturaleza10998

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Aunque los ciclos de festín y hambruna ilustran que la remodelación del tejido adiposo en respuesta a las fluctuaciones en la disponibilidad de nutrientes es esencial para mantener la homeostasis metabólica, los mecanismos subyacentes siguen sin comprenderse bien. Aquí identificamos el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF1) como un transductor crítico en este proceso en ratones, y vinculamos su regulación con el receptor nuclear PPARγ (receptor activado por proliferador de peroxisomas γ), que es el regulador principal de los adipocitos y el objetivo de la clase de tiazolidinedionas. de fármacos sensibilizantes a la insulina. FGF1 es el prototipo de la familia de proteínas FGF de 22 miembros y se ha implicado en una serie de procesos fisiológicos, incluidos el desarrollo, la cicatrización de heridas y los cambios cardiovasculares. Sorprendentemente, los ratones knockout para FGF1 no muestran un fenotipo significativo en condiciones estándar de laboratorio. Mostramos que FGF1 es altamente inducido en el tejido adiposo en respuesta a una dieta rica en grasas y que los ratones que carecen de FGF1 desarrollan un fenotipo diabético agresivo junto con una expansión adiposa aberrante cuando se los desafía con una dieta rica en grasas. Un análisis adicional de los depósitos adiposos en ratones deficientes en FGF1 reveló múltiples histopatologías en la red vascular, una respuesta inflamatoria acentuada, una distribución aberrante del tamaño de los adipocitos y expresión ectópica de lipasas pancreáticas. Al retirar la dieta rica en grasas, este tejido adiposo inflamado no se resuelve adecuadamente, lo que da como resultado una extensa necrosis grasa. En términos de mecanismos, mostramos que la inducción adiposa de FGF1 en el estado de alimentación está regulada por PPARγ que actúa a través de un elemento de respuesta PPAR proximal del promotor conservado evolutivamente dentro del gen FGF1. El descubrimiento de un fenotipo para el ratón knockout para FGF1 establece que el eje PPARγ-FGF1 es fundamental para mantener la homeostasis metabólica y la sensibilización a la insulina.

Iwaisako, K., Haimerl, M., Paik, YH, Taura, K., Kodama, Y., Sirlin, C., Yu, E., Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido, Brenner, DA, Schnabl, B. Protección contra la fibrosis hepática por un agonista del receptor δ activado por el proliferador de peroxisomas. (2012) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 109(21):E1369-76. DOI: 10.1073/pnas.1202464109

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Barish, GD, Yu, RT, Karunasiri, MS, Becerra, D., Kim, J., Tseng, TW, Tai, LJ, Leblanc, M., Diehl, C., Cerchietti, L., Miller, YI, Witztum , JL, Melnick, AM, Dent, AL, Tangirala, RK, Evans, Reino Unido El cistrome Bcl6-SMRT/NCoR reprime la inflamación para atenuar la aterosclerosis. (2012) Metabolismo Celular. 15(4):554-62. DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.012

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La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) regula el metabolismo de los lípidos, el colesterol y la glucosa en tejidos metabólicos especializados, como el músculo, el hígado y el tejido adiposo. Los agentes que activan la AMPK, como la metformina y la 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-4-ribofuranoside (AICAR), tienen efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos en el hígado. Además, la activación de AMPK en la proliferación de células estrelladas hepáticas (HSC) induce la detención del crecimiento e inhibe la fibrosis hepática. Como la metformina y AICAR actúan de diferentes maneras para lograr sus efectos, nuestro objetivo fue examinar los efectos de la activación de AMPK en HSC inactivas con estos dos agentes sobre la función de HSC. Descubrimos que los niveles de fosfo-AMPK estaban notablemente regulados tanto por AICAR como por metformina en HSC inactivas. Sin embargo, aunque el tratamiento con AICAR indujo la muerte celular, las células tratadas con metformina no se diferenciaron de los controles no tratados. La muerte celular de HSC mediada por AICAR fue paralela a la pérdida de expresión del receptor señuelo Bambi de TGF-β, mientras que la metformina aumentó la expresión de Bambi. La transfección de siRNA-Bambi en HSC también indujo la muerte celular, imitando los efectos de AICAR, mientras que la sobreexpresión de Bambi rescató parcialmente las células tratadas con AICAR. Como se ha demostrado previamente que Bambi promueve la supervivencia celular a través de la señalización de Wnt/β-catenina, se transfectó un reportero que incorporaba sitios de unión para un objetivo corriente abajo de esta vía en HSC y se indujo. Concluimos que aunque AICAR y la metformina activan AMPK en HSC inactivas, AICAR indujo rápidamente la muerte celular, mientras que las células tratadas con metformina permanecieron viables. El hallazgo de que la metformina aumenta la expresión de Bambi y activa la señalización de Wnt/β-catenina proporciona una posible explicación mecánica para esta observación. Estos resultados sugieren que AICAR y la metformina pueden conferir beneficios terapéuticos específicos de la enfermedad.

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Fang, S., Suh, JM, Atkins, AR, Hong, SH, Leblanc, M., Nofsinger, RR, Yu, RT, Downes, M., Evans, Reino Unido Corepressor SMRT promueve la fosforilación oxidativa en el tejido adiposo y protege contra la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina. (2011) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 108(8):3412-7. DOI: 10.1073/pnas.1017707108

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Las acciones competitivas dependientes del ligando de los complejos coactivadores y correpresores transcripcionales asociados al receptor nuclear (NR) permiten la regulación precisa de la expresión génica dependiente de NR en respuesta a señales temporales y ambientales. Aquí informamos el modelo de ratón denominado mediador silenciador de los receptores de hormonas tiroideas y retinoides (SMRT) (mRID1) en el que la interrupción dirigida del primer dominio de interacción del receptor (RID) del correpresor nuclear SMRT interrumpe las interacciones con un subconjunto de NR y conduce a la dieta. -superobesidad inducida asociada con una relación de intercambio respiratorio deprimida, disminución de la actividad ambulatoria y resistencia a la insulina. Aunque aparentemente normales cuando se alimentan con comida, los ratones SMRT (mRID1) desarrollan múltiples disfunciones metabólicas cuando son desafiados por una dieta alta en grasas, manifestada por una marcada acumulación de lípidos en el tejido adiposo blanco y marrón y en el hígado. La mayor ganancia de peso de los ratones SMRT (mRID1) con una dieta alta en grasas ocurre predominantemente en la grasa con hipertrofia de adipocitos evidente tanto en depósitos viscerales como sc. Es importante destacar que el aumento de la expresión del gen inflamatorio se detectó solo en los depósitos viscerales. Los ratones SMRT (mRID1) son insensibles a la insulina y refractarios a los efectos reductores de glucosa de TZD y AICAR. Se observaron niveles séricos elevados de colesterol y triglicéridos, acompañados de un aumento de leptina y una disminución de los niveles de adiponectina. Se produjo un almacenamiento aberrante de lípidos en el hígado, ya que los triglicéridos y el colesterol comprometieron significativamente la función hepática. La acumulación de lípidos en el tejido adiposo marrón se asoció con una capacidad termogénica reducida y biogénesis mitocondrial. En conjunto, estos estudios destacan el papel esencial de los correpresores de NR en el mantenimiento de la homeostasis metabólica y describen un papel esencial para SMRT en la regulación de la progresión, la gravedad y el resultado terapéutico de las enfermedades metabólicas.

Barish, GD, Yu, RT, Karunasiri, M., Ocampo, CB, Dixon, J., Benner, C., Dent, AL, Tangirala, RK, Evans, Reino Unido Los cistomas Bcl-6 y NF-kappaB median la regulación opuesta de la respuesta inmune innata. (2010) Genes y desarrollo. 24(24):2760-5. DOI: 10.1101/gad.1998010

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Alaynick, WA, Way, JM, Wilson, SA, Benson, WG, Pei, L., Downes, M., Yu, R., Jonker, JW, Holt, JA, Rajpal, DK, Li, H., Stuart, J., McPherson, R., Remlinger, KS, Chang, CY, McDonnell, DP, Evans, Reino Unido, Billín, AN ERRgamma regula la homeostasis del potasio cardiaca, gástrica y renal. (2010) Endocrinología Molecular. 24(2):299-309. DOI: 10.1210/me.2009-0114

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Jiang, YJ, Barish, G., Lu, B., Evans, Reino Unido, Crumrine, D., Schmuth, M., Elias, PM, Feingold, KR La activación de PPARδ promueve la formación del estrato córneo y el desarrollo de la barrera de permeabilidad epidérmica durante la gestación tardía. (2010) Revista de Dermatología Investigativa. 130(2):511-9. DOI: 10.1038/jid.2009.245

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Qu, Q., Sun, G., Li, W., Yang, S., Ye, P., Zhao, C., Yu, RT, Gage, FH, Evans, Reino Unido, Shi, Y. El receptor nuclear huérfano TLX activa la señalización de Wnt/beta-catenina para estimular la proliferación y autorrenovación de células madre neurales. (2010) Biología celular de la naturaleza. 12(1):31-40; sup pp 1-9. DOI: 10.1038/ncb2001

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El receptor nuclear TLX (también conocido como NR2E1) es esencial para la autorrenovación de las células madre neurales adultas; sin embargo, los mecanismos moleculares involucrados siguen siendo esquivos. Aquí mostramos que TLX activa la vía canónica Wnt/beta-catenina en células madre neurales de ratón adulto. Además, demostramos que la señalización de Wnt/beta-catenina es importante en la proliferación y autorrenovación de células madre neurales adultas en presencia de factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento de fibroblastos. Wnt7a y la beta-catenina activa promueven la autorrenovación de las células madre neurales, mientras que la eliminación de Wnt7a o la transducción lentiviral de axina, un inhibidor de la beta-catenina, condujo a una disminución de la proliferación celular en áreas neurogénicas adultas. La transducción lentiviral de beta-catenina activa condujo a un aumento en el número de células madre neurales tipo B en la zona subventricular de cerebros adultos, mientras que la eliminación de Wnt7a o TLX resultó en una disminución del número de células madre neurales que retienen la etiqueta de bromodesoxiuridina en el cerebro adulto. Tanto Wnt7a como la beta-catenina activa rescataron significativamente una deficiencia inducida por ARN de interferencia corto TLX (también conocido como Nr2e1) en la proliferación de células madre neurales. La transducción lentiviral de una beta-catenina activa aumentó notablemente la proliferación celular en áreas neurogénicas de cerebros adultos sin TLX. Estos resultados apoyan firmemente la hipótesis de que TLX actúa a través de la vía Wnt/beta-catenina para regular la proliferación y autorrenovación de las células madre neurales. Además, este estudio sugiere que las células madre neurales pueden promover su propia autorrenovación al secretar moléculas de señalización que actúan en un modo autocrino/paracrino.

Sugii, S., Olson, P., Sears, DD, Saberi, M., Atkins, AR, Barish, GD, Hong, SH, Castro, GL, Yin, YQ, Nelson, MC, Hsiao, G., Greaves, DR, Downes, M., Yu, RT, Olefsky, JM, Evans, Reino Unido La activación de PPARgamma en los adipocitos es suficiente para la sensibilización sistémica a la insulina. (2009) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 106(52):22504-9. DOI: 10.1073/pnas.0912487106

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Alaynick, WA, Way, JM, Wilson, SA, Benson, WG, Pei, L., Downes, M., Yu, R., Jonker, JW, Holt, JA, Rajpal, DK, Li, H., Stuart, J., McPherson, R., Remlinger, KS, Yi-Chang, C., McDonnell, DP, Evans, Reino Unido, Billín, AN ERRγ regula la homeostasis del potasio cardiaco, gástrico y renal. (2009) Revisiones endocrinas. 30(7):931. DOI: 10.1210/edrv.30.7.9988

Lamia, KA, Sachdeva, UM, DiTacchio, L., Williams, EC, Alvarez, JG, Egan, DF, Vasquez, DS, Juguilon, H., Panda, S., Shaw, RJ, Thompson, CB, Evans, Reino Unido AMPK regula el reloj circadiano mediante la fosforilación y degradación de criptocromos. (2009) Ciencia. 326 (5951): 437-40. DOI: 10.1126/ciencia.1172156

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McKenna, NJ, Cooney, AJ, DeMayo, FJ, Downes, M., Glass, CK, Lanz, RB, Lazar, MA, Mangelsdorf, DJ, Moore, DD, Qin, J., Steffen, DL, Tsai, MJ, Tsai, SY, Yu, R., Margolis, RN, Evans, Reino Unido, O'Malley, BW Minirevisión: Evolución de NURSA, el Atlas de Señalización de Receptores Nucleares. (2009) Endocrinología Molecular. 23(6):740-6. DOI: 10.1210/me.2009-0135

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Nofsinger, RR, Li, P., Hong, SH, Jonker, JW, Barish, GD, Ying, H., Cheng, SY, Leblanc, M., Xu, W., Pei, L., Kang, YJ, Nelson , M., Downes, M., Yu, RT, Olefsky, JM, Lee, CH, Evans, Reino Unido La represión SMRT de los receptores nucleares controla el punto de ajuste adipogénico y la homeostasis metabólica. (2008) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 105(50):20021-6. DOI: 10.1073/pnas.0811012105

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Davies, BS, Waki, H., Beigneux, AP, Farber, E., Weinstein, MM, Wilpitz, DC, Tai, LJ, Evans, Reino Unido, Fong, LG, Tontonoz, P., Young, SG La expresión de GPIHBP1, un sitio de unión de células endoteliales para la lipoproteína lipasa y los quilomicrones, es inducida por el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas. (2008) Endocrinología Molecular. 22(11):2496-504. DOI: 10.1210/me.2008-0146

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Kleiner, HE, Xia, X., Sonoda, J., Zhang, J., Pontius, E., Abey, J., Evans, Reino Unido, Moore, DD, DiGiovanni, J. Efectos de las cumarinas naturales sobre las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos en ratones. (2008) Toxicología y farmacología aplicada. 232(2):337-50. DOI: 10.1016/j.taap.2008.07.004

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Los citocromos P450 (P450s) y las glutatión S-transferasas (GST) constituyen dos importantes familias de enzimas implicadas en el metabolismo de carcinógenos. En general, las P450 desempeñan funciones de activación o desintoxicación, mientras que las GST actúan principalmente como enzimas desintoxicantes. Anteriormente demostramos que la administración oral de furanocumarinas lineales, isopimpinelina e imperatorina, modulaba las actividades de P450 y GST en varios tejidos de ratones. El propósito del presente estudio fue comparar una gama más amplia de cumarinas naturales (cumarinas simples y furanocumarinas de tipo lineal y angular) por su capacidad para modular las enzimas hepáticas que metabolizan fármacos cuando se administran por vía oral a ratones. Ahora informamos que todas las diferentes cumarinas probadas (cumarina, limettina, aurapteno, angelicina, bergamotina, imperatorina e isopimpinelina) indujeron actividades hepáticas de GST, mientras que las furanocumarinas lineales poseían la mayor capacidad para inducir actividades hepáticas de P450, en particular P450 2B y 3A. . En ambos casos, esto correspondió a un aumento en la expresión proteica de las enzimas. La inducción de P4502B10, 3A11 y 2C9 por xenobióticos a menudo es el resultado de la activación del receptor X de pregnano (PXR) y/o el receptor de androstano constitutivo (CAR). Usando un sistema informador del receptor X de pregnano, nuestros resultados demostraron que la isopimpinelina activó tanto el PXR como su ortólogo humano SXR mediante el reclutamiento del coactivador SRC-1 en las células transfectadas. En los ensayos de transfección de CAR, la isopimpinelina contrarrestó el efecto inhibitorio del androstanol sobre mCAR de longitud completa, una fusión de dominio de unión a ligando de Gal4-mCAR, y restauró la unión del coactivador. La isopimpinelina administrada por vía oral indujo la expresión de ARNm hepático de ratones de tipo salvaje Cyp2b10, Cyp3a11 y GSTain CAR(+/+). Por el contrario, la inducción de ARNm de Cyp2b10 por isopimpinellin se atenuó en los ratones CAR(-/-), lo que sugiere que isopimpinellin induce Cyp2b10 a través del receptor CAR. En general, los datos actuales indican que las cumarinas naturales tienen diversas actividades en términos de inducir varias enzimas metabolizadoras de xenobióticos en función de su estructura química.

Yang, CS, Ko, SR, Cho, BG, Shin, DM, Yuk, JM, Li, S., Kim, JM, Evans, Reino Unido, Jung, JS, Canción, DK, Jo, EK El metabolito del ginsenósido compuesto K, un nuevo agonista del receptor de glucocorticoides, induce tolerancia al shock letal inducido por endotoxinas. (2008) J. celular. mol. Medicina. 12(5A):1739-53. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2007.00181.x

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Narkar, VA, Downes, M., Yu, RT, Embler, E., Wang, YX, Banayo, E., Mihaylova, MM, Nelson, MC, Zou, Y., Juguilon, H., Kang, H., Shaw, RJ, Evans, Reino Unido Los agonistas de AMPK y PPARdelta son miméticos del ejercicio. (2008) Cell. 134(3):405-15. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.051

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Barish, GD, Atkins, AR, Downes, M., Olson, P., Chong, LW, Nelson, M., Zou, Y., Hwang, H., Kang, H., Curtiss, L., Evans, Reino Unido, Lee, CH PPARdelta regula múltiples vías proinflamatorias para suprimir la aterosclerosis. (2008) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 105(11):4271-6. DOI: 10.1073/pnas.0711875105

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Takata, Y., Liu, J., Yin, F., Collins, AR, Lyon, CJ, Lee, CH, Atkins, AR, Downes, M., Barish, GD, Evans, Reino Unido, Hsueh, WA, Tangirala, RK Los mecanismos antiinflamatorios mediados por PPARdelta inhiben la aterosclerosis acelerada por angiotensina II. (2008) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 105(11):4277-82. DOI: 10.1073/pnas.0708647105

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Yang, X., Ongusaha, PP, Miles, PD, Havstad, JC, Zhang, F., So, WV, Kudlow, JE, Michell, RH, Olefsky, JM, Field, SJ, Evans, Reino Unido La señalización de fosfoinositida vincula la O-GlcNAc transferasa con la resistencia a la insulina. (2008) Naturaleza. 451 (7181): 964-9. DOI: 10.1038/naturaleza06668

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Zhang, CL, Zou, Y., Él, W., Gage, FH, Evans, Reino Unido Un papel para las células madre neurales positivas para TLX adultas en el aprendizaje y el comportamiento. (2008) Naturaleza. 451 (7181): 1004-7. DOI: 10.1038/naturaleza06562

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Hombre, MQ, Barish, GD, Schmuth, M., Crumrine, D., Barak, Y., Chang, S., Jiang, Y., Evans, Reino Unido, Elías, PM, Feingold, KR La deficiencia de PPARbeta/delta en la epidermis da como resultado una homeostasis defectuosa de la barrera de permeabilidad cutánea y un aumento de la inflamación. (2008) Revista de Dermatología Investigativa. 128(2):370-7. DOI: 10.1038/sj.jid.5701026

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En queratinocitos humanos cultivados o epidermis murina, los activadores del receptor beta/delta activado por el proliferador de peroxisomas (PPARbeta/delta) (NR1C2) (1) estimulan la diferenciación de queratinocitos; (2) disminuir la proliferación de queratinocitos; (3) acelerar la reparación de la barrera de permeabilidad; (4) aumentar la síntesis de lípidos epidérmicos; y (5) reducir la inflamación cutánea. Dado que estos resultados sugieren que PPARbeta/delta podría desempeñar un papel importante en la homeostasis cutánea, aquí evaluamos el fenotipo de la piel de ratones deficientes en PPARbeta/delta. Las anomalías cutáneas macroscópicas no eran evidentes, y tanto la hidratación de la piel del estrato córneo (SC) como el pH de la superficie eran normales. Sin embargo, la epidermis se engrosó y aumentó la tinción del antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), lo que indica una mayor proliferación celular. No se observó ningún cambio en la apoptosis, pero la expresión de marcadores de diferenciación, como filagrina, involucrina y loricrina, aumentó ligeramente en ratones PPARbeta/delta(-/-). Aunque la función de la barrera de permeabilidad basal era normal, los ratones knockout (KO) PPARbeta/delta muestran un retraso significativo en las tasas de recuperación de la barrera después de la interrupción aguda de la barrera mediante el tratamiento con acetona o la extracción de cinta adhesiva. La recuperación tardía de la barrera se correlacionó con una menor producción y secreción de cuerpos lamelares (LB) y con un número reducido de membranas lamelares extracelulares en el SC. Finalmente, los ratones PPARbeta/delta KO mostraron un aumento de la inflamación en respuesta al tratamiento con 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA). Juntos, estos resultados demuestran además que PPARbeta/delta en la epidermis: (1) se requiere para la homeostasis de la barrera de permeabilidad; (2) regula la proliferación de queratinocitos; y (3) modula la inflamación cutánea.

Sonoda, J., Pei, L., Evans, Reino Unido Receptores nucleares: decodificación de enfermedades metabólicas. (2008) FEBS Lett. 582(1):2-9. DOI: 10.1016/j.febslet.2007.11.016

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Wan, Y., Chong, LW, Evans, Reino Unido PPAR-gamma regula la osteoclastogénesis en ratones. (2007) Nature Medicine. 13(12):1496-503. DOI: 10.1038/nm1672

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Ding, G., Fu, M., Qin, Q., Lewis, W., Kim, HW, Fukai, T., Bacanamwo, M., Chen, YE, Schneider, MD, Mangelsdorf, DJ, Evans, Reino Unido, Yang, Q. El receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma cardíaco es esencial para proteger a los cardiomiocitos del daño oxidativo. (2007) Investigación Cardiovascular. 76(2):269-79. DOI: 10.1016/j.cardiores.2007.06.027

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Sol, G., Yu, RT, Evans, Reino Unido, Shi, Y. El receptor nuclear huérfano TLX recluta histonas desacetilasas para reprimir la transcripción y regular la proliferación de células madre neurales. (2007) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 104(39):15282-7. DOI: 10.1073/pnas.0704089104

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TLX es un factor de transcripción esencial para la proliferación y autorrenovación de las células madre neurales. Sin embargo, el mecanismo molecular de la proliferación y autorrenovación de células madre neurales mediada por TLX es en gran parte desconocido. Mostramos aquí que TLX recluta histona desacetilasas (HDAC) a sus genes diana aguas abajo para reprimir su transcripción, que a su vez regula la proliferación de células madre neurales. TLX interactúa con HDAC3 y HDAC5 en células madre neurales. El dominio de interacción HDAC5 se asignó a los residuos TLX 359-385, que contiene un motivo de interacción coregulador-receptor nuclear conservado IXXLL. Se ha demostrado que tanto HDAC3 como HDAC5 se reclutan para los promotores de los genes diana de TLX junto con TLX en las células madre neurales. El reclutamiento de HDAC condujo a la represión transcripcional de los genes diana de TLX, el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina, p21 (CIP1/WAF1) (p21) y el gen supresor de tumores, pten. La inhibición de la actividad de HDAC o la eliminación de la expresión de HDAC condujo a una marcada inducción de la expresión del gen p21 y pten y redujo drásticamente la proliferación de células madre neurales, lo que sugiere que las HDAC que interactúan con TLX desempeñan un papel importante en la proliferación de células madre neurales. Además, la expresión de un péptido TLX que contenía el dominio de interacción HDAC5 mínimo interrumpió la interacción TLX-HDAC5. La interrupción de esta interacción condujo a una inducción significativa de la expresión de los genes p21 y pten ya una inhibición drástica de la proliferación de células madre neurales. Tomados en conjunto, estos hallazgos demuestran un mecanismo para la proliferación de células madre neurales a través de la represión transcripcional de la expresión del gen p21 y pten por interacciones TLX-HDAC.

Sonoda, J., Laganière, J., Mehl, IR, Barish, GD, Chong, LW, Li, X., Scheffler, IE, Mock, DC, Bataille, AR, Robert, F., Lee, CH, Giguère, V, Evans, Reino Unido El receptor nuclear ERR alfa y el coactivador PGC-1 beta son efectores de la defensa del huésped inducida por IFN-gamma. (2007) Genes y desarrollo. 21(15):1909-20. DOI: 10.1101/gad.1553007

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Wan, Y., Saghatelian, A., Chong, LW, Zhang, CL, Cravatt, BF, Evans, Reino Unido El PPAR gamma materno protege a los recién nacidos lactantes al suprimir la producción de leche inflamatoria. (2007) Genes y desarrollo. 21(15):1895-908. DOI: 10.1101/gad.1567207

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Alaynick, WA, Kondo, RP, Xie, W., He, W., Dufour, CR, Downes, M., Jonker, JW, Giles, W., Naviaux, RK, Giguère, V., Evans, Reino Unido ERRgamma dirige y mantiene la transición al metabolismo oxidativo en el corazón posnatal. (2007) Metabolismo Celular. 6(1):13-24. DOI: 10.1016/j.cmet.2007.06.007

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Yang, X., Lamia, KA, Evans, Reino Unido Receptores nucleares, metabolismo y reloj circadiano. (2007) Simposio de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa. 72:387-94. DOI: 10.1101/sqb.2007.72.058

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Dufour, CR, Wilson, BJ, Huss, JM, Kelly, DP, Alaynick, WA, Downes, M., Evans, Reino Unido, Blanchette, M., Giguere, V. Orquestación de funciones cardíacas en todo el genoma por los receptores nucleares huérfanos ERRalpha y gamma. (2007) Metabolismo Celular. 5(5):345-56. DOI: 10.1016/j.cmet.2007.03.007

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Sonoda, J., Mehl, IR, Chong, LW, Nofsinger, RR, Evans, Reino Unido PGC-1beta controla el metabolismo mitocondrial para modular la actividad circadiana, la termogénesis adaptativa y la esteatosis hepática. (2007) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 104(12):5223-8. DOI: 10.1073/pnas.0611623104

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Yoh, SM, Cho, H., Pickle, L., Evans, Reino Unido, Jones, CA El dominio Spt6 SH2 se une a Ser2-P RNAPII para dirigir el empalme y la exportación de ARNm dependiente de Iws1. (2007) Genes y desarrollo. 21(2):160-74. DOI: 10.1101/gad.1503107

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Kharroubi, I., Lee, CH, Hekerman, P., Darville, MI, Evans, Reino Unido, Eizirik, DL, Cnop, M. BCL-6: un posible eslabón perdido para la señalización antiinflamatoria de PPAR-delta en células beta pancreáticas. (2006) Diabetologia. 49(10):2350-8. DOI: 10.1007/s00125-006-0366-5

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El receptor X de pregnano (PXR) se aisló como un xenosensor que regula las respuestas xenobióticas. En este estudio, mostramos que PXR juega un papel endobiótico al afectar la homeostasis de los lípidos. La expresión de un PXR activado en los hígados de ratones transgénicos resultó en un aumento del depósito hepático de triglicéridos. Esta acumulación de lípidos mediada por PXR fue independiente de la activación del factor transcripcional lipogénico SREBP-1c (proteína de unión a elementos reguladores de esteroles 1c) y sus principales enzimas diana lipogénicas, incluidas la sintasa de ácidos grasos (FAS) y la acetil-CoA carboxilasa 1. ACC-1). En cambio, la acumulación de lípidos en ratones transgénicos se asoció con una mayor expresión del transportador de ácidos grasos libres CD36 y varias enzimas lipogénicas accesorias, como la estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1) y la elongasa de ácidos grasos libres de cadena larga. Los estudios que utilizaron ratones transgénicos y knock-out mostraron que PXR es necesario y suficiente para la activación de Cd36. Los análisis de promotores revelaron un elemento de respuesta de PXR de tipo DR-3 en el promotor de Cd36 de ratón, lo que establece a Cd36 como un objetivo transcripcional directo de PXR. La acumulación de lípidos hepáticos y la inducción de Cd36 también se observaron en los ratones "humanizados" hPXR tratados con el agonista hPXR rifampicina. La activación de PXR también se asoció con una inhibición de los genes pro-beta-oxidativos, como el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARalpha) y la tiolasa, y una regulación positiva de PPARgamma, un regulador positivo de CD36. La regulación cruzada de CD36 por PXR y PPARgamma sugiere que este transportador de ácidos grasos puede funcionar como un objetivo común de los receptores nucleares huérfanos en su regulación de la homeostasis de los lípidos.

Barish, GD, Narkar, VA, Evans, Reino Unido PPAR delta: una daga en el corazón del síndrome metabólico. (2006) Revista de investigación clínica. 116(3):590-7. DOI: 10.1172/JCI27955

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Sternsdorf, T., Phan, VT, Maunakea, ML, Ocampo, CB, Sohal, J., Silletto, A., Galimi, F., Le Beau, MM, Evans, Reino Unido, Kogan, Carolina del Sur Los homodímeros alfa del receptor de ácido retinoico forzado preparan a los ratones para la leucemia tipo APL. (2006) Célula cancerosa. 9(2):81-94. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.12.030

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Lee, CH, Olson, P., Hevener, A., Mehl, I., Chong, LW, Olefsky, JM, Gonzalez, FJ, Ham, J., Kang, H., Peters, JM, Evans, Reino Unido PPARdelta regula el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. (2006) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 103(9):3444-9. DOI: 10.1073/pnas.0511253103

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Lee, CH, Kang, K., Mehl, IR, Nofsinger, R., Alaynick, WA, Chong, LW, Rosenfeld, JM, Evans, Reino Unido El receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas promueve el catabolismo de ácidos grasos derivados de lipoproteínas de muy baja densidad en los macrófagos. (2006) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 103(7):2434-9. DOI: 10.1073/pnas.0510815103

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Wolf, KK, Wood, SG, Hunt, JA, Walton-Strong, BW, Yasuda, K., Lan, L., Duan, SX, Hao, Q., Wrighton, SA, Jeffery, EH, Evans, Reino Unido, Szakacs, JG, von Moltke, LL, Greenblatt, DJ, Court, MH, Schuetz, EG, Sinclair, PR, Sinclair, JF Papel del receptor nuclear pregnane X en la hepatotoxicidad por acetaminofén. (2005) Droga Metab. Dispos. 33(12):1827-36. DOI: 10.1124/dmd.105.005256

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El receptor X de pregnano (PXR) es un regulador transcripcional de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos, incluido el citocromo P450 3A (CYP3A) y los transportadores. El pretratamiento de ratones y ratas con inductores de CYP3A aumenta la hepatotoxicidad por paracetamol (APAP). En ratones no tratados, la cantidad de ARNm hepático de CYP3A11 es 4 veces mayor en ratones PXR(-/-) en comparación con ratones de tipo salvaje (Guo et al., 2003), un hallazgo que se anticipa que aumenta la hepatotoxicidad de APAP en ratones PXR(-/-). -) ratones. Investigamos la hepatotoxicidad de APAP en ratones de tipo salvaje y PXR(-/-) en un fondo C57BL/6, con APAP administrado por sonda. A pesar de un nivel 2.5 veces mayor de proteína CYP3A hepática total y un nivel 3.6 veces mayor de actividad de CYP3A en comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones PXR(-/-) fueron menos sensibles a la hepatotoxicidad por APAP. Los niveles hepáticos de CYP2E1 fueron idénticos en las dos líneas de ratones, pero los niveles hepáticos de CYP1A2 fueron 3 veces mayores en los ratones de tipo salvaje en comparación con los ratones PXR(-/-). La cafeína, un inhibidor de la actividad de CYP1A2 y un potenciador de la actividad de CYP3A, disminuyó la hepatotoxicidad de APAP en ratones de tipo salvaje. La captación de APAP fue 1.5 veces mayor en ratones de tipo salvaje en comparación con ratones PXR(-/-). No se observaron diferencias significativas en la formación de glucurónido de APAP y metabolitos conjugados con sulfato entre ratones de tipo salvaje y PXR(-/-). Los niveles de glutatión fueron similares en las dos líneas de ratones y se redujeron transitoriamente a cantidades similares después de la administración de APAP. Nuestro hallazgo de que la hepatotoxicidad de APAP disminuyó en ratones PXR(-/-) indica que PXR es un modulador importante de la hepatotoxicidad de APAP, a través de la modulación positiva de la expresión constitutiva de CYP1A2 y posiblemente a través de una mayor absorción de APAP.

Noreault, TL, Jacobs, JM, Nichols, RC, Trask, HW, Wrighton, SA, Sinclair, PR, Evans, Reino Unido, Sinclair, JF El arsenito disminuye la inducción de CYP3A23 en hepatocitos de rata cultivados por mecanismos transcripcionales y traduccionales. (2005) Toxicol Appl. Pharmacol 209(2):174-82. DOI: 10.1016/j.taap.2005.04.008

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El arsénico es un contaminante mundial de origen natural implicado en numerosas afecciones patológicas en los seres humanos, incluido el cáncer y varias formas de enfermedad hepática. Uno de los factores que contribuyen a estos trastornos puede ser la alteración de los niveles de citocromo P450 (CYP) por el arsénico. En cultivos de hepatocitos humanos y de rata, el arsénico, en forma de arsenito, disminuye la inducción de varios CYP. El presente estudio investigó si el arsenito utiliza mecanismos transcripcionales o postranscripcionales para disminuir el CYP3A23 en cultivos primarios de hepatocitos de rata. En estos cultivos, un tratamiento de 6 h con 5 microM de arsenito eliminó la inducción de la actividad y la proteína CYP3A23 mediada por dexametasona (DEX), pero no inhibió la síntesis general de proteínas. Sin embargo, el tratamiento con arsenito solo redujo los niveles de ARNm de CYP3A23 inducidos por DEX en un 30 %. Los efectos del arsenito en la transcripción de CYP3A23 se examinaron utilizando una construcción indicadora de luciferasa que contenía 1.4 kb del promotor CYP3A23. El arsenito provocó una disminución del 30% en la expresión de luciferasa inducida por DEX de este reportero. Dado que el arsenito abolió la inducción de la proteína CYP3A23, pero causó solo una pequeña disminución en el ARNm de CYP3A23, se investigaron los efectos del arsenito en la traducción del ARNm de CYP3A23. El análisis de distribución polisomal mostró que el arsenito disminuyó la traducción al disminuir el aumento mediado por DEX en la asociación de ARNm de CYP3A23 con polirribosomas. El arsenito no disminuyó el glutatión intracelular ni aumentó la peroxidación de lípidos, lo que sugiere que el efecto del arsenito en CYP3A23 no implica estrés oxidativo. En general, los resultados sugieren que el arsenito de bajo nivel disminuye tanto la transcripción como la traducción de CYP3A23 en cultivos primarios de hepatocitos de rata.

Barish, GD, Downes, M., Alaynick, WA, Yu, RT, Ocampo, CB, Bookout, AL, Mangelsdorf, DJ, Evans, Reino Unido Atlas de receptores nucleares: activación de macrófagos. (2005) Endocrinología Molecular. 19(10):2466-77. DOI: 10.1210/me.2004-0529

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Zhao, X., Sternsdorf, T., Bolger, TA, Evans, Reino Unido, Yao, TP Regulación de MEF2 por modificaciones de lisina mediadas por histona desacetilasa 4 y SIRT1 desacetilasa. (2005) Biología Molecular y Celular. 25(19):8456-64. DOI: 10.1128/MCB.25.19.8456-8464.2005

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Margolis, RN, Evans, Reino Unido, O'Malley, BW Atlas de señalización de receptores nucleares: desarrollo de un atlas funcional de receptores nucleares. (2005) Endocrinología Molecular. 19(10):2433-6. DOI: 10.1210/me.2004-0461

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Fu, M., Sun, T., Bookout, AL, Downes, M., Yu, RT, Evans, Reino Unido, Mangelsdorf, DJ Atlas de receptores nucleares: adipogénesis 3T3-L1. (2005) Endocrinología Molecular. 19(10):2437-50. DOI: 10.1210/me.2004-0539

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Noreault, TL, Kostrubsky, VE, Wood, SG, Nichols, RC, Strom, SC, Trask, HW, Wrighton, SA, Evans, Reino Unido, Jacobs, JM, Sinclair, PR, Sinclair, JF El arsenito disminuye CYP3A4 y RXRalpha en hepatocitos humanos primarios. (2005) Droga Metab. Dispos. 33(7):993-1003. DOI: 10.1124/dmd.105.003954

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El arsénico es un contaminante mundial de origen natural implicado en numerosas afecciones patológicas en los seres humanos, incluido el cáncer y varias formas de enfermedad hepática. Uno de los factores que contribuyen a estos trastornos puede ser la alteración de los niveles de citocromo P450 (P450) por el arsénico. Los P450 están involucrados en el metabolismo oxidativo y la eliminación de numerosas sustancias químicas tóxicas. CYP3A4, un importante P450 en humanos, está involucrado en el metabolismo de la mitad de todos los fármacos utilizados actualmente. La exposición aguda al arsenito disminuye la inducción de proteínas y actividades CYP1A1/2 en hepatocitos humanos cultivados, así como CYP3A23 en hepatocitos de rata cultivados. Aquí, en cultivos primarios de hepatocitos humanos, evaluamos los efectos de la exposición aguda al arsenito en CYP3A4 y varios factores de transcripción involucrados en la expresión de CYP3A4. Las concentraciones de arsenito utilizadas en estos estudios no fueron tóxicas para los hepatocitos y no lograron provocar una respuesta oxidativa. El tratamiento con arsenito en presencia de inductores de CYP3A4, rifampicina (Rif) o fenobarbital, provocó disminuciones importantes en el ARNm, la proteína y la actividad de CYP3A4. Además, los niveles de CYP3A4 en las células no tratadas disminuyeron después del tratamiento con arsenito. La transcripción del gen CYP3A4 está regulada principalmente por heterodímeros del receptor X alfa de retinoides (RXRalpha) y el receptor X de pregnano (PXR). Descubrimos que el arsenito no afectó la expresión de PXR o el factor de transcripción Sp1, pero causó una disminución significativa en la capacidad de respuesta de PXR a Rif. El arsenito provocó una gran disminución de la proteína nuclear RXRalpha y, en menor medida, del ARNm de RXRalpha. Estos resultados sugieren que el arsenito inhibe la transcripción de CYP3A4 tanto no tratada como inducida en hepatocitos humanos primarios al disminuir la actividad de PXR, así como la expresión del receptor nuclear RXRalpha.

Evans, Reino Unido La superfamilia de receptores nucleares: una piedra de Rosetta para la fisiología. (2005) Endocrinología Molecular. 19(6):1429-38. DOI: 10.1210/me.2005-0046

Pavri, R., Lewis, B., Kim, TK, Dilworth, FJ, Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., de Murcia, G., Evans, r., Chambon, P., Reinberg, D. PARP-1 determina la especificidad en una vía de señalización de retinoides a través de la modulación directa del mediador. (2005) célula molecular. 18(1):83-96. DOI: 10.1016/j.molcel.2005.02.034

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Sonoda, J., Chong, LW, Downes, M., Barish, GD, Coulter, S., Liddle, C., Lee, CH, Evans, Reino Unido El receptor X de pregnano previene la toxicidad hepatorrenal de los metabolitos del colesterol. (2005) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 102(6):2198-203. DOI: 10.1073/pnas.0409481102

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Stedman, CA, Liddle, C., Coulter, SA, Sonoda, J., Álvarez, JG, Moore, DD, Evans, Reino Unido, Downes, M. Los receptores nucleares, el receptor de androstano constitutivo y el receptor X de pregnano, mejoran la lesión hepática colestásica. (2005) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 102(6):2063-8. DOI: 10.1073/pnas.0409794102

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La colestasis se asocia con la acumulación de ácidos biliares y lípidos y daño hepático. El receptor de androstano constitutivo (CAR) y el receptor de pregnano X (PXR) son receptores nucleares xenobióticos que coordinan respuestas hepáticas protectoras a estímulos potencialmente tóxicos, incluidos los ácidos biliares. Investigamos el papel de estos receptores en la regulación del metabolismo de los ácidos biliares y los lípidos en un modelo de colestasis de ligadura de conductos biliares (BDL) aplicado a ratones knockout para receptores. El daño hepático por la acumulación de ácidos biliares aumentó tanto en los ratones CAR knockout (CARKO) como en los ratones knockout PXR, pero las concentraciones de ácidos biliares fueron más bajas en los ratones CARKO. El colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) se elevó en ratones CARKO, y el colesterol total sérico aumentó menos en ratones CARKO o PXR knockout que en ratones WT después de BDL. El análisis de la expresión génica de los animales knockout para BDL demostró que, en respuesta a la colestasis, PXR y CAR reprimieron e indujeron los transportadores de membrana hepática específicos Oatp-c (polipéptido C transportador de aniones orgánicos) y Oatp2 (transportador de aniones orgánicos dependiente de Na+ 2), respectivamente. La inducción de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos del transportador de xenobióticos en la colestasis fue independiente de PXR o CAR, en contraste con el patrón conocido de inducción de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos por xenobióticos. Estos resultados demuestran que CAR y PXR influyen en el metabolismo del colesterol y la síntesis de ácidos biliares, así como en múltiples vías de desintoxicación, y sugieren su papel potencial como dianas terapéuticas para el tratamiento de la colestasis y los trastornos de los lípidos.

Galimi, F., Sáez, E., Gall, J., Hoong, N., Cho, G., Evans, Reino Unido, Verma, MI Desarrollo de vectores lentivirales regulados por ecdisona. (2005) Mol. El r. 11(1):142-8. DOI: 10.1016/j.ymthe.2004.08.021

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Cheng, L., Ding, G., Qin, Q., Huang, Y., Lewis, W., He, N., Evans, Reino Unido, Schneider, MD, Brako, FA, Xiao, Y., Chen, YE, Yang, Q. La deleción del receptor delta activada por el proliferador de peroxisomas restringida a cardiomiocitos perturba la oxidación de ácidos grasos del miocardio y conduce a la miocardiopatía. (2004) Nature Medicine. 10(11):1245-50. DOI: 10.1038/nm1116

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Zhang, J., Huang, W., Qatanani, M., Evans, Reino Unido, Moore, DD El receptor de androstano constitutivo y el receptor de pregnano X funcionan de manera coordinada para prevenir la hepatotoxicidad inducida por ácidos biliares. (2004) Revista de Química Biológica. 279(47):49517-22. DOI: 10.1074/jbc.M409041200

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Se generó una línea de ratón doble nula (2XENKO) que carece de los receptores xenobióticos CAR (receptor de androstano constitutivo) (NR1I3) y PXR (receptor de pregnano X) (NR1I2) para estudiar sus funciones en respuesta a estímulos xenobióticos y endobióticos potencialmente tóxicos. Al igual que los ratones knockout individuales, los ratones 2XENKO son viables y fértiles y no muestran fenotipos evidentes en condiciones normales. Como era de esperar, son completamente insensibles a los inductores xenobióticos de amplio espectro capaces de activar ambos receptores, como el clotrimazol y el dieldrín. Las comparaciones de los knockouts simples y dobles revelan funciones específicas para los dos receptores. Por lo tanto, PXR no contribuye al proceso de hepatotoxicidad por acetaminofeno mediado por CAR, pero ambos receptores contribuyen a la respuesta protectora al ácido litocólico hidrofóbico del ácido biliar (LCA). Como se observó anteriormente con PXR (Xie, W., Radominska-Pandya, A., Shi, Y., Simon, CM, Nelson, MC, Ong, ES, Waxman, DJ y Evans, RM (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 3375-3380), la activación farmacológica de CAR induce múltiples enzimas desintoxicantes de LCA y proporciona una fuerte protección contra la toxicidad de LCA. La comparación de sus respuestas al tratamiento con LCA demuestra que CAR media predominantemente en la inducción del citocromo p450 CYP3A11 y el transportador de proteína 3 asociado a resistencia a múltiples fármacos, mientras que PXR es el principal regulador del transportador de aniones orgánicos dependiente de Na+ 2. Estas respuestas diferenciales pueden explicar la sensibilidad significativa de los knockouts CAR, pero no los knockouts PXR, a una dosis aguda de LCA. Debido a que esta sensibilidad no aumenta más en los ratones 2XENKO, CAR puede desempeñar un papel principal en las respuestas agudas a este endobiótico tóxico. Estos resultados definen un papel central para CAR en la desintoxicación de LCA y muestran que CAR y PXR funcionan coordinadamente para regular el metabolismo de xenobióticos y ácidos biliares.

Barish, GD, Evans, Reino Unido Un ataque nuclear contra Listeria: la vida en evolución de LXR. (2004) Cell. 119(2):149-51. DOI: 10.1016/j.cell.2004.10.003

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Evans, Reino Unido, Barish, GD, Wang, YX Los PPAR y el complejo camino hacia la obesidad. (2004) Nature Medicine. 10(4):355-61. DOI: 10.1038/nm1025

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Tsai, CC, Kao, HY, Mitzutani, A., Banayo, E., Rajan, H., McKeown, M., Evans, Reino Unido La ataxina 1, una proteína del trastorno neurodegenerativo SCA1, está ligada funcionalmente al mediador silenciador de los receptores de hormonas tiroideas y retinoides. (2004) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 101(12):4047-52. DOI: 10.1073/pnas.0400615101

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Xu, W., Cho, H., Kadam, S., Banayo, EM, Anderson, S., Yates, JR, Emerson, BM, Evans, Reino Unido Un complejo mediador de metilación en la señalización hormonal. (2004) Genes y desarrollo. 18(2):144-56. DOI: 10.1101/gad.1141704

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Natarajan, C., Muthian, G., Barak, Y., Evans, Reino Unido, Brillante, JJ Los ratones heterocigotos deficientes en receptores gamma activados por el proliferador de peroxisomas desarrollan una respuesta Th1 inducida por antígeno neural exacerbada y encefalomielitis alérgica experimental. (2003) Revista de Inmunología. 171 (11): 5743 50-.

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Hevener, AL, He, W., Barak, Y., Le, J., Bandyopadhyay, G., Olson, P., Wilkes, J., Evans, Reino Unido, Olefsky, J. La eliminación de Pparg específica del músculo provoca resistencia a la insulina. (2003) Nature Medicine. 9(12):1491-7. DOI: 10.1038/nm956

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Sáez, E., Olson, P., Evans, Reino Unido La deficiencia genética en Pparg no altera el desarrollo del cáncer de próstata experimental. (2003) Nature Medicine. 9(10):1265-6. DOI: 10.1038/nm928

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Xu, W., Cho, H., Evans, Reino Unido Acetilación y metilación en la activación del gen del receptor nuclear. (2003) metanfetamina Enzimol. 364: 205-23.

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La activación de los genes diana de las hormonas requiere remodelación de la cromatina y modificaciones de las histonas. Las propiedades de los dos coactivadores PRMT. PRMT1 y CARM1 se comparan en la Tabla I. Se pueden imaginar muchos escenarios en los que la metilación de histonas de arginina contribuye a la regulación transcripcional. Por ejemplo, podría ser análogo a la metilación de la histona H3 K4 por Set9, que bloquea la asociación del complejo HDAC NuRD y, al mismo tiempo, perjudica la metilación mediada por Suv39 h 1 en K9 de H3 (H3-K9). Como resultado, la metilación de H3 K4 por Set9 potencia la activación transcripcional. La metilación de arginina de histonas también podría promover o antagonizar otras enzimas modificadoras de histonas. Se ha demostrado que la histona H1 metilada con PRMT4 se convierte en un mejor sustrato para p300 y, por el contrario, las histonas acetiladas son sustratos pobres para la metilación por PRMT1. En cuanto a CARM1, la acetilación de múltiples lisinas dentro de la histona H3 facilita la metilación de arginina por parte de CARM1. Dado que PRMT1 y CARM1 metilan las colas H4 y H3, respectivamente, y cada una contribuye a la activación de la respuesta del receptor nuclear, implica al "código de histonas" como la plantilla física de la señalización hormonal. Sin embargo, queda por resolver si los coactivadores de la familia p160 reclutan simultáneamente CARM1 y PRMT1 para genes diana específicos, y el orden de la serie de modificaciones en las colas de histonas individuales in vivo. Se necesitarán estudios de curso de tiempo de [tabla: ver texto] reclutamiento de cofactores por ChIP para descifrar los patrones de modificación. Otro enfoque útil para analizar la función de los cofactores NR en la transcripción del gen objetivo es el sistema de transcripción in vitro dependiente de la cromatina. A medida que aumenta la cantidad de evidencia que indica que un HAT puede ser acetilado por otro HAT, o metilado por HMT, no sería sorprendente que los factores de transcripción y sus coactivadores sean sustratos genuinos para la modificación de proteínas.

Lee, CH, Olson, P., Evans, Reino Unido Minirevisión: metabolismo de los lípidos, enfermedades metabólicas y receptores activados por proliferadores de peroxisomas. (2003) Endocrinología. 144(6):2201-7. DOI: 10.1210/en.2003-0288

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Xie, W., Yeuh, MF, Radominska-Pandya, A., Saini, SP, Negishi, Y., Bottroff, BS, Cabrera, GY, Tukey, RH, Evans, Reino Unido Control del metabolismo de esteroides, hemo y carcinógenos por el receptor X de pregnano nuclear y el receptor de androstano constitutivo. (2003) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 100(7):4150-5. DOI: 10.1073/pnas.0438010100

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El receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARgamma) es el receptor objetivo de los compuestos de tiazolidinediona (TZD), que son una clase de fármacos sensibilizantes a la insulina utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Paradójicamente, sin embargo, los ratones deficientes en PPARgamma (PPARgamma (+/-)) son más sensibles a la insulina que sus compañeros de camada de tipo salvaje (WT), no menos, como se podría predecir. Para determinar si la deficiencia de PPARgamma podría prevenir el desarrollo de la resistencia a la insulina asociada con el aumento de la edad o la alimentación rica en grasas (HF), se evaluó la sensibilidad a la insulina en ratones PPARgamma (+/-) y WT a los 2, 4 y 8 meses de edad. y en animales alimentados con una dieta HF. Debido a que las TZD provocan su efecto a través del receptor PPARgamma, también examinamos el efecto de la troglitazona (una TZD) en estos ratones. El metabolismo de la glucosa se evaluó mediante pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico y prueba de tolerancia oral a la glucosa. La sensibilidad a la insulina disminuyó con la edad en ambos grupos. Sin embargo, la disminución en los animales PPARgamma (+/-) fue sustancialmente menor que la de los animales WT, de modo que, a los 8 meses de edad, los ratones PPARgamma (+/-) eran notablemente más sensibles a la insulina que los ratones WT. Esta mayor sensibilidad en ratones PPARgamma (+/-) se perdió con el tratamiento con TZD. La alimentación con HF condujo a una marcada hipertrofia de adipocitos y tejido periférico y resistencia a la insulina hepática en ratones WT pero también en ratones PPARgamma (+/-). El tratamiento de estos ratones con troglitazona evitó por completo la hipertrofia de los adipocitos y normalizó la acción de la insulina. En conclusión, la deficiencia de PPARgamma protege parcialmente contra la resistencia a la insulina relacionada con la edad, pero no protege contra la resistencia a la insulina inducida por la dieta HF.

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La atracción, unión y entrada de monocitos en la pared del vaso juega un papel importante en la aterogénesis. Hemos demostrado previamente que LDL mínimamente oxidado/modificado (MM-LDL), una lipoproteína patogénicamente relevante, puede activar las células endoteliales aórticas humanas (HAEC) para producir activadores quimiotácticos de monocitos. En el presente estudio, demostramos que MM-LDL y los productos de oxidación de 1-palmitoil-2-araquidonil-sn-glicero-3-fosfocolina (PAPC) activan las células endoteliales para sintetizar proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) e interleucina. -8 (IL-8). Varias líneas de evidencia sugieren que esta activación está mediada por el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas del factor de transcripción dependiente de lípidos (PPARalpha), el miembro más abundante de la familia PPAR en HAEC. El tratamiento de las células CV-1 transfectadas demostró la activación del dominio de unión al ligando PPARalfa por MM-LDL, Ox-PAPC o sus fosfolípidos componentes, 1-palmitoil-2-oxovalaroil-sn-glicero-fosfocolina y 1-palmitoil-2- glutaroil-sn-glicero-fosfocolina; estos lípidos también activaron un elemento de respuesta del receptor activado por proliferador de peroxisoma de consenso (PPRE) en HAEC transfectadas. Además, la activación de PPARalfa con el ligando sintético Wy14,643 estimula la síntesis de IL-8 y MCP-1 por parte de las HAEC. Por el contrario, la troglitazona, un agonista de PPARgamma, disminuyó los niveles de IL-8 y MCP-1. Finalmente, demostramos que, a diferencia de las células endoteliales de tipo salvaje, las células endoteliales derivadas de ratones nulos PPARalpha no producen MCP-1/JE en respuesta a Ox-PAPC y MM-LDL. Juntos, estos datos demuestran un papel proinflamatorio de PPARalfa en la mediación de la activación de células endoteliales para producir actividad quimiotáctica de monocitos en respuesta a lipoproteínas y fosfolípidos oxidados.

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Se ha demostrado que las proteínas homeobox (hox) regulan el destino celular y la identidad de los segmentos al promover la expresión de programas genéticos específicos. Sin embargo, en contraste con su acción biológica restringida in vivo, la mayoría de los factores de homeodominio exhiben propiedades de unión de ADN promiscuas in vitro, lo que sugiere un requisito de cofactores adicionales que mejoren la selectividad del sitio objetivo. A este respecto, se ha descubierto que la familia pbx de genes homeobox se heterodimeriza y, por lo tanto, aumenta la actividad de unión al ADN de ciertas proteínas hox en un subconjunto de sitios diana potenciales. Aquí examinamos las propiedades transcripcionales de un heterodímero hox-pbx forzado que contiene el factor homeobox huérfano pdx específico del páncreas fusionado con pbx-1a. En comparación con el monómero pdx, el dímero forzado pdx-pbx1a mostró una afinidad de 10 a 20 veces mayor por un sitio de unión hox-pbx de consenso, pero fue completamente incapaz de unirse a un sitio de reconocimiento de monómero hox. El dímero pdx-pbx estimuló la expresión del gen objetivo a través de un dominio de transactivación N-terminal en pdx que interactúa con la proteína de unión coactivadora CREB. También se descubrió que el dímero pdx-pbx reprime la transcripción a través de un dominio C-terminal en pbx-1a que se asocia con los correpresores SMRT y NCoR. Las propiedades transcripcionales del complejo pdx-pbx1 parecen estar reguladas a nivel de empalme alternativo; un polipéptido pdx-pbx que contiene la isoforma pbx1b, que carece de la extensión C-terminal en pbx1a, no pudo reprimir la expresión del gen objetivo a través de NCoR-SMRT. Dado que pbx1a y pbx1b se expresan de manera diferencial en los compartimentos endocrinos y exocrinos del páncreas adulto, nuestros resultados ilustran un mecanismo novedoso por el cual las proteínas pbx pueden modular la expresión de programas genéticos específicos, ya sea positiva o negativamente, durante el desarrollo.

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Chen, H., Lin, RJ, Schiltz, RL, Chakravarti, D., Nash, A., Nagy, L., Privalsky, ML, Nakatani, Y., Evans, Reino Unido El coactivador del receptor nuclear ACTR es una nueva histona acetiltransferasa y forma un complejo de activación multimérico con P/CAF y CBP/p300. (1997) Cell. 90 (3): 569 80-.

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Perlman, T., Evans, Reino Unido Receptores nucleares en Sicilia: todos en la famiglia. (1997) Cell. 90 (3): 391 7-.

Zelhof, AC, Ghbeish, N., Tsai, C., Evans, Reino Unido, Mc Keown, M. Un papel para el ultraespiráculo, Drosophila RXR, en el movimiento de surcos morfogenéticos y la formación de grupos de fotorreceptores. (1997) Desarrollo. 124 (13): 2499 506-.

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Sem, DS, Casimiro, DR, Kliewer, SA, Provencal, J., Evans, Reino Unido, Wright, PE Estudios espectroscópicos de RMN del dominio de unión al ADN del receptor huérfano nuclear de unión a monómeros, el receptor 2 relacionado con el estrógeno humano. La extensión del terminal carboxilo a la región del dedo de zinc es unst (1997) Revista de Química Biológica. 272 (29): 18038 43-.

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Lee, RY, Luo, J., Evans, Reino Unido, Giguere, V., Sucov, HM Sensibilidad selectiva del compartimento de la morfogénesis cardiovascular a combinaciones de mutaciones del gen del receptor del ácido retinoico. (1997) Investigación de la circulación. 80 (6): 757 764-.

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Nagy, L., Kao, HY, Chakravarti, D., Lin, RJ, Hassig, CA, Ayer, DE, Schreiber, SL, Evans, Reino Unido Represión del receptor nuclear mediada por un complejo que contiene SMRT, mSin3A e histona desacetilasa. (1997) Cell. 89 (3): 373 80-.

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Forman, BM, Chen, J., Evans, Reino Unido Los fármacos hipolipidémicos, los ácidos grasos poliinsaturados y los eicosanoides son ligandos de los receptores alfa y delta activados por proliferadores de peroxisomas. (1997) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 94 (9): 4312 7-.

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Tontonoz, P., Singer, S., Forman, BM, Sarraf, P., Fletcher, JA, Fletcher, CD, Brun, RP, Mueller, E., Altiok, S., Oppenheim, H., Evans, Reino Unido, Spiegelman, BM Diferenciación terminal de células de liposarcoma humano inducida por ligandos para el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas y el receptor X de retinoides. (1997) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 94 (1): 237 41-.

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Doucas, V., Evans, Reino Unido El compartimiento nuclear de la LMP y el cáncer. (1996) Biochimica et Biophysica Acta. 1288(3):M25-9.

Lala, DS, Mukherjee, R., Schulman, IG, Koch, SS, Dardashti, LJ, Nadzan, AM, Croston, GE, Evans, Reino Unido, Heyman, RA Activación de heterodímeros de RXR específicos por un antagonista de homodímeros de RXR. (1996) Naturaleza. 383(6599):450-3. DOI: 10.1038/383450a0

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Chakravarti, D., LaMorte, VJ, Nelson, MC, Nakajima, T., Schulman, IG, Juguilon, H., Montminy, M., Evans, Reino Unido Papel de CBP/P300 en la señalización de receptores nucleares. (1996) Naturaleza. 383(6595):99-103. DOI: 10.1038/383099a0

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Gruber, PJ, Kubalak, SW, Pexieder, T., Sucov, HM, Evans, Reino Unido, Chien, KR La deficiencia de RXR alfa confiere susceptibilidad genética a los defectos del saco aórtico, del tronco conotruncal, del cojín auriculoventricular y del músculo ventricular en ratones. (1996) Revista de investigación clínica. 98(6):1332-43. DOI: 10.1172/JCI118920

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Perlmann, T., Umesono, K., Rangarajan, PN, Forman, BM, Evans, Reino Unido Dos interfaces de dimerización distintas modulan diferencialmente la especificidad del gen diana de los receptores de hormonas nucleares. (1996) Endocrinología Molecular. 10(8):958-66. DOI: 10.1210/mend.10.8.8843412

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Varios receptores nucleares, incluido el receptor de ácido retinoico todo-trans RAR, forman heterodímeros con el receptor de ácido retinoico 9-cis, RXR. Los heterodímeros RXR-RAR muestran una flexibilidad impresionante en la unión al ADN y pueden reconocer palíndromos palindrómicos, palíndromos invertidos y repeticiones directas de la secuencia del medio sitio central AGGTCA. Las interfaces de dimerización en los dominios de unión al ADN de RXR, RAR y el receptor de la hormona tiroidea (TR) que promueven la unión selectiva a repeticiones directas estrictamente espaciadas se han identificado previamente. Sin embargo, un dominio de dimerización adicional está presente dentro de los dominios de unión a ligandos (LBD) de estos receptores. Aquí localizamos una región transferible de 40 aminoácidos dentro de los LBD de RXR, RAR, TR y el factor de transcripción del promotor aguas arriba de la ovoalbúmina de pollo que es fundamental para determinar la identidad en la interacción heterodimérica y para la unión al ADN de alta afinidad. Esta región se superpone casi perfectamente con un segmento helicoidal en la estructura cristalina RXR LBD que recientemente se demostró que forma parte de la interfaz del dímero. Nuestros datos sugieren una vía secuencial para la dimerización del receptor nuclear mediante la cual la interfaz de dimerización LBD inicia la formación de heterodímeros en solución que, a su vez, adquieren la capacidad de unirse a varias repeticiones organizadas de manera diferente. La formación de una segunda interfaz de dímero dentro del dominio de unión al ADN (DBD) restringe los receptores a objetivos repetidos directos. En consecuencia, la combinación de un dominio de dimerización obligatorio (LBD) y opcional (DBD) imparte un potencial dinámico de unión al ADN a los receptores heterodimerizantes que aumenta la diversidad de la respuesta hormonal y proporciona un conjunto restringido de secuencias diana en forma directa. elementos repetidos que aseguran la especificidad fisiológica.

Chen, JD, Umesono, K., Evans, Reino Unido Las isoformas SMRT median la represión y la antirrepresión de los heterodímeros del receptor nuclear. (1996) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 93 (15): 7567 71-.

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Schulman, IG, Juguilón, H., Evans, Reino Unido Activación y represión por receptores hormonales nucleares: la hormona modula un equilibrio entre los estados activo y represivo. (1996) Biología Molecular y Celular. 16 (7): 3807 13-.

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Early, E., Moore, MA, Kakizuka, A., Nason-Burchenal, K., Martin, P., Evans, Reino Unido, Dmitrovsky, E. La expresión transgénica de PML/RARalpha altera la mielopoyesis. (1996) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 93 (15): 7900 4-.

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La translocación que se encuentra en la leucemia promielocítica aguda reorganiza el gen de la leucemia promielocítica (PML) en el cromosoma 15 con el receptor de ácido retinoico alfa (RARalfa) en el cromosoma 17. Esto produce una transcripción de fusión, PML/RARalfa, un factor de transcripción con funciones negativas dominantes informadas en la ausencia de la hormona. Las remisiones clínicas inducidas con el tratamiento con ácido retinoico (AR) todo trans en la leucemia promielocítica aguda están vinculadas a la expresión de PML/RARalfa en células leucémicas. Para evaluar el papel de PML/RARalfa en la mielopoyesis, se diseñaron ratones transgénicos que expresaban PML/RARalfa. Un ADNc de PML/RARalfa de longitud completa dirigido por el promotor CD11b se expresó en ratones transgénicos. La expresión se confirmó en la médula ósea con un ensayo de PCR de transcripción inversa. Los recuentos de granulocitos y glóbulos blancos totales basales no difirieron apreciablemente entre los ratones transgénicos PML/RARalfa y los de control. El análisis del clasificador de células de células de médula ósea CD11b+ reveló poblaciones de CD11b+ similares en ratones transgénicos y de control. Sin embargo, los ensayos de crecimiento clonal in vitro realizados en sangre periférica de ratones transgénicos frente a controles revelaron una marcada reducción de los progenitores mieloides, especialmente en aquellos que respondían al factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos. El cotratamiento con el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos y el ligando del kit no superó esta inhibición. Se demostró mielopoyesis alterada in vivo al estresar a estos ratones con irradiación subletal. Después de la irradiación, los ratones transgénicos PML/RARalfa, en comparación con los controles, deprimieron más rápidamente los recuentos de glóbulos blancos y granulocitos periféricos. Como era de esperar, casi todos los ratones de control (94.4 %) sobrevivieron a la irradiación, aunque esta irradiación fue letal para el 45.8 % de los ratones transgénicos PML/RARalfa. La letalidad se asoció con una leucopenia más grave en los ratones transgénicos frente a los de control. El tratamiento con ácido retinoico de ratones PML/RARalfa irradiados mejoró la recuperación de granulocitos. Estos datos sugieren que la mielopoyesis anormal debida a la expresión de PML/RARalfa es un evento temprano en la transformación oncogénica.

Blumberg, B., Bolado, J., Derguini, F., Craig, AG, Moreno, TA, Chakravarti, D., Heyman, RA, Buck, J., Evans, Reino Unido Nuevos ligandos de receptores de ácido retinoico en embriones de Xenopus. (1996) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 93 (10): 4873 8-.

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Achkar, CC, Derguini, F., Blumberg, B., Langston, A., Levin, AA, Speck, J., Evans, Reino Unido, Bolado, J., Nakanishi, K., Buck, J., Gudas, LJ 4-Oxoretinol, un nuevo ligando natural y transactivador de los receptores del ácido retinoico. (1996) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 93 (10): 4879 84-.

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No, D., Yao, TP, Evans, Reino Unido Expresión génica inducible por ecdisona en células de mamíferos y ratones transgénicos. (1996) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 93 (8): 3346 51-.

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Brun, RP, Tontonoz, P., Forman, BM, Ellis, R., Chen, J., Evans, Reino Unido, Spiegelman, BM Activación diferencial de la adipogénesis por múltiples isoformas de PPAR. (1996) Genes y desarrollo. 10 (8): 974 84-.

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Göttlicher, M., Heck, S., Doucas, V., Wade, E., Kullmann, M., Cato, AC, Evans, Reino Unido, Herrlich, P. Interacción del homólogo humano Ubc9 con c-Jun y con el receptor de glucocorticoides. (1996) Esteroides 61 (4): 257 62-.

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Luo, J., Sucov, HM, Bader, JA, Evans, Reino Unido, Giguere, V. Los mutantes compuestos para el receptor de ácido retinoico (RAR) beta y RAR alfa 1 revelan funciones de desarrollo para múltiples isoformas de RAR beta. (1996) mecánico desarrollo 55 (1): 33 44-.

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Se generaron ratones con alteraciones específicas en los genes del receptor del ácido retinoico para evaluar el papel de los receptores nucleares como transductores de la señal de los retinoides durante el desarrollo de los vertebrados. Se han descrito ratones con mutaciones que alteran todas las isoformas de los genes RAR alfa, RAR beta y RAR gamma, así como para los genes RAR alfa 1, RAR beta 2 y RAR gamma 2 individuales. Al cruzar las cepas RAR alfa 1 y RAR beta juntas, hemos generado mutantes dobles que tienen fenotipos sorprendentes que no son discernibles en ratones homocigotos para las mutaciones individuales. Los ratones que carecían tanto de RAR alfa 1 como de RAR beta murieron poco después del nacimiento debido a la hipoxia, aunque los mutantes individuales de RAR alfa 1 y RAR beta eran fenotípicamente normales. Como se observó previamente en mutantes de compuestos RAR, el examen histológico de fetos de 18.5 dpc de mutantes dobles RAR alfa 1 -/-beta-/- reveló una serie de malformaciones congénitas que, en muchos aspectos, eran similares a las observadas en fetos de madres con deficiencia de vitamina A. . Las regiones de defectos congénitos en mutantes dobles RAR alfa 1 -/-beta-/- incluían el ojo, el cráneo, el tracto respiratorio, el corazón, los grandes vasos derivados del arco aórtico y el sistema urogenital. La penetración de las malformaciones en los mutantes RAR alfa 1 -/-beta-/- fue mayor que la de los mutantes dobles RAR alfa 1 -/-beta 2-/- notificados. Además, los mutantes RAR alfa 1 -/-beta-/- exhibieron pulmones hipoplásicos y fusión osificada entre los huesos basioccipital y exoccipital que no se informaron en los animales RAR alfa 1 -/-beta2-/-, y mostraron timo ectópico y un defecto único en los testículos, lo que sugiere roles específicos para las isoformas RAR beta 1, 3 y/o 4 en estas estructuras. Los animales mutantes simples RAR alfa 1, así como los ratones mutantes dobles RAR alfa 1-/- beta-/- fueron susceptibles a los efectos teratogénicos de la AR, lo que demuestra que las isoformas RAR alfa 1 y RAR beta solas o en combinación no juegan un papel importante. papel en la malformación craneofacial inducida por AR y las deformidades de las extremidades.

Ogura, T., Álvarez, IS, Vogel, A., Rodríguez, C., Evans, Reino Unido, Izpisúa Belmonte, JC Evidencia de que Shh coopera con un cofactor inducible por ácido retinoico para establecer una actividad similar a ZPA. (1996) Desarrollo. 122 (2): 537 42-.

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Parker, D., Ferreri, K., Nakajima, T., LaMorte, VJ, Evans, Reino Unido, Koerber, SC, Hoeger, C., Montminy, MR La fosforilación de CREB en Ser-133 induce la formación de complejos con la proteína de unión a CREB a través de un mecanismo directo. (1996) Biología Molecular y Celular. 16 (2): 694 703-.

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Doucas, V., Ishov, AM, Romo, A., Juguilon, H., Weitzman, MD, Evans, Reino Unido, Maul, GG La replicación de adenovirus está acoplada con las propiedades dinámicas de la estructura nuclear de PML. (1996) Genes y desarrollo. 10 (2): 196 207-.

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Sucov, HM, Lou, J., Gruber, PJ, Kubalak, SW, Dyson, E., Gumeringer, CL, Lee, RY, Moles, SA, Chien, KR, Giguere, V., Evans, Reino Unido La genética molecular de los receptores de ácido retinoico: desarrollo cardiovascular y de las extremidades. (1996) Bioquímica Soc. Síntoma 62: 143-56.

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Sucov, HM, Izpisúa-Belmonte, JC, Gañan, Y., Evans, Reino Unido Los embriones de ratón que carecen de RXR alfa son resistentes a los defectos de las extremidades inducidos por el ácido retinoico. (1995) Desarrollo. 121 (12): 3997 4003-.

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La exposición embrionaria al metabolito de la vitamina A, el ácido retinoico (RA), provoca malformaciones en numerosos tejidos en desarrollo, incluidas las extremidades, lo que sirve como sistema modelo de acción del ácido retinoico. El tratamiento con AR de embriones de ratón de tipo salvaje da como resultado truncamientos de dígitos y reducciones de huesos largos. Estos efectos están mediados por productos del ácido retinoico y los genes del receptor del retinoide X (RAR y RXR), miembros de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción dependientes de ligandos. Los embriones de ratón homocigotos para una mutación en el gen RXR alfa parecen normales en el desarrollo de las extremidades, aunque dichos embriones están fenotípicamente afectados en otros tejidos. Ahora describimos la resistencia a las malformaciones de las extremidades normalmente inducidas por la exposición a la AR teratogénica en el fondo RXR alfa-/-. Los tratamientos de AR que causan defectos en las extremidades en el 100 % de los embriones de tipo salvaje no provocan malformaciones en los homocigotos RXR alfa, lo que implica que RXR alfa es un componente del proceso teratogénico en las extremidades. Los embriones heterocigóticos tienen una sensibilidad intermedia a la AR, lo que sugiere la importancia de la dosificación del gen RXR alfa en la teratogénesis de las extremidades. La expresión del gen inducible por AR RAR beta 2 fue equivalente entre embriones de tipo salvaje y homocigotos después del tratamiento con AR. El tratamiento con AR tampoco distinguió entre embriones de tipo salvaje y RXR alfa -/- en la expresión espacial de sonic hedgehog (Shh) y hoxd-12, otros dos genes implicados en el desarrollo de las extremidades. Sin embargo, el nivel cuantitativo de expresión de hoxd-12 se elevó en embriones RXR alfa -/-. Estas observaciones indican que los procesos transcripcionales que están inapropiadamente regulados en la extremidad del ratón por la AR exógena requieren RXR alfa para su ejecución, y que los procesos teratogénicos específicos, así como los procesos de desarrollo normal específicos bajo el control de la vitamina A, ocurren a través de miembros individuales de la RXR y Familias RAR.

Forman, BM, Tontonoz, P., Chen, J., Brun, RP, Spiegelman, BM, Evans, Reino Unido 15-Desoxi-delta 12, 14-prostaglandina J2 es un ligando para el factor de determinación de adipocitos PPAR gamma. (1995) Cell. 83 (5): 803 12-.

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Mangelsdorf, DJ, Evans, Reino Unido Los heterodímeros RXR y los receptores huérfanos. (1995) Cell. 83 (6): 841 50-.

Mangelsdorf, DJ, Thummel, C., Beato, M., Herrlich, P., Schütz, G., Umesono, K., Blumberg, B., Kastner, P., Mark, M., Chambon, P., Evans, Reino Unido La superfamilia de receptores nucleares: la segunda década. (1995) Cell. 83 (6): 835 9-.

Zelhof, AC, Yao, TP, Chen, JD, Evans, Reino Unido, Mc Keown, M. Seven-up inhibe las vías de señalización basadas en ultraspiracle in vitro e in vivo. (1995) Biología Molecular y Celular. 15 (12): 6736 45-.

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Popa, CD, Yu, RT, Kakizuka, A., Kintner, CR, Mathews, LS, Vale, WW, Evans, Reino Unido, Umesono, K. Activina y sus receptores durante la gastrulación y las últimas fases del desarrollo del mesodermo en el embrión de pollo. (1995) Biología del desarrollo. 172(1):192-205. DOI: 10.1006/dbio.1995.0015

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Zelhof, AC, Yao, TP, Evans, Reino Unido, Mc Keown, M. Identificación y caracterización de un receptor nuclear de Drosophila con capacidad de inhibir la respuesta a la ecdisona. (1995) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 92 (23): 10477 81-.

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Chen, JD, Evans, Reino Unido Un correpresor transcripcional que interactúa con los receptores hormonales nucleares. (1995) Naturaleza. 377(6548):454-7. DOI: 10.1038/377454a0

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Schulman, IG, Chakravarti, D., Juguilón, H., Romo, A., Evans, Reino Unido Las interacciones entre el receptor retinoide X y una región conservada de la proteína de unión a TATA median la transactivación dependiente de hormonas. (1995) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 92 (18): 8288 92-.

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Dyck, JA, Warrell, RP, Evans, Reino Unido, Miller, WH Diagnóstico rápido de la leucemia promielocítica aguda mediante la localización inmunohistoquímica de la proteína PML/RAR-alfa. (1995) Sangre. 86 (3): 862 7-.

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La leucemia promielocítica aguda (APL) se caracteriza por una aberración cromosómica consistente que fusiona el gen del receptor de ácido retinoico alfa (RAR alfa) con el nuevo gen PML, lo que resulta en la expresión de una proteína de fusión PML/RAR-alfa. El examen inmunohistoquímico de las células APL muestra una distribución anormal única de la marcación de anticuerpos anti-PML y anti-RAR alfa. El patrón de marcaje de PML observado en células normales consta de 5 a 10 cuerpos nucleares esféricos discretos llamados POD (por "dominios oncogénicos de PML"), mientras que el de APL consiste en un patrón moteado más pequeño y mucho más numeroso. Examinamos células malignas de pacientes con una variedad de cánceres hematopoyéticos mediante inmunohistoquímica (IH) y encontramos este patrón anormal de LMP expresado en células de pacientes con leucemia asociada a t(15;17), pero no en pacientes con otros trastornos neoplásicos. Los resultados de IH coincidieron con la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa para PML/RAR-alfa en 31 de 32 pacientes con leucemia mielógena aguda, incluidos 5 de 5 pacientes en los que el diagnóstico clínico inicial de APL no fue respaldado por citogenética, pruebas moleculares o respuesta a ácido retinoico todo trans (AR). Se examinaron células de pacientes con APL durante el curso de la terapia con retinoides y en el momento de la remisión completa y la recaída. Se observó la reorganización del marcaje de PML en POD con apariencia normal en células de pacientes que recibieron AR. IH mostró una tinción de PML principalmente normal durante la remisión clínica, aunque el patrón de marcaje específico de APL se volvió a observar en células tomadas de pacientes en el momento de la recaída. Por lo tanto, IH proporciona un ensayo independiente para la presencia y expresión del reordenamiento molecular de APL. La relativa facilidad y velocidad de detección del patrón de marcaje de LMP específico de APL debería convertir a IH en una herramienta de diagnóstico útil para guiar la terapia específica de APL y establecer un ensayo directo para la expresión y localización de la proteína PML/RAR-alfa en células de pacientes individuales.

Zhou, MD, Sucov, HM, Evans, Reino Unido, Chien, KR Las vías dependientes de retinoides suprimen la hipertrofia de las células miocárdicas. (1995) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 92 (16): 7391 5-.

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Dyson, E., Sucov, HM, Kubalak, SW, Schmid-Schönbein, GW, DeLano, FA, Evans, Reino Unido, Ross, J., Chien, KR El fenotipo de tipo auricular se asocia con insuficiencia ventricular embrionaria en ratones con receptor alfa -/- de retinoides X. (1995) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 92 (16): 7386 90-.

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Recientemente, hemos caracterizado un modelo cardíaco de defectos de la cámara ventricular en ratones homocigotos mutantes (-/-) del receptor alfa del retinoide X (RXR alfa). Estos ratones muestran edema generalizado, hipoplasia de la cámara ventricular y defectos del tabique muscular, y mueren en el día embrionario 15. Para corroborar nuestra hipótesis de que los embriones están muriendo por falla de la bomba cardíaca, hemos utilizado microscopía de video fluorescente y de campo claro digital y en microinyección vivo de albúmina marcada con fluoresceína para analizar la función cardíaca. Los embriones afectados mostraron una función ventricular deprimida (fracción de eyección promedio del área del ventrículo izquierdo, 14 %), defectos del tabique ventricular y varios grados de bloqueo auriculoventricular que no se observaron en el RXR alfa de tipo salvaje (+/+) y heterocigoto (+/-) compañeros de camada (fracción de eyección promedio del área del ventrículo izquierdo, 50%). Los mecanismos moleculares implicados en estos defectos ventriculares se estudiaron mediante la evaluación de la expresión de genes específicos del corazón que se sabe que están regulados por el desarrollo. Por hibridación in situ, se identificó la expresión aberrante y persistente de la isoforma auricular de la cadena ligera 2 de miosina en los ventrículos. Presumimos que el ácido retinoico proporciona una señal crítica mediada a través de la vía RXR alfa que se requiere para permitir la progresión del desarrollo de la región ventricular del corazón desde su forma auricular temprana hasta el ventrículo adulto de paredes gruesas. Las alteraciones del sistema de conducción que se encuentran en los embriones RXR alfa -/- pueden reflejar un requisito del sistema de conducción en desarrollo para la vía de señalización de RXR alfa, o pueden ser secundarias a la falla del desarrollo septal.

Forman, BM, Goode, E., Chen, J., Oro, AE, Bradley, DJ, Perlmann, T., Noonan, DJ, Burka, LT, McMorris, T., Lamph, WW, Evans, Reino Unido, Weinberger, C. Identificación de un receptor nuclear que es activado por metabolitos de farnesol. (1995) Cell. 81 (5): 687 93-.

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Forman, BM, Umesono, K., Chen, J., Evans, Reino Unido Las vías de respuesta únicas se establecen mediante interacciones alostéricas entre los receptores hormonales nucleares. (1995) Cell. 81 (4): 541 50-.

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Rastinejad, F., Perlmann, T., Evans, Reino Unido, Sigler, PB Determinantes estructurales del ensamblaje del receptor nuclear en repeticiones directas de ADN. (1995) Naturaleza. 375(6528):203-11. DOI: 10.1038/375203a0

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Sucov, HM, Evans, Reino Unido Ácido retinoico y receptores de ácido retinoico en desarrollo. (1995) Neurobiología Molecular. 10(2-3):169-84. DOI: 10.1007/BF02740674

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Imakado, S., Bickenbach, JR, Bundman, DS, Rothnagel, JA, Attar, PS, Wang, XJ, Walczak, VR, Wisniewski, S., Pote, J., Evans, Reino Unido Dirigirse a la expresión de un mutante del receptor de ácido retinoico dominante negativo en la epidermis de ratones transgénicos da como resultado la pérdida de la función de barrera. (1995) Genes y desarrollo. 9 (3): 317 29-.

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Ogura, T., Evans, Reino Unido Evidencia de dos vías distintas de respuesta al ácido retinoico para la regulación del gen HOXB1. (1995) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 92 (2): 392 6-.

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Ogura, T., Evans, Reino Unido Una cascada desencadenada por ácido retinoico de activación del gen HOXB1. (1995) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 92 (2): 387 91-.

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El receptor retinoide X (RXR) es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares y recientemente se ha demostrado que funciona en una variedad de vías de señalización hormonal en virtud de su capacidad para heterodimerizarse con otros receptores de hormonas nucleares. Aquí describimos las asignaciones de resonancia, los elementos estructurales secundarios y el patrón de plegamiento global del dominio de unión al ADN (residuos 130-223) del RXR alfa humano, según lo determinado por espectroscopia de resonancia magnética nuclear multidimensional. Su estructura general es similar a las reportadas para los receptores de glucocorticoides, estrógenos y ácido retinoico, en que los dos dedos de zinc de RXR se pliegan para formar un único dominio estructural que contiene dos hélices, que se ubican en el terminal carboxi de los dos dedos de zinc. . También hay una hoja beta antiparalela corta formada entre dos residuos en la base amino-terminal del primer dedo y dos residuos en el terminal carboxi de ese mismo dedo justo antes de la primera hélice. Sin embargo, a diferencia de los otros dominios de unión al ADN del receptor nuclear de hormonas, el dominio RXR contiene una tercera hélice inmediatamente después de la secuencia conservada de Gly-Met que señala la terminación de la segunda hélice. La segunda y la tercera hélice se encuentran ortogonales a la primera hélice y la envuelven, generando un núcleo hidrofóbico extendido. Dado que las hélices dos y tres están separadas por solo dos residuos, la flexibilidad de la columna vertebral proporcionada por la presencia del residuo de glicina conservado entre ellas puede ser crucial para el posicionamiento adecuado de la tercera hélice con respecto a la primera hélice. Recientemente se demostró que se requiere una región de 12 aminoácidos denominada "caja T", que incluye esta tercera hélice, para la unión homodimérica de RXR a su elemento de respuesta afín [Wilson, TE, Paulsen, RE, Padgett, KA & Milbrandt, J. (1992) Science 256, 107-110].

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Kliewer, SA, Forman, BM, Blumberg, B., Ong, ES, Borgmeyer, U., Mangelsdorf, DJ, Umesono, K., Evans, Reino Unido Expresión diferencial y activación de una familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas murinos. (1994) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 91 (15): 7355 9-.

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Sucov, HM, Dyson, E., Gumeringer, CL, Price, J., Chien, KR, Evans, Reino Unido Los ratones mutantes RXR alfa establecen una base genética para la señalización de vitamina A en la morfogénesis del corazón. (1994) Genes y desarrollo. 8 (9): 1007 18-.

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Almasan, A., Mangelsdorf, DJ, Ong, ES, Wahl, GM, Evans, Reino Unido Localización cromosómica de los receptores retinoides X humanos. (1994) Genómica. 20(3):397-403. DOI: 10.1006/geno.1994.1193

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Lee, MS, Kliewer, SA, Provencal, J., Wright, PE, Evans, Reino Unido Estructura del dominio de unión al ADN alfa del receptor retinoide X: una hélice requerida para la unión al ADN homodimérico. (1993) Ciencia. 260 (5111): 1117 21-.

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Damm, K., Heyman, RA, Umesono, K., Evans, Reino Unido Inhibición funcional de la respuesta del ácido retinoico por mutantes dominantes negativos del receptor del ácido retinoico. (1993) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 90 (7): 2989 93-.

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Rupprecht, R., Arriza, JL, Spengler, D., Reul, JM, Evans, Reino Unido, Holsboer, F., Damm, K. Transactivación y propiedades sinérgicas del receptor de mineralocorticoides: relación con el receptor de glucocorticoides. (1993) Endocrinología Molecular. 7(4):597-603. DOI: 10.1210/mend.7.4.8388999

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Yao, TP, Segraves, WA, Oro, AE, McKeown, M., Evans, Reino Unido Drosophila ultraspiracle modula la función del receptor de ecdisona a través de la formación de heterodímeros. (1992) Cell. 71 (1): 63 72-.

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Rangarajan, PN, Umesono, K., Evans, Reino Unido Modulación de la función del receptor de glucocorticoides por la proteína quinasa A. (1992) Endocrinología Molecular. 6(9):1451-7. DOI: 10.1210/mend.6.9.1435789

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Kliewer, SA, Umesono, K., Noonan, DJ, Heyman, RA, Evans, Reino Unido Convergencia de las vías de señalización del ácido retinoico 9-cis y del proliferador de peroxisomas a través de la formación de heterodímeros de sus receptores. (1992) Naturaleza. 358(6389):771-4. DOI: 10.1038/358771a0

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Ghazal, P., DeMattei, C., Giulietti, E., Kliewer, SA, Umesono, K., Evans, Reino Unido Los receptores de ácido retinoico inician la inducción del potenciador de citomegalovirus en las células embrionarias. (1992) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 89 (16): 7630 4-.

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Cadepond, F., Gasc, JM, Delahaye, F., Jibard, N., Schweizer-Groyer, G., Segard-Maurel, I., evans, m., Baulieu, Estados Unidos Regulación hormonal de las señales de localización nuclear del receptor de glucocorticosteroides humano. (1992) Investigación celular experimental. 201 (1): 99 108-.

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La localización nuclear del receptor de glucocorticosteroides de rata (rGR) expresado transitoriamente en células COS-7 parece estar mediada por dos señales de localización nuclear, NL1 y NL2, en un mecanismo dependiente de hormonas. Investigamos la distribución intracelular del GR humano (hGR) expresado en células COS-7, mediante una técnica inmunohistoquímica diferente que implica la inmunotinción de secciones de sedimentos celulares, evitando así el uso de agentes permeabilizantes celulares y permitiendo una comparación rigurosa entre experimentos sucesivos. Con un gran conjunto de mutantes de hGR, pudimos definir los determinantes de la localización nuclear de hGR y compararlos con los informados previamente para rGR. Nuestro estudio demostró dos señales de localización nuclear dependientes de hormonas. La actividad de NL1, que se superpone al límite de bisagra del dominio de unión al ADN (DBD), fue reprimida por el dominio de unión al ligando (LBD) sin ligando, incluso si el NL1 reprimido retuvo una potencia residual para apuntar a hGR en el núcleo. El análisis de estructura/función sugirió una estructura bipartita de NL1, análoga a la de otras señales de orientación nuclear (la parte carboxi-terminal de DBD entre los aminoácidos 478 y 487 y el comienzo de la región bisagra que incluye un tramo de aminoácido básico entre 491 y 498). Tras la unión de la hormona, NL2, ubicado en el LBD, se activó, pero no pudo por sí mismo mantener la localización nuclear completa, lo que requirió la actividad de NL1 desreprimida. Se encontró que sólo dos secuencias en el LBD, localizadas entre los aminoácidos 600 y 626 y desde el aminoácido 696 hasta el aminoácido carboxilo-terminal 777, respectivamente, inhibían la actividad de NL1. Como se informó anteriormente, la retención nuclear eficiente, obligatoria para la expresión génica, no requería actividad de unión al ADN. La controvertida localización intracelular de la forma sin ligando de hGR y el papel de hsp90 en la localización citoplasmática se discuten más a fondo.

Oro, AE, McKeown, M., Evans, Reino Unido El ultraespiráculo homólogo del receptor retinoide X de Drosophila funciona tanto en la reproducción femenina como en la morfogénesis del ojo. (1992) Desarrollo. 115 (2): 449 62-.

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Borrelli, E., Sawchenko, PE, Evans, Reino Unido Hiperplasia hipofisaria inducida por la expresión ectópica del factor de crecimiento nervioso. (1992) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 89 (7): 2764 8-.

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Kakizuka, A., Sebastian, B., Borgmeyer, U., Hermans-Borgmeyer, I., Bolado, J., Hunter, T., Hoekstra, MF, Evans, Reino Unido Un homólogo de cdc25 de ratón se expresa diferencialmente y en el desarrollo. (1992) Genes y desarrollo. 6 (4): 578 90-.

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Miller, WH, Kakizuka, A., Frankel, SR, Warrell, RP, DeBlasio, A., Levine, K., Evans, Reino Unido, Dmitrovsky, E. La reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa para el receptor alfa del ácido retinoico reorganizado aclara el diagnóstico y detecta la enfermedad residual mínima en la leucemia promielocítica aguda. (1992) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 89 (7): 2694 8-.

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La característica t(15;17) de la leucemia promielocítica aguda (APL) fusiona el gen del receptor de ácido retinoico alfa (RAR-alfa) en el cromosoma 17 con un gen en el cromosoma 15 llamado PML, un factor de transcripción putativo. Esta translocación distinta da como resultado un ARNm de fusión detectado por análisis Northern. Se han aislado dos ADNc que difieren en la extensión de la secuencia de ácido nucleico de 3' PML contenida. Este estudio describe un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) para la transcripción de fusión PML/RAR-alfa, que amplifica el ARNm de PML/RAR-alfa de las células APL con cualquiera de los puntos de corte informados. La secuenciación del ADN de los productos de RT-PCR predominantes de 6 pacientes mostró puntos de corte exónicos RAR-alfa idénticos y dos puntos de corte PML. Este ensayo de RT-PCR fue positivo en células leucémicas de 30/30 pacientes con APL con el reordenamiento molecular confirmado por citogenética o análisis Northern. En células leucémicas de pacientes con un diagnóstico morfológico de LPA que carece de la t(15;17) mediante citogenética de rutina, un ensayo de RT-PCR positivo predijo la respuesta clínica a la terapia con ácido todo-trans-retinoico (AR). Los estudios de dilución con células leucémicas que expresan (NB4) o no expresan (HL-60) un ARNm de fusión PML/RAR-alfa revelan que este ensayo de RT-PCR detecta la transcripción de tan solo 50 pg de ARN total. En células APL de 5/6 pacientes tratados solo con AR, una respuesta completa por criterios clínicos y citogenéticos acompañó un ensayo de RT-PCR persistentemente positivo. Esto precedió a la recaída por 1-6 meses. La RT-PCR para ARNm de PML/RAR-alfa proporciona una prueba más sensible para la t(15;17) que la citogenética de rutina o el análisis Northern. Este reordenamiento molecular detectado por RT-PCR define mejor esta neoplasia maligna sensible a AR. El ensayo de RT-PCR para la transcripción de PML/RAR-alfa brinda información importante de diagnóstico y pronóstico en el manejo de pacientes con LPA.

Oro, AE, McKeown, M., Evans, Reino Unido Los receptores nucleares de Drosophila: nueva visión de las acciones de los receptores nucleares en desarrollo. (1992) Opinión actual en genética y desarrollo. 2 (2): 269 74-.

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Mangelsdorf, DJ, Borgmeyer, U., Heyman, RA, Zhou, JY, Ong, ES, Oro, AE, Kakizuka, A., Evans, Reino Unido Caracterización de tres genes RXR que median la acción del ácido 9-cis retinoico. (1992) Genes y desarrollo. 6 (3): 329 44-.

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Blumberg, B., Mangelsdorf, DJ, Dyck, JA, Bittner, DA, Evans, Reino Unido, De Robertis, EM Múltiples receptores sensibles a retinoides en una sola célula: familias de receptores de retinoides "X" y receptores de ácido retinoico en el huevo de Xenopus. (1992) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 89 (6): 2321 5-.

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Kliewer, SA, Umesono, K., Heyman, RA, Mangelsdorf, DJ, Dyck, JA, Evans, Reino Unido Las interacciones del receptor X retinoide-COUP-TF modulan la señalización del ácido retinoico. (1992) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 89 (4): 1448 52-.

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Kliewer, SA, Umesono, K., Mangelsdorf, DJ, Evans, Reino Unido El receptor retinoide X interactúa con los receptores nucleares en la señalización del ácido retinoico, la hormona tiroidea y la vitamina D3. (1992) Naturaleza. 355(6359):446-9. DOI: 10.1038/355446a0

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Kitabayashi, I., Kawakami, Z., Chiu, R., Ozawa, K., Matsuoka, T., Toyoshima, S., Umesono, K., Evans, Reino Unido, Gachelin, G., Yokoyama, K. Regulación transcripcional del gen c-jun por ácido retinoico y E1A durante la diferenciación de células F9. (1992) Revista EMBA. 11 (1): 167 75-.

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Kakizuka, A., Miller, WH, Umesono, K., Warrell, RP, Frankel, SR, Murty, VV, Dmitrovsky, E., Evans, Reino Unido La translocación cromosómica t (15; 17) en la leucemia promielocítica aguda humana fusiona RAR alfa con un nuevo factor de transcripción putativo, PML. (1991) Cell. 66 (4): 663 74-.

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Mangelsdorf, DJ, Umesono, K., Kliewer, SA, Borgmeyer, U., Ong, ES, Evans, Reino Unido Una repetición directa en el gen de la proteína de unión al retinol celular tipo II confiere una regulación diferencial por RXR y RAR. (1991) Cell. 66 (3): 555 61-.

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Schüle, R., Rangarajan, P., Yang, N., Kliewer, S., Ransone, LJ, Bolado, J., Verma, IM, Evans, Reino Unido El ácido retinoico es un regulador negativo de los genes que responden a AP-1. (1991) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 88 (14): 6092 6-.

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Yang, N., Schüle, R., Mangelsdorf, DJ, Evans, Reino Unido Caracterización de la unión al ADN y las propiedades de unión al ácido retinoico del receptor de ácido retinoico. (1991) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 88 (9): 3559 63-.

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Cadepond, F., Schweizer-Groyer, G., Segard-Maurel, I., Jibard, N., Hollenberg, SM, Giguère, V., Evans, Reino Unido, Baulieu, Estados Unidos La proteína de choque térmico 90 como factor crítico para mantener el receptor de glucocorticosteroides en un estado no funcional. (1991) Revista de Química Biológica. 266 (9): 5834 41-.

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El trabajo anterior demostró que el dominio de unión al ligando (LBD) era necesario para determinar la formación de la forma heterooligomérica 8 S citosólica, no transformada e inactiva del receptor humano de glucocorticosteroides (hGR) que incluye la proteína de choque térmico de 90 kDa (hsp90) (Pratt, WB, Jolly, DJ, Pratt, DV, Hollenberg, SM, Giguère, V., Cadepond, FM, Schweizer-Groyer, G., Catelli, MG, Evans, RM y Baulieu, EE (1988) J. Biol. Chem. 263, 267-273). Los truncamientos de hGR que eliminan todo o casi todo el LBD dan derivados de GR en la forma 90 S que no interactúa con hsp4 capaz de estimular la transcripción de una manera independiente de la hormona. Para identificar la(s) subregión(es) LBD involucrada(s) en la formación de 8 S, analizamos el comportamiento de sedimentación de mutantes de hGR con varias deleciones y/o truncamientos internos de LBD expresados transitoriamente en células que contienen hsp90 pero niveles muy bajos de GR endógeno, y correlacionamos el resultados con su actividad transcripcional. LBD se ha dividido en tres subregiones: dos de ellas, LBD1 (entre los aminoácidos 551 y 626) y LBD2 (entre los aminoácidos 627 y 696), incluyen secuencias de aminoácidos altamente conservadas en la superfamilia de receptores de esteroides, y LBD3 consiste en el carboxilo -parte terminal de la molecula (aminoacidos 697-777). Cada una de estas subregiones se puede delecionar sin impedir la formación del heterooligómero 8S, y los receptores correspondientes no tienen actividad transcripcional ni en ausencia ni en presencia de la hormona. Cuando se une a mutantes de hGR truncados después de los aminoácidos 532 o 550, cada subregión promueve por separado la formación del complejo heterooligomérico 8 S y reprime la actividad transcripcional constitutiva intrínseca de los receptores truncados. Estos complejos 8 S contienen hsp90. En un experimento de control, el enlace de 1,017 aminoácidos de beta-galactosidasa al carboxilo-terminal de 1-532 hGR dio un receptor híbrido aún constitutivamente transcripcionalmente activo que no se unía a hsp90. Estos resultados proporcionan evidencia de que existe una fuerte correlación entre la asociación con hsp90 y la pérdida de propiedades funcionales de GR y que hsp90 puede desempeñar un papel fundamental en el mantenimiento del receptor en un estado no funcional.

Schule, R., Evans, Reino Unido Antagonismo funcional entre la oncoproteína c-Jun y los receptores de hormonas esteroides. (1991) Simposio de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa. 56:119-27. DOI: 10.1101/SQB.1991.056.01.016

Schüle, R., Rangarajan, P., Kliewer, S., Ransone, LJ, Bolado, J., Yang, N., Verma, IM, Evans, Reino Unido Antagonismo funcional entre la oncoproteína c-Jun y el receptor de glucocorticoides. (1990) Cell. 62 (6): 1217 26-.

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Oro, AE, McKeown, M., Evans, Reino Unido Relación entre el producto del locus del ultraespiráculo de Drosophila y el receptor X del retinoide de vertebrados. (1990) Naturaleza. 347(6290):298-301. DOI: 10.1038/347298a0

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Sucov, HM, Murakami, KK, Evans, Reino Unido Caracterización de un elemento de respuesta autorregulado en el gen beta del receptor de ácido retinoico de ratón. (1990) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 87 (14): 5392 6-.

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Moolten, Florida, pozos, JM, Heyman, RA, Evans, Reino Unido Regresión del linfoma inducida por ganciclovir en ratones portadores de un transgén de timidina quinasa del herpes. (1990) Terapia Génica Humana. 1(2):125-34. DOI: 10.1089/hum.1990.1.2-125

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Las limitaciones de dosis impuestas a los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer por su falta de selectividad pueden, en teoría, eludirse mediante una estrategia que implique la inserción profiláctica en huéspedes de genes de sensibilidad a fármacos que se adquieren o expresan en algunas pero no en todas las células. Esta estrategia predice que las neoplasias que surgen de células sensibles a los medicamentos podrían tratarse de manera segura con dosis de medicamentos erradicadores de tumores porque la presencia de un mínimo de células madre insensibles a los medicamentos protegerá los tejidos vitales de la despoblación letal. Para probar esta predicción, se indujeron linfomas con el virus de la leucemia de Abelson en ratones que portaban un transgén de la timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) expresado selectivamente en células linfoides. De 12 ratones transgénicos tratados con el sustrato ganciclovir (GCV) específico de HSV-TK, 11 exhibieron regresiones tumorales completas; 5 de estos ratones permanecieron libres de tumores durante períodos de observación que excedieron los 100 días. Entre los linfomas que recurrieron, la mayoría parecía representar subpoblaciones mutantes que no eran sensibles a GCV porque habían perdido HSV-TK, lo que implica que la inserción independiente de múltiples copias del gen HSV-TK podría proporcionar un medio para prevenir recurrencias. Los resultados de este estudio demuestran que los genes de quimiosensibilidad pueden mejorar la eficacia del tratamiento en huéspedes que posteriormente desarrollan una neoplasia. Si bien el uso de un modelo de inserción de genes de línea germinal excluye la aplicación directa en humanos, los resultados también implican los méritos de explorar una versión alternativa de la estrategia en la que la inserción somática de genes de quimiosensibilidad en forma de mosaico se usa profilácticamente para mejorar la posibilidad de que una posterior el tumor responderá a la terapia.

Ishikawa, T., Umesono, K., Mangelsdorf, DJ, Aburatani, H., Stanger, BZ, Shibasaki, Y., Imawari, M., Evans, Reino Unido, Takaku, F. Un receptor de ácido retinoico funcional codificado por el gen en el cromosoma 12 humano. (1990) Endocrinología Molecular. 4(6):837-44. DOI: 10.1210/mend-4-6-837

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Mangelsdorf, DJ, Ong, ES, Dyck, JA, Evans, Reino Unido Receptor nuclear que identifica una nueva vía de respuesta al ácido retinoico. (1990) Naturaleza. 345(6272):224-9. DOI: 10.1038/345224a0

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Schüle, R., Umesono, K., Mangelsdorf, DJ, Bolado, J., Pike, JW, Evans, Reino Unido Jun-Fos y los receptores de las vitaminas A y D reconocen un elemento de respuesta común en el gen de la osteocalcina humana. (1990) Cell. 61 (3): 497 504-.

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Elsholtz, HP, Mangalam, HJ, Potter, E., Albert, VR, Supowit, S., Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Dos elementos activos en cis diferentes transfieren los efectos transcripcionales tanto del EGF como de los ésteres de forbol. (1986) Ciencia. 234 (4783): 1552 7-.

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Nelson, C., Crenshaw, EB, Franco, R., Lira, SA, Albert, VR, Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Las secuencias genómicas discretas activas en cis dictan la expresión específica del tipo de células hipofisarias de los genes de la hormona del crecimiento y la prolactina de rata. (1986) Naturaleza. 322(6079):557-62. DOI: 10.1038/322557a0

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La glándula pituitaria anterior, que se deriva de un primordio común que se origina en la bolsa de Rathke, contiene tipos de células fenotípicamente distintas, cada una de las cuales expresa hormonas tróficas discretas: hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante de la tiroides (TSH), prolactina, hormona del crecimiento, y hormona estimulante del folículo (FSH)/hormona luteinizante (LH). Los genes de la hormona del crecimiento y la prolactina estructuralmente relacionados, que se derivan evolutivamente de un solo gen primordial, se expresan en tipos de células discretas, lactotrofas y somatotrofas, respectivamente, con su expresión virtualmente limitada a la glándula pituitaria. Las hormonas hipofisarias exhiben un patrón temporal de expresión de desarrollo, siendo característicamente la hormona del crecimiento de rata y la prolactina las últimas hormonas expresadas. La coexpresión informada de estos dos genes neuroendocrinos estructuralmente relacionados dentro de células individuales antes de la aparición de lactotrofos maduros, en una subpoblación de células pituitarias anteriores maduras y en muchos adenomas hipofisarios plantea la posibilidad de que los genes de la prolactina y la hormona del crecimiento estén controlados por el desarrollo. por un factor común. Ahora informamos la identificación y caracterización de secuencias de nucleótidos en las regiones flanqueantes 5' de los genes de la hormona del crecimiento y la prolactina de rata, respectivamente, que actúan de manera independiente de la posición y la orientación para transferir la expresión específica de la célula a genes heterólogos. Al menos un supuesto factor que actúa en trans requerido para que la secuencia genómica de la hormona del crecimiento ejerza sus efectos es aparentemente diferente de los que modulan los elementos potenciadores correspondientes del gen de la prolactina debido a que una línea celular hipofisaria 'lactotrofa' produce prolactina pero no hormona del crecimiento falla selectivamente en la expresión de genes de fusión que contienen la secuencia potenciadora de la hormona del crecimiento.

Mayo, KE, Evans, Reino Unido, Rosenfeld, GM Genes que codifican péptidos neuroendocrinos de mamíferos: estrategias para su identificación y análisis. (1986) Revisión anual de fisiología. 48:431-46. DOI: 10.1146/annurev.ph.48.030186.002243

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Weinberger, C., Giguere, V., Hollenberg, S., Rosenfeld, MG, Evans, Reino Unido Receptores de esteroides humanos y productos del protooncogén erbA: miembros de una nueva superfamilia de proteínas de unión potenciadoras. (1986) Simposio de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa. 51 Pedro 2:759-72.

Lin, CR, Chen, WS, Lazar, CS, carpintero, CD, Gill, GN, Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG La fosforilación de la proteína quinasa C en Thr 654 del receptor de EGF desocupado y la unión de EGF regulan la pérdida del receptor funcional por mecanismos independientes. (1986) Cell. 44 (6): 839 48-.

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Leff, SE, Rosenfeld, MG, Evans, Reino Unido Unidades transcripcionales complejas: diversidad en la expresión génica por procesamiento alternativo de ARN. (1986) Revisión anual de bioquímica. 55:1091-117. DOI: 10.1146/annurev.bi.55.070186.005303

Hollenberg, SM, Weinberger, C., Ong, ES, Cerelli, G., Oro, A., Lebo, R., Thompson, EB, Rosenfeld, MG, Evans, Reino Unido Estructura primaria y expresión de un ADNc de receptor de glucocorticoide humano funcional. (1985) Naturaleza. 318 (6047): 635 41-.

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van der Putten, H., Botteri, FM, Miller, AD, Rosenfeld, MG, Fan, H., Evans, Reino Unido, Verma, MI Inserción eficiente de genes en la línea germinal del ratón a través de vectores retrovirales. (1985) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 82 (18): 6148 52-.

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Murdoch, GH, Waterman, M., Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Mecanismos moleculares del éster de forbol, la hormona liberadora de tirotropina y la estimulación del factor de crecimiento de la transcripción del gen de la prolactina. (1985) Revista de Química Biológica. 260 (21): 11852 8-.

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Amara, SG, Arriza, JL, Leff, SE, Swanson, LW, Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Expresión en el cerebro de un ARN mensajero que codifica un nuevo neuropéptido homólogo al péptido relacionado con el gen de la calcitonina. (1985) Ciencia. 229 (4718): 1094 7-.

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Swanson, LW, Simmons, DM, Arriza, J., Hammer, R., Brinster, R., Rosenfeld, MG, Evans, Reino Unido Nueva especificidad de desarrollo en el sistema nervioso de animales transgénicos que expresan genes de fusión de la hormona del crecimiento. (1985) Naturaleza. 317 (6035): 363 6-.

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Waterman, M., Murdoch, GH, Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Regulación de AMP cíclico de la transcripción de genes eucarióticos por dos mecanismos moleculares discretos. (1985) Ciencia. 229 (4710): 267 9-.

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Gill, GN, Weber, W., Thompson, DM, Lin, C., Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG, Gamou, S., Shimizu, N. Relación entre la producción de receptores del factor de crecimiento epidérmico, la amplificación de genes y la translocación del cromosoma 7 en células variantes A431. (1985) Genética de Células Somáticas y Molecular. 11 (4): 309 18-.

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Weinberger, C., Hollenberg, SM, Rosenfeld, MG, Evans, Reino Unido Estructura del dominio del receptor de glucocorticoides humano y su relación con el producto del oncogén v-erb-A. (1985) Naturaleza. 318 (6047): 670 2-.

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Mayo, KE, Cerelli, GM, Rosenfeld, MG, Evans, Reino Unido Caracterización de cDNA y clones genómicos que codifican el precursor del factor liberador de hormona de crecimiento hipotalámico de rata. (1985) Naturaleza. 314 (6010): 464 7-.

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Lin, CR, Chen, WS, Kruiger, W., Stolarsky, LS, Weber, W., Evans, Reino Unido, Verma, IM, Gill, GN, Rosenfeld, MG Clonación de expresión de ADN complementario del receptor de EGF humano: amplificación génica y tres productos de ARN mensajero relacionados en células A431. (1984) Ciencia. 224 (4651): 843 8-.

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Supowit, SC, Potter, E., Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Regulación de la transcripción génica por hormonas polipeptídicas: se requieren secuencias genómicas 5' específicas para la regulación del factor de crecimiento epidérmico y del éster de forbol de la expresión génica de la prolactina. (1984) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 81 (10): 2975 9-.

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Murdoch, GH, Franco, R., Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Regulación de la expresión génica por hormonas polipeptídicas. La hormona liberadora de tirotropina estimula rápidamente tanto la transcripción del gen de la prolactina como la fosforilación de una proteína nuclear específica. (1983) Revista de Química Biológica. 258 (24): 15329 35-.

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Rosenfeld, MG, Mermod, JJ, Amara, SG, Swanson, LW, Sawchenko, PE, Rivier, J., Vale, WW, Evans, Reino Unido Producción de un nuevo neuropéptido codificado por el gen de la calcitonina a través del procesamiento de ARN específico de tejido. (1983) Naturaleza. 304 (5922): 129 35-.

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Amara, SG, Jonas, V., O'Neil, JA, Vale, W., Rivier, J., Roos, BA, Evans, Reino Unido, Rosenfeld, MG Péptido de escisión COOH-terminal de calcitonina como modelo para la identificación de nuevos neuropéptidos predichos por análisis de ADN recombinante. (1982) J. Biol.. Chem. 257 (5): 2129 32-.

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Soreq, H., Harpold, M., Evans, r., Darnell, JE, Bancroft, FC Gen de la hormona del crecimiento de rata: las secuencias intermedias separan las regiones de ARNm. (1979) Investigación de ácidos nucleicos. 6 (7): 2471 82-.

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Durante la última etapa de la infección por adenovirus 2, las cadenas de ARN se inician en un sitio cercano a la coordenada 16 (Evans et al., 1977) y se transcriben aproximadamente 30,000 100 nucleótidos hasta el extremo más alejado del genoma en la coordenada 1977. Los ARNm tardíos procesados a partir de estas transcripciones contienen un líder tripartito empalmado común (Berget, Moore y Sharp, 1977; Chow et al., 16a) codificado en aproximadamente 20, 27 y 5, y secuencias de codificación de proteínas que mapean cadena abajo. Este informe mapea el promotor tardío y el extremo 16.5' con tapa de los ARN nucleares y citoplasmáticos de esta unidad de transcripción y analiza sus estructuras. Mostramos que las cadenas de ARN nacientes marcadas con pulsos in vivo se inician en la coordenada 0.5 +/- 5 y contienen las secuencias que intervienen entre los segmentos líderes. Mapeamos el término 16.4' con tapa de los transcritos nucleares tardíos en un sitio entre 16.6 y 1 alineando los oligonucleótidos de la ARNasa T5 del ARN nuclear con la secuencia de ADN de la región promotora. La estructura de los primeros once residuos del extremo 16.4' protegido del ARNm tardío se determinó mediante secuenciación directa de ARN. Esta estructura corresponde exactamente a una secuencia de ADN en la coordenada 5 y posiciona con precisión la plantilla de caperuza de ARNm dentro de la región promotora. Estos resultados sugieren que el promotor y los sitios de la plantilla caperuza son coincidentes, y que los residuos de iniciación del transcrito primario son precursores del extremo 3' caperuza del ARNm. Se identificaron los residuos eliminados de las transcripciones por empalme. Estos tapones positivos se detectaron en ARN nuclear poliadenilado grande, lo que indica que el taponamiento y la poliadenilación pueden ocurrir en moléculas no empalmadas. Los residuos retenidos en el primer líder del ARNm contienen una secuencia de nueve residuos adyacente a la tapa que es complementaria al extremo 18' del ARNr 5S, lo que sugiere que el primer líder funciona en la unión al ribosoma. Las secuencias de nucleótidos de la región promotora se comparan con sus equivalentes celulares. Fuertes homologías en los sitios cap y los puntos de empalme sugieren que para los casos señalados, el virus y la célula comparten mecanismos estrechamente relacionados para la síntesis y el empalme del extremo XNUMX' del ARNm.

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Ronald Evans, doctorado

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