Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

PUBLIKATIONEN 2013

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Lainscsek, C., Weyhenmeyer, J., Hernandez, ME, Poizner, H., Sejnowski, TJ Nichtlineare dynamische Klassifizierung kurzer Zeitreihen des Rössler-Systems in Regimen mit hohem Rauschen. (2013) Grenzen in der Neurologie. 4:182. DOI: 10.3389/fneur.2013.00182

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Die Zeitreihenanalyse mit Verzögerungsdifferentialgleichungen (DDEs) deckt nichtlineare Eigenschaften des zugrunde liegenden dynamischen Systems auf und kann als nichtlineares Klassifizierungstool für den Zeitbereich dienen. Hier wurden globale DDE-Modelle verwendet, um kurze Segmente simulierter Zeitreihen aus einem bekannten dynamischen System, dem Rössler-System, in Regimen mit hohem Rauschen zu analysieren. In einem Begleitpapier wenden wir das hier entwickelte DDE-Modell an, um kurze Segmente enzephalographischer (EEG) Daten zu klassifizieren, die von Patienten mit Parkinson-Krankheit und gesunden Probanden aufgezeichnet wurden. Neun simulierte Probanden in jeder von zwei verschiedenen Klassen wurden generiert, indem der Bifurkationsparameter b variiert und die anderen beiden Parameter (a und c) des Rössler-Systems konstant gehalten wurden. Alle Auswahlmöglichkeiten von b lagen im chaotischen Parameterbereich. Wir haben die simulierten Daten mit weißem Rauschen im Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) von 10 bis -30 dB verdünnt. Die Strukturauswahl wurde überwacht, indem die Anzahl der Terme, Verzögerungen und die Reihenfolge der Nichtlinearität des Modell-DDE-Modells ausgewählt wurden, das die beiden Datenklassen am besten linear trennte. Die Abstände d von der linearen Teilungshyperebene wurden dann verwendet, um die Klassifizierungsleistung durch Berechnung der Fläche A' unter der ROC-Kurve zu bewerten. Das ausgewählte Modell wurde an untrainierten Daten mithilfe wiederholter zufälliger Teilstichprobenvalidierung getestet. DDEs waren in der Lage, die beiden dynamischen Bedingungen genau zu unterscheiden und darüber hinaus die Änderungen in der Dynamik zu quantifizieren. Es gab eine signifikante Korrelation zwischen dem dynamischen Bifurkationsparameter b der simulierten Daten und dem Klassifizierungsparameter d aus unserer Analyse. Diese Korrelation galt weiterhin für neue simulierte Probanden mit neuen dynamischen Parametern, die aus jedem der beiden dynamischen Regime ausgewählt wurden. Darüber hinaus war die Korrelation robust gegenüber zusätzlichem Rauschen und war selbst dann signifikant, wenn das Rauschen größer als das Signal war. Wir kommen zu dem Schluss, dass DDE-Modelle als verallgemeinerbares und zuverlässiges Klassifizierungstool auch für kleine Segmente verrauschter Daten verwendet werden können.

Lainscsek, C., Hernandez, ME, Weyhenmeyer, J., Sejnowski, TJ, Poizner, H. Die nichtlineare dynamische Analyse von EEG-Zeitreihen unterscheidet Patienten mit Parkinson-Krankheit von gesunden Personen. (2013) Grenzen in der Neurologie. 4:200. DOI: 10.3389/fneur.2013.00200

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Es ist bekannt, dass die Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit (PD) veränderte Muster des neuronalen Feuerns und der Synchronisation in kortikal-basalen Ganglienschaltkreisen beinhaltet. Einen Einblick in die Natur der abweichenden zeitlichen Dynamik in der Großhirnrinde von Parkinson-Patienten kann die Analyse der Elektroenzephalographie (EEG) des Patienten geben. Anstatt spektralbasierte Methoden zu verwenden, verwendeten wir Datenmodelle, die auf Verzögerungsdifferentialgleichungen (DDE) als nichtlineare Zeitbereichsklassifizierungswerkzeuge basieren, um EEG-Aufzeichnungen von Parkinson-Patienten mit und ohne dopaminerge Therapie sowie von gesunden Personen zu analysieren. Zwei Sätze von 50 1-s-Segmenten der 64-Kanal-EEG-Aktivität wurden von neun PD-Patienten mit und ohne Medikation und neun altersentsprechenden Kontrollpersonen aufgezeichnet. Die 64 EEG-Kanäle wurden zur Analyse in 10 Cluster gruppiert, die frontale, zentrale, parietale und okzipitale Hirnregionen abdecken. DDE-Modelle wurden an einzelne Versuche angepasst und Modellkoeffizienten und -fehler wurden als Merkmale für die Klassifizierung verwendet. Die besten Modelle wurden mithilfe wiederholter zufälliger Teilstichprobenvalidierung ausgewählt und die Klassifizierungsleistung wurde anhand der Fläche unter der ROC-Kurve A' gemessen. In einem Begleitpapier zeigen wir, dass DDEs verborgene dynamische Strukturen aus kurzen Segmenten simulierter Zeitreihen bekannter dynamischer Systeme in Regimen mit hohem Rauschen aufdecken können. Mit der gleichen Methode zur Suche nach den besten Modellen stellten wir hier fest, dass selbst kurze Segmente der EEG-Daten bei Parkinson-Patienten und Kontrollpersonen eine dynamische Struktur aufwiesen und dass PD-Patienten darüber hinaus einen größeren Dynamikbereich aufwiesen als Kontrollen. Die Ergebnisse des DDE-Modells zu den Mittelwerten aus einem Satz von 50 Studien lieferten eine nahezu vollständige Trennung von PD-Patienten ohne Medikamente von Kontrollpersonen: Über die Gehirnregionen hinweg variierte die Fläche unter den Empfänger-Betriebs-Kennlinienkurven, A', von 0.95 bis 1.0. Zur Unterscheidung von PD-Patienten, die Medikamente einnehmen oder nicht, lag die Klassifizierungsleistung A' in allen Hirnregionen zwischen 0.86 und 1.0. Darüber hinaus war die Generalisierbarkeit des Modells auf die zweite Gruppe von 50 Studien ausgezeichnet, wobei A' zwischen 0.81 und 0.94 über die Gehirnregionen für Kontrollpersonen im Vergleich zu PD ohne Medikamente und zwischen 0.62 und 0.82 für PD unter Medikamenteneinnahme im Vergleich zu ohne Medikamente lag. Schließlich lieferten die Modellmerkmale eine signifikante Vorhersage des motorischen Schweregrads einzelner Patienten, bewertet mit standardmäßigen klinischen Bewertungsskalen.

Pfaff, S., Shaham, S. Entwicklung von Neuronen und Glia. (2013) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 23 (6): 901-2.

Grindberg, RV, Yee-Greenbaum, JL, McConnell, MJ, Novotny, M., O'Shaughnessy, AL, Lambert, GM, Araúzo-Bravo, MJ, Lee, J., Fishman, M., Robbins, GE, Lin , X., Venepally, P., Badger, JH, Galbraith, DW, Gage, FH, Lasken, RS RNA-Sequenzierung aus einzelnen Kernen. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(49):19802-7. DOI: 10.1073/pnas.1319700110

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Kürzlich wurde festgestellt, dass die Synthese doppelsträngiger cDNA zur Verwendung bei der DNA-Sequenzierung aus einer einzelnen Zelle erfolgen kann. Die globale Genexpression kann anhand der Anzahl der Lesevorgänge quantifiziert werden, die jedem Gen zugeordnet sind, sowie Mutationen und mRNA-Spleißvarianten, die aus den Sequenzlesevorgängen bestimmt werden. Hier zeigen wir, dass diese Methode der transkriptomischen Analyse unter Verwendung der extrem geringen Mengen an mRNA in einem einzelnen Zellkern durchgeführt werden kann, der aus einer neuronalen Vorläuferzelllinie der Maus und aus seziertem Hippocampusgewebe isoliert wurde. Dieses Verfahren zeichnet sich durch eine hervorragende Abdeckung und technische Reproduzierbarkeit aus. Im Durchschnitt wurden mehr als 16,000 der 24,057 Protein-kodierenden Gene der Maus aus einzelnen Kernen nachgewiesen, und das Ausmaß der Variation der Genexpression war ähnlich, wenn es zwischen einzelnen Kernen und einzelnen Zellen gemessen wurde. Es gibt mehrere wesentliche Vorteile der Methode: Erstens haben Kerne im Vergleich zu ganzen Zellen den Vorteil, dass sie leicht aus komplexen Geweben und Organen, beispielsweise denen im ZNS, isoliert werden können. Zweitens kann die Methode in großem Umfang auf eukaryotische Arten angewendet werden, auch auf solche aus verschiedenen Königreichen. Die Methode liefert auch Einblicke in kernspezifische Regulierungsmechanismen. Schließlich ermöglicht die Methode die Analyse regulatorischer Ereignisse auf Einzelzellebene; Die Bündelung von 10 Kernen oder 10 Zellen verschleiert einen Teil der in den Transkriptmengen gemessenen Variabilität, was bedeutet, dass einzelne Kerne und Zellen äußerst nützlich sein werden, um den physiologischen Zustand und die Vernetzung der Genregulation auf eine Weise aufzudecken, die die Maskierung vermeidet, die der herkömmlichen Transkriptomik durch Massenanalyse innewohnt Zellen oder Gewebe.

Borowska, J., Jones, CT, Zhang, H., Blacklaws, J., Goulding, M., Zhang, Y. Funktionelle Subpopulationen von V3-Interneuronen im Rückenmark reifer Mäuse. (2013) Journal of Neuroscience. 33(47):18553-65. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2005-13.2013

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V3-Interneuronen (INs) sind eine Hauptgruppe erregender kommissuraler Interneurone im Rückenmark und für die Erzeugung eines stabilen und robusten Bewegungsrhythmus unerlässlich. V3-INs werden aus der ventralsten Vorläuferdomäne, p3, generiert, wandern jedoch während der postmitotischen Entwicklung nach dorsal und lateral. Bei der Geburt befinden sie sich in ausgeprägten Gruppen im Bauchhorn und im tiefen Rückenhorn. Um die Heterogenität dieser genetisch identifizierten Gruppe spinaler INs zu beurteilen, kombinierten wir Patch-Clamp-Aufzeichnung und anatomische Verfolgung mit Clusteranalyse. Wir untersuchten die elektrophysiologischen und morphologischen Eigenschaften reifer V3 INs, die durch ihre Expression von tdTomato-Fluoreszenzproteinen in Sim1(Cre/+) identifiziert wurden; Rosa(floxstop26TdTom) Mäuse. Wir haben zwei V3-Subpopulationen mit unterschiedlichen intrinsischen Eigenschaften und räumlichen Verteilungsmustern identifiziert. Ventrale V3-INs, die sich hauptsächlich in Lamina VIII befinden, besitzen einige Verzweigungsprozesse und waren in der Lage, schnelle tonische Feuerspitzen zu erzeugen. Im Gegensatz dazu zeigten dorsale V3-INs eine komplexere Morphologie und eine relativ langsame durchschnittliche Spitzenfrequenz mit starker Anpassung, außerdem zeigten sie große Durchhangspannungen und postinhibitorische Rückprallpotentiale. Unsere Daten legen nahe, dass hyperpolarisationsaktivierte Kationenkanalströme und T-Typ-Kalziumkanalströme für einige der Membraneigenschaften von V3 INs verantwortlich sein könnten. Schließlich beobachteten wir, dass ventrale und dorsale V3 INs beim Laufen und Schwimmen auf unterschiedliche Weise aktiv waren, was darauf hindeutet, dass ventrale V3 INs als prämotorische Neuronen und dorsale V3 INs als Relaisneuronen fungieren könnten, die sensorische Eingaben vermitteln. Gemeinsam haben wir zwei physiologisch und topographisch unterschiedliche Untergruppen von V3 INs entdeckt, die wahrscheinlich jeweils unterschiedliche Rollen bei Bewegungsaktivitäten spielen.

Del Barrio, MG, Bourane, S., Grossmann, K., Schüle, R., Britsch, S., O'Leary, DD, Goulding, M. Ein Transkriptionsfaktorcode definiert neun sensorische Interneuron-Subtypen im mechanosensorischen Bereich des Rückenmarks. (2013) Plus eins. 8(11):e77928. DOI: 10.1371/journal.pone.0077928

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Reilly, MT, Faulkner, GJ, Dubnau, J., Ponomarev, I., Gage, FH Die Rolle transponierbarer Elemente für Gesundheit und Erkrankungen des Zentralnervensystems. (2013) Journal of Neuroscience. 33(45):17577-86. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3369-13.2013

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McConnell, MJ, Lindberg, MR, Brennand, KJ, Piper, JC, Voet, T., Cowing-Zitron, C., Shumilina, S., Lasken, RS, Vermeesch, JR, Hall, IM, Gage, FH Variation der Mosaikkopienzahl in menschlichen Neuronen. (2013) Science. 342(6158):632-7. DOI: 10.1126/science.1243472

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Marchetto, MCN, Narvaiza, I., Denli, AM, Benner, C., Lazzarini, TA, Nathanson, JL, Paquola, ACM, Desai, KN, Herai, RH, Weitzman, MD, Yeo, GW, Muotri, AR, Gage, FH Differenzielle L1-Regulation in pluripotenten Stammzellen von Menschen und Affen. (2013) Natur. 503(7477):525-529. DOI: 10.1038/nature12686

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Die Identifizierung zellulärer und molekularer Unterschiede zwischen menschlichen und nichtmenschlichen Primaten (NHPs) ist für das grundlegende Verständnis der Evolution und Vielfalt unserer eigenen Spezies von entscheidender Bedeutung. Bisher waren konservierte Gewebe die Hauptquelle für die meisten Vergleichsstudien zwischen Menschen, Schimpansen (Pan troglodytes) und Bonobos (Pan paniscus). Diese Gewebeproben stellen jedoch nicht die charakteristischen Merkmale des Verhaltens lebender Zellen dar und sind nicht für genetische Manipulationen geeignet. Wir schlagen vor, dass induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) eine einzigartige biologische Ressource zur Bestimmung relevanter phänotypischer Unterschiede zwischen Menschen und NHPs sein könnten und dass diese Unterschiede potenziellen Anpassungs- und Artbildungswert haben könnten. Hier beschreiben wir die Erzeugung und anfängliche Charakterisierung von iPS-Zellen von Schimpansen und Bonobos als neue Werkzeuge zur Erforschung von Faktoren, die möglicherweise zur Evolution der Menschenaffen beigetragen haben. Eine vergleichende Genexpressionsanalyse von menschlichen und NHP-iPS-Zellen ergab Unterschiede in der Regulation von Long-Interpersed-Element-1-Transposons (L1, auch bekannt als LINE-1). L1-Elemente sind eine Kraft der Veränderung in der Säugetierevolution und Retrotransposonen, die während der Primatenevolution aktiv geblieben sind. Verringerte Spiegel der L1-restriktiven Faktoren APOBEC3B (auch bekannt als A3B) und PIWIL2 (Lit. 7) in NHP-iPS-Zellen korrelierten mit erhöhter L1-Mobilität und endogenen L1-Messenger-RNA-Spiegeln. Darüber hinaus stützten Ergebnisse der Manipulation der A3B- und PIWIL2-Spiegel in iPS-Zellen einen kausalen umgekehrten Zusammenhang zwischen den Spiegeln dieser Proteine und der L1-Retrotransposition. Schließlich fanden wir im Genom von Schimpansen im Vergleich zu Menschen eine erhöhte Kopienzahl artspezifischer L1-Elemente, was die Annahme stützt, dass eine erhöhte L1-Mobilität in NHPs nicht auf iPS-Zellen in Kultur beschränkt ist und möglicherweise auch in der Keimbahn oder im Embryonalstadium aufgetreten ist Zellen entwickeln sich während der Primatenentwicklung vor der Keimbahnspezifikation. Wir schlagen vor, dass Unterschiede in der L1-Mobilität die Genomen von Menschen und NHPs unterschiedlich geprägt haben könnten und eine anhaltende adaptive Bedeutung haben könnten.

Bekinschtein, P., Kent, BA, Oomen, CA, Clemenson, GD, Gage, FH, Saksida, LM, Bussey, TJ BDNF im Gyrus dentatus ist für die Konsolidierung „mustergetrennter“ Erinnerungen erforderlich. (2013) Zellenberichte 5(3):759-68. DOI: 10.1016/j.celrep.2013.09.027

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Miller, JA, Nathanson, J., Franjic, D., Shim, S., Dalley, RA, Shapouri, S., Smith, KA, Sunkin, SM, Bernard, A., Bennett, JL, Lee, CK, Hawrylycz , MJ, Jones, AR, Amaral, DG, Šestan, N., Gage, FH, Lein, ES Konservierte molekulare Signaturen der Neurogenese in der subgranulären Zone des Hippocampus von Nagetieren und Primaten. (2013) Entwicklung. 140(22):4633-44. DOI: 10.1242/dev.097212

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Gage, FH, Temple, S. Neuronale Stammzellen: Erzeugung und Regeneration des Gehirns. (2013) Neuron. 80(3):588-601. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.037

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Deshmukh, VA, Tardif, V., Lyssiotis, CA, Green, CC, Kerman, B., Kim, HJ, Padmanabhan, K., Swoboda, JG, Ahmad, I., Kondo, T., Gage, FH, Theofilopoulos , AN, Lawson, BR, Schultz, PG, Lairson, LL Ein regenerativer Ansatz zur Behandlung von Multipler Sklerose. (2013) Natur. 502(7471):327-332. DOI: 10.1038/nature12647

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Devor, A., Bandettini, PA, Boas, DA, Bower, JM, Buxton, RB, Cohen, LB, Dale, AM, Einevoll, GT, Fox, PT, Franceschini, MA, Friston, KJ, Fujimoto, JG, Geyer , MA, Greenberg, JH, Halgren, E., Hämäläinen, MS, Helmchen, F., Hyman, BT, Jasanoff, A., Jernigan, TL, Judd, LL, Kim, SG, Kleinfeld, D., Kopell, NJ , Kutas, M., Kwong, KK, Larkum, ME, Lo, EH, Magistretti, PJ, Mandeville, JB, Masliah, E., Mitra, PP, Mobley, WC, Moskowitz, MA, Nimmerjahn, A., Reynolds, JH, Rosen, BR, Salzberg, BM, Schaffer, CB, Silva, GA, So, PT, Spitzer, NC, Tootell, RB, Van Essen, DC, Vanduffel, W., Vinogradov, SA, Wald, LL, Wang, LV, Weber, B., Yodh, AG Die Herausforderung, die Punkte im GEHIRN zu verbinden (2013) Neuron. 80(2):270-4. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.09.008

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Cortes, JM, Desroches, M., Rodrigues, S., Veltz, R., Muñoz, MA, Sejnowski, TJ Kurzfristige synaptische Plastizität im deterministischen Tsodyks-Markram-Modell führt zu unvorhersehbaren Netzwerkdynamiken. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(41):16610-5. DOI: 10.1073/pnas.1316071110

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Herzog, CD, Brown, L., Kruegel, BR, Wilson, A., Tansey, MG, Gage, FH, Johnson, EM, Bartus, RT Verbesserte neurotrophe Verteilung, Zellsignalisierung und Neuroprotektion nach substantia nigraler gegenüber striataler Verabreichung von AAV2-NRTN (CERE-120). (2013) Neurobiol. Dis. 58:38-48. DOI: 10.1016/j.nbd.2013.04.011

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In diesem Artikel wird der derzeit akzeptierte Standpunkt neu bewertet, dass die gezielte Behandlung der terminalen Felder (z. B. Striatum) degenerierender nigrostriataler Dopaminneuronen mit neurotrophen Faktoren bei der Parkinson-Krankheit (PD) ausreicht, um eine optimale neurotrophe Reaktion zu erzielen. Jüngste Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass es sich bei PD um eine Axonopathie handelt, die durch axonale Transportdefizite gekennzeichnet ist, waren Anlass für diese Bemühungen. Wir haben getestet, ob eine signifikant stärkere neurotrophe Reaktion in SN-Neuronen induziert werden könnte, wenn der neurotrophe Faktor Neurturin (NRTN) im Vergleich zum konventionelleren, nur auf das Striatum beschränkten Ziel auch auf die Substantia nigra (SN) abzielt. Während wir die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Integrität der nigrostriatalen Fasern und Terminals erkannten (insbesondere für die Erzielung einer optimalen Funktion), konzentrierten wir unsere Aufmerksamkeit erneut auf das Schicksal der SN-Neuronen. Unter Bedingungen axonaler Degeneration und neuronaler Transportdefizite ist diese Komponente des nigrostriatalen Systems am anfälligsten für die fehlende neurotrophe Exposition nach einer rein striatalen Entbindung. Angesichts der Lage der Reparaturgene, die durch neurotrophe Faktoren induziert werden, ist die Erzielung einer ausreichenden neurotrophen Exposition gegenüber den SN-Neuronen für eine optimale neurotrophe Reaktion von wesentlicher Bedeutung, während das Überleben dieser Neuronen für das Überleben der Fasern selbst von entscheidender Bedeutung ist. Zwei separate Studien wurden unter Verwendung des 6-OHDA-Modells der nigrostriatalen Degeneration in Verbindung mit der Verabreichung des viralen Vektors AAV2-NRTN (CERE-120) durchgeführt, um NRTN kontinuierlich entweder im Striatum oder Nigra allein oder bei kombinierter striataler/nigraler Exposition, einschließlich Erkrankungen, zu exprimieren einer anhaltenden Axonopathie. Diese Studien liefern zusätzliche Erkenntnisse für die Neuinterpretation früherer neurotropher/6-OHDA-Studien an Tieren, die unter Bedingungen durchgeführt wurden, bei denen Axontransportmängel im Allgemeinen nicht berücksichtigt wurden, was darauf hindeutet, dass die gezielte Behandlung des Striatums sowohl notwendig als auch ausreichend war. Die aktuellen Daten zeigen, dass die direkte Abgabe von NRTN an das SN 1) zu einer erweiterten NRTN-Verteilung im Endfeld und in den Zellkörpern der gezielten nigrostriatalen Neuronen führt, 2) zu einer verstärkten Signalübertragung des intrazellulären neurotrophen Faktors in den nigrostriatalen Neuronen und 3) zu einer größeren Anzahl überlebender Dopamin führt Neuronen gegen 6-OHDA-induzierte Toxizität, insbesondere unter den Bedingungen einer aktiven Axonopathie. Somit liefern diese Daten empirische Belege dafür, dass die gezielte Behandlung des SN mit neurotrophen Faktoren (zusätzlich zum Striatum) dazu beitragen kann, die neurotrophe Reaktion in Mittelhirnneuronen zu verstärken, insbesondere unter Bedingungen aktiver Neurodegeneration, die bei Parkinson-Patienten auftritt.

Aljadeff, J., Segev, R., Berry, MJ, Sharpee, TO Spike löste Kovarianz in stark korrelierten Gaußschen Reizen aus. (2013) PLOS Computational Biology. 9(9):e1003206. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003206

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Viele biologische Systeme führen Berechnungen anhand von Eingaben durch, die eine sehr große Dimensionalität haben. Die Bestimmung der relevanten Eingabekombinationen für eine bestimmte Berechnung ist oft der Schlüssel zum Verständnis ihrer Funktion. Eine übliche Methode, die relevanten Eingabedimensionen zu ermitteln, besteht darin, den Unterschied in der Varianz zwischen der Eingabeverteilung und der Verteilung der mit bestimmten Ausgaben verbundenen Eingaben zu untersuchen. In der Systemneurowissenschaft wird die entsprechende Methode als Spike-Triggered Covariance (STC) bezeichnet. Diese Methode hat sich bei der Charakterisierung relevanter Eingabedimensionen für Neuronen in verschiedenen sensorischen Systemen als äußerst erfolgreich erwiesen. Bisher verwendeten die meisten Studien die STC-Methode mit schwach korrelierten Gaußschen Eingaben. Es ist jedoch auch wichtig, diese Methode bei Eingaben zu verwenden, die weitreichende Korrelationen aufweisen, die typisch für die natürliche sensorische Umgebung sind. In solchen Fällen weist die Stimulus-Kovarianzmatrix einen (oder mehrere) herausragende Eigenwerte auf, die aufgrund der Stichprobenvariabilität nicht einfach ausgeglichen werden können. Solche herausragenden Modi beeinträchtigen Analysen der statistischen Signifikanz der möglichen Eingabedimensionen, die neuronale Ausgaben modulieren. In vielen Fällen verdecken diese Modi die wesentlichen Dimensionen. Wir zeigen, dass die Empfindlichkeit der STC-Methode im Bereich stark korrelierter Eingaben um eine Größenordnung oder mehr verbessert werden kann. Dies kann durch die Bewertung der Bedeutung von Dimensionen im Unterraum orthogonal zu den herausragenden Moden erfolgen. Bei der Analyse der Reaktionen retinaler Ganglienzellen, die mit [Formel: siehe Text] Gauß-Rauschen untersucht wurden, stellen wir fest, dass die Berücksichtigung herausragender Modi entscheidend für die Wiederherstellung relevanter Eingabedimensionen für diese Neuronen ist.

Ruiz, O., Lustig, BR, Nassi, JJ, Cetin, A., Reynolds, JH, Albright, TD, Callaway, EM, Stoner, GR, Roe, AW Optogenetik durch Fenster im Gehirn des nichtmenschlichen Primaten. (2013) Journal für Neurophysiologie. 110(6):1455-67. DOI: 10.1152/jn.00153.2013

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Die Optogenetik kombiniert Optik und Genetik, um die neuronale Aktivität mit Zelltypspezifität und zeitlicher Präzision im Millisekundenbereich zu steuern. Seine Verwendung in Modellorganismen wie Nagetieren, Drosophila und Caenorhabditis elegans ist mittlerweile gut etabliert. Die Anwendung dieser Technologie bei nichtmenschlichen Primaten (NHPs) hat sich jedoch nur langsam entwickelt. Eine zentrale Herausforderung war die Übertragung von Viren und Licht auf das Gehirn durch die dicke Dura mater von NHPs, die nur mit Geräten mit großem Durchmesser durchdrungen werden kann, die das Gehirn schädigen. Die Undurchsichtigkeit der NHP-Dura verhindert die Visualisierung des darunter liegenden Kortex und schränkt die räumliche Präzision von Virusinjektionen, elektrophysiologischen Aufzeichnungen und Photostimulation ein. Hier beschreiben wir einen neuen optogenetischen Ansatz, bei dem die native Dura durch eine optisch transparente künstliche Dura ersetzt wird. Diese künstliche Dura kann mit feinen Mikropipetten aus Glas durchdrungen werden, was eine präzise gezielte Virusinjektion in das Gehirngewebe mit minimaler Schädigung der Hirnrinde ermöglicht. Die Expression optogenetischer Wirkstoffe kann über die Zeit visuell überwacht werden. Am wichtigsten ist, dass dieses optische Fenster eine gezielte, nichtinvasive Photostimulation und gleichzeitige Messungen der neuronalen Aktivität über intrinsische Signalbildgebung und elektrophysiologische Aufzeichnungen ermöglicht. Wir präsentieren Ergebnisse sowohl von anästhesiert-gelähmten (optische Bildgebung) als auch von wachen NHPs (Elektrophysiologie). Die durch die künstliche Dura ermöglichten Verbesserungen gegenüber aktuellen Methoden sollten den weit verbreiteten Einsatz optogenetischer Werkzeuge in der NHP-Forschung ermöglichen, ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Entwicklung von Therapien für neuropsychiatrische und neurologische Erkrankungen beim Menschen.

Hsu, CC, White, NM, Hayashi, M., Lin, EC, Poon, T., Banerjee, I., Chen, J., Pfaff, SL, Macagno, ER, Dorrestein, PC Mikroskopische Umgebungsionisations-Top-Down-Massenspektrometrie deckt Entwicklungsmuster auf. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(37):14855-60. DOI: 10.1073/pnas.1310618110

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Timofeev, I., Sejnowski, TJ, Bazhenov, M., Chauvette, S., Grand, LB Altersabhängigkeit der traumainduzierten neokortikalen Epileptogenese. (2013) Grenzen der zellulären Neurowissenschaften. 7:154 Uhr. DOI: 10.3389/fncel.2013.00154

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Tang, X., Zhou, L., Wagner, AM, Marchetto, MC, Muotri, AR, Gage, FH, Chen, G. Astrogliazellen regulieren den Entwicklungszeitplan menschlicher Neuronen, die sich von induzierten pluripotenten Stammzellen unterscheiden. (2013) Stammzellenforschung. 11(2):743-57. DOI: 10.1016/j.scr.2013.05.002

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Neuronen, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) stammen, wurden zur Modellierung verschiedener neurologischer Erkrankungen verwendet. Verschiedene Protokolle wurden verwendet, um hiPSCs in Neuronen zu differenzieren, aber ihr funktioneller Reifungsprozess war in den verschiedenen Studien sehr unterschiedlich. Hier zeigen wir, dass Laminin, ein häufig verwendetes Substrat für iPSC-Kulturen, ineffizient war, um die voll funktionsfähige Reifung von hiPSC-abgeleiteten Neuronen zu fördern. Im Gegensatz dazu beschleunigte das Astroglia-Substrat die neurologischen Entwicklungsprozesse von hiPSC-abgeleiteten Neuronen erheblich. Wir haben den neuronalen Differenzierungs- und Reifungsprozess bis zu zwei Monate lang nach der Ausplattierung von hiPSC-abgeleiteten Neuroprogenitorzellen (hNPCs) auf Laminin oder Astrozyten überwacht. Wir fanden heraus, dass eine Woche nach dem Ausplattieren von hNPCs 21-mal mehr neu differenzierte Neuronen auf Astrozyten vorhanden waren als auf Laminin. Zwei Wochen nach dem Ausplattieren von hNPCs gab es in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, zwölfmal mehr dendritische Äste als auf Laminin. Sechs Wochen nach dem Ausplattieren von hNPCs waren die Na(+)- und K(+)-Ströme sowie die Glutamat- und GABA-Rezeptorströme in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, dreimal größer als auf Laminin. Und zwei Monate nach dem Ausplattieren von hNPCs waren die spontanen synaptischen Ereignisse in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, achtmal häufiger als auf Laminin. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle von Astrozyten bei der Förderung der neuronalen Differenzierung und der funktionellen Reifung menschlicher Neuronen, die aus hiPSCs stammen. Darüber hinaus stellen unsere Daten eine umfassende Zeitleiste der Entwicklung von hiPSC-abgeleiteten Neuronen in Kultur dar und liefern wichtige Benchmarks für zukünftige Studien zur Krankheitsmodellierung und zum Arzneimittelscreening.

Osakada, F., Callaway, EM Design und Erzeugung rekombinanter Tollwutvirus-Vektoren. (2013) Naturprotokolle. 8(8):1583-1601. DOI: 10.1038/nprot.2013.094

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Lister, R.*, Mukamel, EA, Nery, JR, Urich, M., Puddifoot, CA, Johnson, ND, Lucero, J., Huang, Y., Dwork, AJ, Schultz, MD, Yu, M., Tonti-Filippini, J., Heyn, H., Hu, S., Wu, JC, Rao, A., Esteller, M., He, C., Haghighi, FG, Sejnowski, TJ, Behrens, MM*, Ecker , JR* Globale epigenomische Rekonfiguration während der Gehirnentwicklung von Säugetieren. (2013) Science. 341(6146):1237905. DOI: 10.1126/science.1237905

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Francius, C., Harris, A., Rucchin, V., Hendricks, TJ, Stam, FJ, Barber, M., Kurek, D., Grosveld, FG, Pierani, A., Goulding, M., Clotman, F . Identifizierung mehrerer Untergruppen ventraler Interneurone und unterschiedliche Verteilung entlang der rostrokaudalen Achse des sich entwickelnden Rückenmarks. (2013) Plus eins. 8(8):e70325. DOI: 10.1371/journal.pone.0070325

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Sung, TC, Chen, Z., Thuret, S., Vilar, M., Gage, FH, Riek, R., Lee, KF P45 bildet mit FADD einen Komplex und fördert das Überleben neuronaler Zellen nach einer Rückenmarksverletzung. (2013) Plus eins. 8(7):e69286. DOI: 10.1371/journal.pone.0069286

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Sharpee, TO Computergestützte Identifizierung rezeptiver Felder. (2013) Jahresrückblick der Neurowissenschaften. 36:103-20. DOI: 10.1146/annurev-neuro-062012-170253

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Nienborg, H., Hasenstaub, A., Nauhaus, I., Taniguchi, H., Huang, ZJ, Callaway, EM Kontrastabhängigkeit und unterschiedliche Beiträge von Somatostatin- und Parvalbumin-exprimierenden Neuronen zur räumlichen Integration in Maus V1. (2013) Journal of Neuroscience. 33(27):11145-11154. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5320-12.2013

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Ein charakteristisches Merkmal des primären visuellen Kortex ist, dass visuelle Reaktionen unterdrückt werden, wenn ein Reiz über das klassische Rezeptionsfeld hinausgeht. Hier untersuchten wir die Rolle inhibitorischer Neuronen, die Somatostatin (SOM⁺) oder Parvalbumin (PV⁺) exprimieren, auf die Surround-Unterdrückung und die bevorzugte Größe des Empfangsfeldes. Wir haben die extrazelluläre Mehrkanalaktivität in V1 transgener Mäuse aufgezeichnet, die Channelrhodopsin in SOM⁺-Neuronen oder PV⁺-Neuronen exprimieren. Die bevorzugte Größe und Umgebungsunterdrückung wurden mithilfe driftender Rechteckgitter mit unterschiedlichen Radien und bei zwei Kontrasten gemessen. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen bei Primaten stellten wir fest, dass die bevorzugte Größe bei geringeren Kontrasten über alle kortikalen Tiefen hinweg größer war, wohingegen der Unterdrückungsindex (SI) tendenziell mit dem Kontrast abnahm. Anschließend untersuchten wir die Auswirkung dieser Metriken auf Einheiten, die durch Photoaktivierung von SOM⁺- oder PV⁺-Neuronen unterdrückt wurden. Bei der Aktivierung von SOM⁺-Neuronen stellten wir einen signifikanten Anstieg des SI in kortikalen Tiefen > 400 μm fest, wohingegen die Aktivierung von PV⁺-Neuronen unabhängig von der kortikalen Tiefe einen Trend zu niedrigeren SIs verursachte. Umgekehrt erhöhte die Aktivierung von PV⁺-Neuronen die bevorzugte Größe über alle kortikalen Tiefen hinweg signifikant, ähnlich wie eine Verringerung des Kontrasts, wohingegen die Aktivierung von SOM⁺-Neuronen keinen systematischen Einfluss auf die bevorzugte Größe über alle Tiefen hatte. Diese Daten legen nahe, dass SOM⁺- und PV⁺-Neuronen unterschiedlich zur räumlichen Integration beitragen. Unsere Ergebnisse sind mit der Annahme vereinbar, dass SOM⁺-Neuronen die Umgebungsunterdrückung vermitteln, insbesondere im tieferen Kortex, während die PV⁺-Aktivierung den Antrieb des Inputs zum Kortex verringert und daher den Auswirkungen einer Verringerung des Kontrasts auf die räumliche Integration ähnelt.

Wall, NR, De La Parra, M., Callaway, EM, Kreitzer, AC Differenzielle Innervation von striatalen Projektionsneuronen mit direktem und indirektem Weg. (2013) Neuron. 79(2):347-360. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.05.014

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Sharpee, TO, Kouh, M., Reynolds, JH Kompromiss zwischen Krümmungsabstimmung und Positionsinvarianz im visuellen Bereich V4. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(28):11618-23. DOI: 10.1073/pnas.1217479110

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Der Mensch kann eine Vielzahl von Objekten trotz Unterschieden in ihrem Aussehen schnell erkennen. Die neuronalen Mechanismen, die hochrangigen sensorischen Neuronen sowohl Selektivität gegenüber komplexen Reizmerkmalen als auch „Toleranz“ oder Invarianz gegenüber identitätserhaltenden Transformationen wie räumlicher Übersetzung verleihen, sind nach wie vor wenig verstanden. Frühere Studien haben gezeigt, dass sowohl die Toleranz als auch die Selektivität gegenüber Merkmalskonjunktionen in aufeinanderfolgenden Stadien des ventralen visuellen Stroms, der die visuelle Erkennung vermittelt, erhöht sind. Innerhalb eines bestimmten Bereichs, beispielsweise des visuellen Bereichs V4 oder des inferotemporalen Kortex, wurde festgestellt, dass Toleranz umgekehrt mit der Spärlichkeit neuronaler Reaktionen zusammenhängt, was wiederum positiv mit der Konjunktionsselektivität korreliert. Es war jedoch schwierig, einen direkten Zusammenhang zwischen Toleranz und Konjunktionsselektivität festzustellen, da verschiedene Studien entweder einen umgekehrten oder keinen signifikanten Zusammenhang berichteten. Um dieses Problem zu lösen, haben wir V4-Reaktionen auf natürliche Szenen gemessen und mithilfe kürzlich entwickelter statistischer Techniken sowohl die relevanten Reizmerkmale als auch den Bereich der Translationsinvarianz für jedes Neuron geschätzt. Indem wir uns bei der Analyse auf die Abstimmung auf die Krümmung konzentrierten, ein nachvollziehbares Beispiel für Konjunktionsselektivität, stellten wir fest, dass Neuronen, die auf stärker gekrümmte Konturen abgestimmt waren, kleinere Bereiche der Positionsinvarianz aufwiesen und spärlichere Reaktionen auf natürliche Reize hervorriefen. Diese Kompromisse liefern empirische Unterstützung für neuere Theorien darüber, wie das visuelle System 3D-Formen anhand von Schattierungen und Texturflüssen schätzt, sowie für die Kachelungshypothese des visuellen Raums für verschiedene Krümmungswerte.

Kaardal, J., Fitzgerald, JD, Berry, MJ, Sharpee, TO Identifizierung funktionaler Grundlagen für mehrdimensionale neuronale Berechnungen. (2013) Neuronale Berechnung. 25(7):1870-90. DOI: 10.1162/NECO_a_00465

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Aktuelle Methoden zur Dimensionsreduktion können relevante Unterräume für neuronale Berechnungen identifizieren, bevorzugen jedoch nicht eine Basis gegenüber der anderen innerhalb des relevanten Unterraums. Das Finden der geeigneten Grundlage kann die Beschreibung der nichtlinearen Berechnung in Bezug auf die relevanten Variablen vereinfachen, wodurch es einfacher wird, die zugrunde liegende neuronale Berechnung zu erläutern und Hypothesen über die neuronalen Schaltkreise aufzustellen, die zu den beobachteten Reaktionen führen. Ein Teil des Problems besteht darin, dass einige der Dimensionsreduktionsmethoden zwar viele der relevanten Dimensionen identifizieren können, es jedoch normalerweise schwierig ist, die nichtlineare Transformation in Bezug auf mehr als einige wenige relevante Dimensionen gleichzeitig abzubilden oder zu interpretieren, ohne einige vereinfachende Annahmen. Während neuere Ansätze es ermöglichen, Vorhersagemodelle auf der Grundlage vieler relevanter Dimensionen gleichzeitig zu erstellen, besteht immer noch die Notwendigkeit, solche Vorhersagemodelle mit den mechanistischen Beschreibungen der Funktionsweise der zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreise in Beziehung zu setzen. Hier zeigen wir, dass die Transformation in eine Basis innerhalb des relevanten Unterraums, in der die neuronale Berechnung am besten durch eine gegebene nichtlineare Funktion beschrieben wird, es oft einfacher macht, die Berechnung zu interpretieren und sie mit einer kleinen Anzahl von Parametern zu beschreiben. Wir bezeichnen die entsprechende Basis als funktionale Basis und veranschaulichen den Nutzen einer solchen Transformation im Kontext logischer ODER- und logischer UND-Funktionen. Wir zeigen, dass Dimensionsreduktionsmethoden wie die durch Spikes ausgelöste Kovarianz zwar in der Lage sind, einen relevanten Unterraum zu finden, sie jedoch häufig Dimensionen erzeugen, die schwer zu interpretieren sind und keiner funktionalen Basis entsprechen. Die Funktionsmerkmale können mithilfe eines Maximum-Likelihood-Ansatzes gefunden werden. Die Ergebnisse werden anhand simulierter Neuronen und Aufzeichnungen von Ganglienzellen der Netzhaut veranschaulicht. Die resultierenden Merkmale sind eindeutig definiert und nicht orthogonal und erleichtern die Verknüpfung von rechnerischen und mechanistischen Modellen miteinander.

Golomb, BA, Brenner, S., Chalfie, M., Glashow, SL, Glauber, RJ, Hubel, DH, Maskin, ES, Greengard, P., Gross, DJ, Roberts, R., Tonegawa, S., Wilczek , FA, Brown, EM, Sejnowski, TJ Schokoladengewohnheiten von Nobelpreisträgern. (2013) Natur. 499(7459):409. DOI: 10.1038/499409a

Lainscsek, C., Sejnowski, TJ Klassifizierung des Elektrokardiogramms mithilfe von Verzögerungsdifferentialgleichungen. (2013) Chaos. 23(2):023132. DOI: 10.1063/1.4811544

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Nandy, AS, Sharpee, TO, Reynolds, JH, Mitchell, JF Die Feinstruktur des Shape-Tunings im Bereich V4. (2013) Neuron. 78(6):1102-15. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.04.016

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Yu, DX, Marchetto, MC, Gage, FH Therapeutische Übersetzung von iPSCs zur Behandlung neurologischer Erkrankungen. (2013) Cell Stammzelle. 12(6):678-88. DOI: 10.1016/j.stem.2013.05.018

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Vilchez, D., Boyer, L., Lutz, M., Merkwirth, C., Morantte, I., Tse, C., Spencer, B., Page, L., Masliah, E., Berggren, WT, Gage , FH, Dillin, A. FOXO4 ist für die neuronale Differenzierung menschlicher embryonaler Stammzellen notwendig. (2013) Aging Cell. 12(3):518-22. DOI: 10.1111/acel.12067

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Ji, B., Wang, X., Pinto-Duarte, A., Kim, M., Caldwell, S., Young, JW, Behrens, MM, Sejnowski, TJ, Geyer, MA, Zhou, X. Verlängerte Ketaminwirkungen bei Sp4-hypomorphen Mäusen: Nachahmung von Phänotypen der Schizophrenie. (2013) Plus eins. 8(6):e66327. DOI: 10.1371/journal.pone.0066327

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Chukoskie, L., Snider, J., Mozer, MC, Krauzlis, RJ, Sejnowski, TJ Lernen, wo man nach einem versteckten Ziel suchen kann. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110 Ergänzungen: 10438-10445. DOI: 10.1073/pnas.1301216110

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Das Überleben hängt von der erfolgreichen Nahrungssuche ab, für die die Evolution bei verschiedenen Arten unterschiedliche Verhaltensweisen ausgewählt hat. Der Mensch sucht nicht nur nach Nahrung, sondern auch nach Informationen. Über 170,000 Mal am Tag entscheiden wir, wohin wir schauen, etwa dreimal pro wacher Sekunde. Die Häufigkeit dieser sakkadischen Augenbewegungen täuscht über die Komplexität hinweg, die jeder einzelnen Entscheidung zugrunde liegt. Erfahrung spielt eine Rolle bei der Wahl, wo man hinschaut, und kann herangezogen werden, um den Blick schnell kontext- und aufgabengerecht umzulenken. Allerdings ist bemerkenswert wenig darüber bekannt, wie Einzelpersonen lernen, ihren Blick angesichts des aktuellen Kontexts und der aktuellen Aufgabe zu lenken. Wir haben eine Aufgabe entworfen, bei der die Teilnehmer eine neuartige Szene nach einem Ziel durchsuchen, dessen Standort bei jedem Versuch stochastisch aus einer festen vorherigen Verteilung ermittelt wurde. Das Ziel war auf einem leeren Bildschirm unsichtbar und die Teilnehmer wurden belohnt, wenn sie den versteckten Zielort fixierten. In nur wenigen Versuchen fanden die Teilnehmer die versteckten Ziele schnell, indem sie in der Nähe zuvor belohnter Orte suchten und zuvor unbelohnte Orte mieden. Lernverläufe wurden durch ein einfaches Reinforcement-Learning (RL)-Modell gut charakterisiert, das eine Belohnungskarte von Standorten pflegte und kontinuierlich aktualisierte. Das RL-Modell machte weitere Vorhersagen zur Sensitivität gegenüber jüngsten Erfahrungen, die durch die Daten bestätigt wurden. Die asymptotische Leistung sowohl der Teilnehmer als auch des RL-Modells näherte sich der optimalen Leistung, die durch eine Ideal-Beobachter-Theorie gekennzeichnet ist. Diese beiden komplementären Erklärungsebenen zeigen, wie Erfahrungen in einer neuartigen Umgebung die visuelle Suche beim Menschen vorantreiben und sich auf andere Suchformen wie die Nahrungssuche nach Tieren erstrecken können.

Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, MC, Gage, FH, Yamanaka, S., Inoue, H. Antwort auf den Kommentar zum Thema „Arzneimittelscreening für ALS unter Verwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen“. (2013) Wissenschaftliche translationale Medizin. 5(188):188lr2. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005697

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Li, Y., Stam, FJ, Aimone, JB, Goulding, M., Callaway, EM, Gage, FH Mit dem Perforationspfad assoziierte Zellen der Molekülschicht tragen zur Feed-Forward-Hemmung im adulten Gyrus dentatus bei. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(22):9106-11. DOI: 10.1073/pnas.1306912110

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Stiefel, KM, Englitz, B., Sejnowski, TJ Ursprung des intrinsischen unregelmäßigen Feuerns in kortikalen Interneuronen. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(19):7886-7891. DOI: 10.1073/pnas.1305219110

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Gifford, WD, Pfaff, SL, Macfarlan, TS Transponierbare Elemente als genetische regulatorische Substrate in der frühen Entwicklung. (2013) Trends in der Zellbiologie. 23(5):218-26. DOI: 10.1016/j.tcb.2013.01.001

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Yin, L., Geng, Y., Osakada, F., Sharma, R., Cetin, AH, Callaway, EM, Williams, DR, Merigan, WH Abbildung der Lichtreaktionen retinaler Ganglienzellen im lebenden Mausauge. (2013) Journal für Neurophysiologie. 109(9):2415-2421. DOI: 10.1152/jn.01043.2012

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Gire, DH, Restrepo, D., Sejnowski, TJ, Greer, C., De Carlos, JA, Lopez-Mascaraque, L. Zeitliche Verarbeitung im Geruchssystem: Können wir einen Geruch sehen? (2013) Neuron. 78(3):416-432. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.04.033

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Rangel, LM, Quinn, LK, Chiba, AA, Gage, FH, Aimone, JB Eine Hypothese zur zeitlichen Kodierung junger und reifer Körnerzellen. (2013) Grenzen in den Neurowissenschaften. 7:75. DOI: 10.3389/fnins.2013.00075

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Während die Hypothese aufgestellt wurde, dass die adulte Neurogenese (NG) eine Rolle bei der Kodierung zeitlicher Informationen auf langen Zeitskalen spielt, ist die zeitliche Beziehung unreifer Zellen zur hochrhythmischen Netzwerkaktivität des Hippocampus weitgehend unerforscht. Hier präsentieren wir eine Theorie darüber, wie die Aktivität unreifer, im Erwachsenenalter geborener Körnerzellen mit den Oszillationen des Hippocampus zusammenhängt. Unsere Hypothese ist, dass Theta-rhythmische (5-10 Hz) erregende und hemmende Inputs in den Hippocampus junge und reife Körnerzellen aufgrund von Unterschieden in der intrinsischen Physiologie und synaptischen Hemmung zwischen den beiden Zellpopulationen unterschiedlich beeinflussen könnten. Folglich kann die Aktivität unreifer Zellen in breiteren Bereichen der Theta-Phase auftreten als die Aktivität ihrer reifen Gegenstücke. Wir beschreiben, wie dieser unterschiedliche Einfluss auf junge und reife Körnerzellen die Aktivität unterschiedlich alter Neuronen in einem zeitlichen Kodierungsregime trennen könnte. Insbesondere könnte dieser Prozess erhebliche Auswirkungen darauf haben, wie die stromabwärts gelegene CA3-Region die von jungen und reifen Körnerzellen übermittelten Informationen interpretiert. Um mit der Untersuchung des phasischen Verhaltens von Körnerzellen zu beginnen, analysierten wir In-vivo-Aufzeichnungen des Gyrus dentatus (DG) der Ratte und stellten fest, dass das zeitliche Verhalten von Körnerzellen in Bezug auf den Theta-Rhythmus bei Ratten mit normalen und beeinträchtigten NG-Spiegeln unterschiedlich ist . Insbesondere bei Kontrolltieren zeigen Körnerzellen sowohl eine starke als auch eine schwache Kopplung an die Phase des Theta-Rhythmus. Im Gegensatz dazu ist die Verteilung der Phasenbeziehungen bei Ratten mit NG-beeinträchtigten Ratten so verschoben, dass sie deutlich stärker sind. Diese vorläufigen Daten stützen unsere Hypothese, dass unreife Neuronen die zeitliche Dynamik der Hippocampus-Kodierung deutlich beeinflussen könnten.

Saremi, S., Sejnowski, TJ, Sharpee, TO Doppel-Gabor-Filter sind unabhängige Komponenten kleiner translationinvarianter Bildfelder. (2013) Neuronale Berechnung. 25(4):922-39. DOI: 10.1162/NECO_a_00418

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Wang, X., Pinto-Duarte, A., Sejnowski, TJ, Behrens, MM Wie Nox2-haltige NADPH-Oxidase kortikale Schaltkreise im NMDA-Rezeptor-Antagonisten-Modell der Schizophrenie beeinflusst. (2013) Antioxidantien und Redox-Signalisierung. 18(12):1444-62. DOI: 10.1089/ars.2012.4907

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Jeanne, JM, Sharpee, TO, Gentner, TQ Assoziatives Lernen verbessert die Populationskodierung durch Umkehrung interneuronaler Korrelationsmuster. (2013) Neuron. 78(2):352-63. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.02.023

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Regner, BM, Vučinić, D., Domnisoru, C., Bartol, TM, Hetzer, MW, Tartakovsky, DM, Sejnowski, TJ Anomale Diffusion einzelner Partikel im Zytoplasma. (2013) Biophysikalische Zeitschrift. 104(8):1652-60. DOI: 10.1016/j.bpj.2013.01.049

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Wang, X., Zhao, Y., Zhang, X., Badie, H., Zhou, Y., Mu, Y., Loo, LS, Cai, L., Thompson, RC, Yang, B., Chen, Y., Johnson, PF, Wu, C., Bu, G., Mobley, WC, Zhang, D., Gage, FH, Ranscht, B., Zhang, YW, Lipton, SA, Hong, W., Xu, H. Der Verlust der Sortierung von Nexin 27 trägt zur erregenden synaptischen Dysfunktion bei, indem er das Glutamatrezeptor-Recycling beim Down-Syndrom moduliert. (2013) Nature Medicine. 19(4):473-80. DOI: 10.1038/nm.3117

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Deng, W., Mayford, M., Gage, FH Selektion unterschiedlicher Populationen gezahnter Körnerzellen als Reaktion auf Eingaben als Mechanismus zur Mustertrennung bei Mäusen. (2013) Elife. 2:e00312. DOI: 10.7554/eLife.00312

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Hinckley, CA, Pfaff, SL Bildgebung spinaler Neuronenensembles, die während der Fortbewegung aktiv sind, mit genetisch kodierten Kalziumindikatoren. (2013) Ann. NY Acad. Sci. 1279:71-9. DOI: 10.1111/nyas.12092

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Rowe, HM, Kapopoulou, A., Corsinotti, A., Fasching, L., Macfarlan, TS, Tarabay, Y., Viville, S., Jakobsson, J., Pfaff, SL, Trono, D. Die TRIM28-Unterdrückung von Retrotransposon-basierten Enhancern ist notwendig, um die Transkriptionsdynamik in embryonalen Stammzellen aufrechtzuerhalten. (2013) Genomforschung. 23(3):452-61. DOI: 10.1101/gr.147678.112

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Alivisatos, AP, Andrews, AM, Boyden, ES, Chun, M., Church, GM, Deisseroth, K., Donoghue, JP, Fraser, SE, Lippincott-Schwartz, J., Looger, LL, Masmanidis, S., McEuen, PL, Nurmikko, AV, Park, H., Peterka, DS, Reid, C., Roukes, ML, Scherer, A., Schnitzer, M., Sejnowski, TJ, Shepard, KL, Tsao, D., Turrigiano , G., Weiss, PS, Xu, C., Yuste, R., Zhuang, X. Nanotools für die Neurowissenschaften und die Kartierung der Gehirnaktivität. (2013) ACS Nano. 7(3):1850-66. DOI: 10.1021/nn4012847

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Die Neurowissenschaften stehen an einem Scheideweg. Es werden große Anstrengungen unternommen, um spezifische neuronale Interaktionen und Schaltkreise zu entschlüsseln. Gleichzeitig gibt es nur wenige allgemeine Theorien oder Prinzipien, die die Gehirnfunktion erklären. Wir führen diese Ungleichheit teilweise auf Einschränkungen der aktuellen Methoden zurück. Traditionelle neurophysiologische Ansätze erfassen die Aktivitäten eines oder mehrerer Neuronen gleichzeitig. Neurochemische Ansätze konzentrieren sich auf einzelne Neurotransmitter. Dennoch setzt sich zunehmend die Erkenntnis durch, dass neuronale Schaltkreise auf neu entstehenden Ebenen funktionieren, wo die Interaktionen zwischen Hunderten oder Tausenden von Neuronen unter Verwendung mehrerer chemischer Sender funktionale Zustände erzeugen. Gehirne funktionieren auf der Nanoskala, daher müssen Werkzeuge zur Untersuchung von Gehirnen letztendlich auch auf dieser Skala funktionieren. Nanowissenschaften und Nanotechnologie sind bereit, ein reichhaltiges Toolkit an neuartigen Methoden zur Erforschung der Gehirnfunktion bereitzustellen, indem sie die gleichzeitige Messung und Manipulation der Aktivität von Tausenden oder sogar Millionen von Neuronen ermöglichen. Wir und andere bezeichnen dieses Ziel als Brain Activity Mapping Project. In diesem Nano Focus diskutieren wir, wie jüngste Entwicklungen bei nanoskaligen Analysewerkzeugen sowie beim Design und der Synthese von Nanomaterialien optische, elektrische und chemische Methoden hervorgebracht haben, die leicht für den Einsatz in den Neurowissenschaften angepasst werden können. Diese Ansätze repräsentieren spannende Bereiche der technischen Entwicklung und Forschung. Darüber hinaus bestehen einzigartige Möglichkeiten für Nanowissenschaftler, Nanotechnologen und andere Physiker und Ingenieure, zur Bewältigung der anspruchsvollen Probleme beizutragen, die mit dem Verständnis der Grundlagen der Gehirnfunktion verbunden sind.

Alivisatos, AP, Chun, M., Church, GM, Deisseroth, K., Donoghue, JP, Greenspan, RJ, McEuen, PL, Roukes, ML, Sejnowski, TJ, Weiss, PS, Yuste, R. Neurowissenschaften. Die Karte der Gehirnaktivität. (2013) Science. 339(6125):1284-5. DOI: 10.1126/science.1236939

Liang, Y., Franks, TM, Marchetto, MC, Gage, FH, Hetzer, MW Dynamische Assoziation von NUP98 mit dem menschlichen Genom. (2013) PLOS Genetik. 9(2):e1003308. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003308

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Saremi, S., Sejnowski, TJ Hierarchisches Modell natürlicher Bilder und der Ursprung der Skaleninvarianz. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(8):3071-3076. DOI: 10.1073/pnas.1222618110

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Tanaka, H., Sejnowski, TJ Berechnung der Reichweitendynamik im motorischen Kortex mit kartesischen Raumkoordinaten. (2013) Journal für Neurophysiologie. 109(4):1182-1201. DOI: 10.1152/jn.00279.2012

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Kinney, JP, Spacek, J., Bartol, TM, Bajaj, CL, Harris, KM, Sejnowski, TJ Extrazelluläre Schichten und Tunnel modulieren die Glutamat-Diffusion im Hippocampus-Neuropil. (2013) Journal für vergleichende Neurologie. 521(2):448-464. DOI: 10.1002/cne.23181

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Srinivasan, L., Asaad, WF, Ginat, DT, Gale, JT, Dougherty, DD, Williams, ZM, Sejnowski, TJ, Eskandar, EN Aktionsinitiierung im menschlichen dorsalen anterioren cingulären Kortex. (2013) Plus eins. 8(2):e55247. DOI: 10.1371/journal.pone.0055247

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Shimozaki, K., Clemenson, GD, Gage, FH Das gepaarte Homöobox-Protein 1 ist ein Regulator der Stammzellen in adulten neuralen Stamm-/Vorläuferzellen. (2013) Journal of Neuroscience. 33(9):4066-75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4586-12.2013

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Volman, V., Bazhenov, M., Sejnowski, TJ Teile und herrsche: Die funktionelle Trennung synaptischer Eingaben durch astrozytäre Mikrodomänen könnte paroxysmale Aktivität nach einem Hirntrauma lindern. (2013) PLOS Computational Biology. 9(1):e1002856. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1002856

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Kurian, L., Sancho-Martinez, I., Nivet, E., Aguirre, A., Moon, K., Pendaries, C., Volle-Challier, C., Bono, F., Herbert, JM, Pulecio, J., , JF, Laurent, LC, Izpisua Belmonte, JC Umwandlung menschlicher Fibroblasten in Angioblasten-ähnliche Vorläuferzellen. (2013) Naturmethoden. 10(1):77-83. DOI: 10.1038/nmeth.2255

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