Introducción:

Bienvenidos al Instituto Salk Donde comienzan las curas podcast, donde los científicos hablan sobre descubrimientos revolucionarios con sus anfitriones, Allie Akmal y Brittany Fair.

Allie Akmal:

Hoy estoy aquí con el profesor Ron Evans, director del laboratorio de expresión génica de Salk y presidente de March of Dimes en biología molecular y del desarrollo. Como endocrinólogo molecular, estudia las hormonas, tanto sus actividades normales como su papel en la enfermedad. Profesor Evans, bienvenido a Donde comienzan las curas.

Ronald Evans:

Gracias por tenerme aquí, Allie. Lo aprecio.

Allie Akmal:

Es conocido por su descubrimiento de una gran familia de moléculas llamadas receptores nucleares de hormonas. Eso no es nuclear como en bomba nuclear. ¿Puedes decirnos a qué se refiere y qué son los receptores hormonales nucleares?

Ronald Evans:

Bueno, los receptores nucleares básicamente son receptores de hormonas comunes, como hormonas esteroides, estrógeno, andrógenos, cortisona, la molécula antiinflamatoria. A veces la gente se pone eso en la piel para reducir la picazón y ese tipo de cosas. Todas estas son hormonas y actúan en el núcleo de una célula, por eso las llamamos receptores nucleares de hormonas.

Allie Akmal:

Bueno.

Ronald Evans:

Así que no es como la bomba nuclear, sino que la información sobre la que actúan está en el núcleo. Así que los llamamos receptores nucleares.

Narración:

Las hormonas, como el estrógeno, la testosterona o la hormona tiroidea, la tiroxina, son interruptores genéticos que controlan casi todos los aspectos del crecimiento y el metabolismo en los seres humanos. En una célula, una vez que una hormona se une a un receptor hormonal nuclear, el interruptor se activa y los genes comienzan a activarse. Más adelante escucharemos cómo el laboratorio de Evans descubrió el primer receptor hormonal nuclear en 1985, pero primero exploraremos algunos de los descubrimientos más recientes de los laboratorios.

Allie Akmal:

Uno de los avances más emocionantes que tuvieron sobre los receptores hormonales nucleares fue un interruptor genético llamado PPAR-δ. Y su descubrimiento fue que este interruptor puede activar genes que generalmente requieren ejercicio físico, como entrenar para un maratón. Y al leer sobre esto, fue muy difícil para mí entender el hecho de que un cambio genético podría lograr algo que normalmente requeriría una especie de acto físico por parte de una persona. ¿Puedes explicar por qué eso es posible?

Ronald Evans:

PPAR-δ, es uno de los 48 receptores nucleares que descubrimos en 1995. Al igual que otros receptores nucleares, reside en el núcleo esperando una señal. Y la señal a la que responde es en realidad a las grasas dietéticas comunes. Estos típicamente comprenden el 20% de sus calorías diarias al día. Las personas no suelen pensar que lo que comen realmente controla la función del cuerpo, pero en este caso, lo hace. Ahora, PPAR-δ es un interruptor metabólico [que] en presencia de grasas en la dieta se activa y comenzará el proceso de quema de grasa. Lo que descubrimos es si creamos una sustancia química, es decir, un compuesto que no es una grasa, pero que es capaz de activar el receptor, y buscamos fármacos básicamente en nuestro laboratorio y encontramos sustancias químicas que no son grasas, pero imitan grasas, y cuando se unen a PPAR-δ, lo activan. Y entonces, lo que sucede es que, al igual que en el ejercicio normal, cuando se activa PPAR-δ, estos compuestos que llamamos miméticos del ejercicio, activan la misma red genética que el ejercicio real. Y el músculo no sabe qué está causando que se encienda. Solo está encendido.

Narración:

Quiero enfatizar lo que Evans está diciendo aquí. Cuando hacemos ejercicio se activan varios genes, genes que nos ayudan a quemar grasa, por ejemplo. Pero un compuesto químico fabricado por el laboratorio de Evans pudo activar los mismos genes que normalmente se activarían con el ejercicio, pero sin necesidad de hacer ejercicio. Era esencialmente ejercicio en una pastilla.

Ronald Evans:

Y así, como resultado, si le das a un ratón, digamos una inyección o en su comida, el compuesto todos los días o una inyección al día, pero en otro caso, haces ejercicio a los ratones todos los días, al final de un mes de entrenando a un ratón en una cinta de correr, pueden aumentar su rendimiento de carrera en un 90%, casi el doble. Ahora tomamos ratones que no hicieron nada de ejercicio, pero les dimos nuestra pastilla todos los días, una vez al día. Y esos ratones en realidad podían llegar al cien por ciento, es decir, al doble, del otro ratón que estaba siendo entrenado. Básicamente, se comportan de manera muy similar al entrenamiento, casi idénticos: el entrenamiento o el fármaco le dieron el mismo beneficio en términos de mejorar el rendimiento.

Allie Akmal:

Ahora, su investigación sobre esto se ha realizado en ratones. ¿Es su sensación de que debería funcionar de la misma manera en los seres humanos?

Ronald Evans:

Bueno, antes que nada, sabemos que funcionará de la misma manera en humanos, porque cientos, tal vez incluso miles de humanos lo toman, en su mayoría atletas, todo el tiempo. Los rusos fueron atrapados haciendo esto, y eso fue un gran escándalo, especialmente cuando Rusia estaba organizando los Juegos Olímpicos.

Clip de noticias:

Rusia se enfrenta a un escándalo de dopaje. El país está conmocionando al mundo esta semana por las acusaciones de dopaje en el atletismo patrocinado por el estado. El antidopaje mundial…

Ronald Evans:

Pero de hecho funcionará en las personas. Pero ya tenemos dos formas diferentes del fármaco que se encuentran en nuevos ensayos y en personas. Y esos ensayos están en marcha.

Allie Akmal:

Oh, genial. Así que los ensayos clínicos.

Ronald Evans:

Con este medicamento y dos medicamentos diferentes, uno para la enfermedad renal, tipo de enfermedad renal y otro para niños con distrofia muscular de Duchenne.

Allie Akmal:

Cuando estaba haciendo el trabajo en ratones, ¿encontró que los ratones también perdieron peso cuando estaban tomando el medicamento? Entonces, ¿podría esto ser beneficioso para la obesidad?

Ronald Evans:

Bueno, esa es una pregunta muy acertada y exactamente eso es lo que sucede porque la fuente principal para obtener la energía para quemar el músculo, cuando se administra PPAR-δ, es el tejido adiposo. Y el músculo y la grasa se comunican muy bien entre sí. Y así, cuando el músculo recibe la señal para quemar grasa, la [grasa] recibe una señal para liberarla. Y así encontramos que los ratones que reciben el fármaco pierden peso, aunque no estén haciendo ejercicio.

Allie Akmal:

Wow.

Ronald Evans:

Y ese es otro beneficio. También encontramos que si esos ratones están en dietas altas en grasas o tienen signos de diabetes, también reduce el azúcar en la sangre.

Allie Akmal:

Guau. Muchos beneficios, parece.

Ronald Evans:

Estos son beneficios porque lo que al músculo le gusta quemar es el azúcar y la grasa. Entonces, cuando activas ese programa, principalmente quiere quemar grasa, pero por supuesto también está feliz de quemar azúcar. Y estas son dos cosas que realmente desea mantener en niveles bajos, naturalmente en su sangre. No querrás tener los lípidos altos. No desea tener un alto contenido de azúcar y estos compuestos de alta energía, pero necesita que se almacenen de manera segura. No los quiere en su sangre por mucho tiempo porque reaccionan con otros tipos de moléculas.

Y básicamente, es una de las razones por las que la diabetes es un problema porque tienes niveles altos de azúcar de forma crónica y luego el azúcar interactúa con otras proteínas.

Allie Akmal:

De hecho, su laboratorio, en este sentido, acaba de publicar un artículo realmente emocionante sobre una nueva terapia basada en células madre para la diabetes tipo 1.

Ronald Evans:

El tipo 1, o diabetes juvenil, ocurre típicamente en niños, aunque también puede ocurrir en adultos. Y es una enfermedad autoinmune en la que una parte del cuerpo ataca, el sistema inmunitario, ataca las células del páncreas llamadas islotes. Y los islotes son las células productoras de insulina. Se llaman células beta. Si tiene diabetes tipo 1, las células que producen insulina, la célula beta, se han ido. Así que no tienes forma de controlar tu glucosa. Y en los adultos con diabetes tipo 2, que generalmente está relacionada con la obesidad, esa célula debido a la obesidad está trabajando horas extras las 24 horas del día, los 7 días de la semana, y básicamente se desvanece. Simplemente está sobrecargado de trabajo y se vuelve cada vez menos eficiente.

Allie Akmal:

Y ahora su laboratorio ha desarrollado islotes sintéticos, a los que llama HILO. ¿Cuáles fueron los desafíos para desarrollarlos?

Ronald Evans:

Durante mucho tiempo se pensó que la tecnología de células madre era una forma de crear nuevos tipos de terapia para las personas. Y mantiene esta promesa de poder crear nuevas células sanas como reemplazo. Pero ha sido muy difícil hacer que eso suceda. Y lo que hicimos fue, usando tecnología de células madre, crear grupos de células que provienen básicamente de una célula humana genérica que es una célula humana aprobada por la FDA. Se llama célula madre embrionaria. Pero podemos hacerlo desde cualquier celda. Básicamente, lo que hicimos fue usar una serie de lo que son protocolos o métodos para tomar ese tipo de célula genérica y animarla a moverse y progresar por una serie de pasos que la transforman.

Y uno de los problemas con los protocolos existentes, todos ellos, cada uno, es que produce células beta que producen insulina, pero esas células no responden al azúcar, no liberan insulina. Simplemente se sientan allí, felizmente, sonriéndote diciendo “Soy una célula beta. Estoy cargado de insulina, pero no voy a renunciar a ella”. Y entonces eso no ayuda.

Allie Akmal:

Bueno.

Ronald Evans:

Y lo que descubrimos es, a través del análisis genético molecular, que las células que funcionan tienen un interruptor de energía. Piensa en ello como si hubieras construido una casa, pero entras y no hay interruptores de luz. Así que por la noche, está completamente oscuro. Es como, está bien, tienes la hermosa casa que quieres, pero en realidad no puedes vivir en ella. No está haciendo lo que se supone que debe hacer. Entonces, lo que básicamente encontramos es un interruptor de luz molecular. Es un receptor hormonal nuclear, nuevamente, uno que descubrimos, odio decirlo, en 1988. Y es capaz de liberar la insulina en la célula muy rápidamente, tal como lo haría un islote normal, ahora en el torrente sanguíneo. .

Allie Akmal:

Bueno.

Ronald Evans:

Y así tuvimos este gran avance, el descubrimiento del interruptor de encendido fue clave. Eso esencialmente, podría llamarlo turbocompresores, todo el proceso. Y las otras celdas anteriores estaban un poco inactivas. Estaban allí, simplemente no podían llegar a ningún lado. El secreto era tener el receptor nuclear correcto. Y esa es la primera parte de este avance que hemos hecho. Y la segunda fue que la razón por la que los niños tienen este problema de diabetes tipo 1 es que su propio cuerpo está rechazando las células beta con el sistema inmunitario. El sistema inmunológico está al ataque.

Allie Akmal:

Bueno.

Ronald Evans:

Entonces, si coloca nuevas células beta, incluso si son funcionales, las eliminará. Cada uno que pongas se te quitará, básicamente ese día.

Allie Akmal:

Hay protocolos médicos que trasplantan estas células beta a las personas y su propio sistema inmunológico las destruye, por lo que realmente no pueden funcionar.

Ronald Evans:

Eso es correcto. El desafío con ese tipo de rescate es que tienes que tomar inmunosupresores el resto de tu vida.

Allie Akmal:

Oh Dios mío.

Ronald Evans:

Porque estás obteniendo células extrañas y el cuerpo simplemente las va a rechazar muy rápidamente. Y entonces puede funcionar, pero luego tienes que tener esta supresión inmunológica.

Allie Akmal:

Bueno.

Ronald Evans:

Así que lo que hicimos fue entender que el sistema inmunitario iba a sacar células, especialmente si estás poniendo una célula humana en un ratón. Y lo que hicimos para abordar ese problema es que creamos una especie de escudo molecular que es un escudo de protección inmunológica. Te lo pones y las células se vuelven invisibles para el sistema inmunológico. Estos islotes sintéticos, aunque son humanos, comienzan a rescatar la diabetes en ratones diabéticos, con insulina humana, el día que los introducimos en el ratón.

Allie Akmal:

Wow.

Ronald Evans:

Y siguen, día tras día tras día, 10 días, 20 días, 30, 40, 50 días y un gran control de la glucosa, que fue rescatado por completo por una célula humana en un ratón sin dispositivo.

Allie Akmal:

Wow.

Ronald Evans:

Y eso significa que debido a que las células no son rechazadas, y es muy difícil lograr que la célula no sea rechazada, significa que hemos resuelto dos problemas principales, por lo que esta nueva tecnología es realmente, diría , un gran paso adelante en el intento de crear una posible cura para la diabetes tipo 1. Por lo tanto, nos gustaría preparar esto para poder llegar a la gente pronto, lo cual es un desafío. ¿Puedes escalarlo? No estamos rescatando la diabetes en un ratón. Un humano es mucho más grande que un ratón. ¿Y entonces se puede producir mil veces más y se puede controlar la calidad de todos?

Narración:

Volveremos en un momento. Si te gustó esta entrevista y quieres escuchar otras, asegúrate de suscribirte. Por ejemplo, es posible que disfrute escuchar sobre el poder de las células madre en el episodio seis de la primera temporada. Y si desea recibir actualizaciones periódicas sobre los descubrimientos de Salk, suscríbase a nuestro boletín mensual en salk.edu/news.

Allie Akmal:

Ahora me gustaría cambiar de tema y preguntarle cómo empezó a interesarse por la ciencia.

Ronald Evans:

Oh, estás regresando ahora hace cien años. Sí. Así que siempre me interesó la ciencia. Y entonces, puede que no sea sorprendente, y como lo investigué, mi papá era médico, aunque debo decir que fue la primera persona en su familia en ir a la universidad.

Allie Akmal:

Oh wow.

Ronald Evans:

Y la única persona durante mucho tiempo hasta que mi hermano y yo también fuimos a la universidad.

Narración:

Evans obtuvo sus títulos universitarios y de posgrado en UCLA, al comienzo de la era de la biología molecular, una era que revolucionó el estudio de la genética.

Ronald Evans:

Mi interés estaba en el control de genes, tratando de entender cómo se regula la lógica de la actividad genómica. Estudié virus, era virólogo de formación, virus de ARN como el coronavirus. Luego hice virus de ADN para mi posdoctorado.

Allie Akmal:

Después de completar su formación posdoctoral en la Universidad Rockefeller, Evans llegó a Salk como profesor asistente y pasó de trabajar en genes virales a trabajar en genes celulares.

Ronald Evans:

Pensé que los genes celulares podrían ser el objetivo de la expresión génica. Y decidí trabajar en dos receptores que eran reguladores genéticos, uno se llama receptor de glucocorticoides y el otro se llama receptor de hormona tiroidea. Entonces, uno es un receptor de esteroides y otro es un receptor de la hormona tiroidea, que es un aminoácido modificado. La hormona tiroidea controla la tasa metabólica basal, controla su temperatura. Controla tu ritmo cardíaco, eso controla tu estado de alerta. Los glucocorticoides controlan el azúcar, esa es la parte de glucosa en el nombre. Ese es el principal desencadenante de la respuesta de lucha o huida. Pero la forma en que funcionan es estrictamente controlando los genes. Y pensé que si podía obtener uno de estos dos reguladores genéticos para las hormonas, porque la ventaja de estos es que puedes encenderlos y apagarlos con la hormona, este esteroide, los genes se encienden y se lo quitan, un gen se apaga.

Y entonces puse mi mirada en aislar estos receptores. No había manuales para ello. Sabía cómo hacer la secuenciación de ARN antes de entrar y nadie más que estaba trabajando en eso tenía estas herramientas. Y debido a eso, tenía una ventaja intrínseca. También tuve una ventaja doble: usé una red de personas para ayudarme a avanzar en lo que quería hacer. Y en un tiempo relativamente corto, pudimos obtener el primer receptor de esteroides, llamado receptor de glucocorticoides. Y no entraré en todos los detalles de eso. Pero básicamente, eso fue un hito en el campo de las hormonas. Teniendo el primer receptor de hormonas, tendríamos las hormonas durante básicamente cien años, pero nadie tenía el objetivo.

Narración:

Cuando Evans habla de aislar el primer receptor hormonal, se refiere a identificar el gen dentro del ADN. Y saber cuál era la secuencia exacta de ADN del gen era un gran problema porque era una secuencia familiar. Esto sugirió que los genes para otros receptores de hormonas podrían ser similares y también podrían encontrarse dentro del genoma.

Ronald Evans:

Y entonces dijimos, tiene que haber más por ahí. Y muy rápidamente, y no entraré en muchos detalles, descubrimos que había bastantes receptores sin nombre en el genoma. La tiroides se descubrió en 1914 y los glucocorticoides en 1920 y los retinoides en 1915. Estas moléculas se conocían, básicamente todas las hormonas endocrinas clásicas se conocían hace 50 o 60 años. Nadie tenía los objetivos y todos pensaron que los objetivos serían todos diferentes. Pero, de hecho, son solo variantes entre sí. Y eso condujo a lo que yo llamo la superfamilia de receptores.

Allie Akmal:

Obviamente, ha encontrado muchas cosas para mantenerlo entusiasmado al ir al laboratorio todos los días. ¿Tiene pasatiempos o actividades que hace que no son sobre ciencia?

Ronald Evans:

No soy un gran jugador de tenis, pero me encanta jugar al tenis. Así que siendo físicamente activo. Pero otro gran pasatiempo mío fue plantar flores.

Allie Akmal:

Ah, vale.

Ronald Evans:

Me gusta plantar y solía volver a casa del laboratorio todos los días y lo instalaba donde tendría una maceta, algo para plantar, tierra. Y antes de entrar, salgo al área de plantación y planto una planta. Realmente me gusta la suciedad, entrar en la sensación de la tierra. Y todavía hacer eso. No siembre todos los días, pero siembre mucho.

Allie Akmal:

Debes tener un jardín increíble.

Ronald Evans:

Bueno, mi esposa también está muy interesada en eso. Es una pasión compartida. La otra cosa es que toco la guitarra. La guitarra es un instrumento que he adoptado desde que era un joven adolescente. Toqué muchos tipos de, todos son básicamente acústicos. Tengo dos guitarras eléctricas, pero la mayoría lo aprendí como guitarra acústica. Y luego, principalmente en esa fase de aprendizaje, como James Taylor y Bob Dylan y ese tipo de cosas de Paul Simon. Me encantan, todas sus personalidades, diferentes sonidos, diferentes sensaciones. Así que sí, son de nuevo, infinitamente interesantes. Y cuando estás tocando música, no puedes tener nada más en tu cerebro. Simplemente te desconecta por completo.

Allie Akmal:

Tienes que estar realmente presente.

Ronald Evans:

Tienes que estar presente. Y realmente es una forma de desconectar, una cosa y es un truco seguro. siempre funciona

Allie Akmal:

eso es fabuloso

Ronald Evans:

Y me gusta tocar para mí, pero estoy empezando un poco más para otras personas. Solía ​​no querer hacerlo, pero tuve un problema cardíaco hace un par de años del que no estaba al tanto. Me estaba volviendo más y más débil y más y más mareado. Y me estaba desmayando. Estaba teniendo todo tipo de cancelaciones de viajes. Iba a muchos, muchos médicos, no podían averiguar qué era. Pero resultó ser que mi arteria coronaria derecha se cerró por completo sin que yo lo supiera. Pero debido a que hago ejercicio todo el tiempo y juego tenis todo el tiempo, tuve estos vasos colaterales que vinieron para ayudar a rescatar ese lado derecho. Pero todavía se estaba volviendo más y más débil. Y finalmente, tuve que someterme a una cirugía a corazón abierto.

Allie Akmal:

Wow.

Ronald Evans:

Desconectaron tres partes adicionales y mi cerebro volvió a estar en línea. De repente tenía el doble de oxígeno.

Allie Akmal:

Oh Dios mío.

Ronald Evans:

Y después de eso, es gracioso que también comencé a tocar más la guitarra para la gente. Era una de mis formas de salir de la dureza de la cirugía. Creo que el corazón y la cirugía cardíaca son diferentes a otros órganos, [esto] puede no ser justo para otras personas que se sometieron a cirugía, pero hay muchas cosas sobre el corazón. Es como 'sincero' y 'curando tu corazón', 'conmovedor'.

Allie Akmal:

Tan metafórico.

Ronald Evans:

'Calienta los berberechos de mi corazón' y el corazón de la materia,' todas estas cosas en las que no lo tienes para ningún otro órgano. No tienes el hígado o el páncreas o lo que sea. Fue muy filosófico tener la cirugía y la recuperación. Siento que el beneficio de tenerlo es que piensas más profundamente en ti mismo en la vida. Y entonces el regalo es que aprecio más las cosas. Así que siempre hay todo lo que es malo, siempre hay algo que se vuelve bueno, y la guitarra me metió en todo eso.

Allie Akmal:

Hemos cubierto mucho terreno hoy. Ha sido fascinante. ¿Hay algo que quieras agregar que no te haya preguntado?

Ronald Evans:

Las cosas en las que pienso y que disfruto son tratar de alentar a la próxima generación de jóvenes científicos que se están presentando. La ciencia es tan poderosa ahora que muchas, muchas cosas son posibles. Pero al final, todo se reduce a tener tus ideas, cuándo saber y entrar en algo y qué quieres perseguir. Y entonces no fue solo lo que me dijo Francis Crick, porque Francis Crick estaba en el Salk cuando yo también estaba allí. Tuve todos estos grandes mentores.

Allie Akmal:

Sí. Francis Crick, uno de los co-descubridores de la estructura del ADN.

Ronald Evans:

Uno de los co-descubridores de la doble hélice. Y era conocido por ser capaz de hacer las preguntas correctas. Y para mí, es una lección muy humilde porque puedes hacer muchas preguntas. Hay cientos de formas en las que puedes sentir curiosidad por las cosas, pero Francis se centraría en cuál es la pregunta clave. No quiero tener una buena pregunta o una muy buena pregunta, ¿cuál es la pregunta clave? Tenía formas de destilar las cosas y también empujarte a ti, y empujarme a mí. Le hablé de ciertas cosas y me decía “buena idea” o me decía: “No, Ron. Deberías dejar que alguien más haga eso. Buena idea, no para ti.

Así que fue muy útil en realidad. Todos los mentores que tuve me hicieron intensificar mi juego. Y creo que es una buena lección para los jóvenes que están llegando, y hay mucho por hacer. Es un gran año en ciencias. Y entonces todavía se trata de saber qué preguntar. Esa va a ser la clave.

Allie Akmal:

Bueno, profesor Evans, gracias por dejarnos algunas sabias palabras. Esta ha sido una gran conversación y muchas gracias.

Ronald Evans:

Allie, muchas gracias por recibirme.

Finalizando:

Únase a nosotros la próxima vez para obtener más ciencia Salk de vanguardia. En Salk, científicos de renombre mundial trabajan juntos para explorar ideas grandes y audaces, desde el cáncer hasta el Alzheimer, desde el envejecimiento hasta el cambio climático. Where Cures Begin es una producción de la Oficina de Comunicaciones del Instituto Salk. Para obtener más información sobre la investigación discutida hoy, visite salk.edu/podcast.