Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

PUBLIKATIONEN 2010

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Ruiz, S., Brennand, K., Panopoulos, AD, Herrerías, A., Gage, FH, Izpisua-Belmonte, JC Hocheffiziente Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen aus menschlichen Astrozyten. (2010) Plus eins. 5(12):e15526. DOI: 10.1371/journal.pone.0015526

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Wall, NR, Wickersham, IR, Cetin, A., De La Parra, M., Callaway, EM Verfolgung monosynaptischer Schaltkreise in vivo durch Cre-abhängiges Targeting und Komplementierung des modifizierten Tollwutvirus. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(50):21848-21853. DOI: 10.1073/pnas.1011756107

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Timofeev, I., Bazhenov, M., Seigneur, J., Sejnowski, T. Neokortikale Synchronisation. (2010) Epilepsia. 51(Ergänzung 5):18. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02804.x

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Weible, AP, Schwarcz, L., Wickersham, IR, Deblander, L., Wu, H., Callaway, EM, Seung, HS, Kentros, CG Transgenes Targeting des rekombinanten Tollwutvirus zeigt monosynaptische Konnektivität spezifischer Neuronen. (2010) Journal of Neuroscience. 30(49):16509-16513. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2442-10.2010

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Um zu verstehen, wie neuronale Schaltkreise funktionieren, sind detaillierte Kenntnisse der Konnektivität auf zellularer Ebene erforderlich. Unser derzeitiges Verständnis neuronaler Schaltkreise ist durch die Einschränkungen bestehender Werkzeuge zur transsynaptischen Verfolgung begrenzt. Zu den hartnäckigsten Problemen zählen die mangelnde zelluläre Spezifität der Aufnahme, der Transport über mehrere synaptische Schritte hinweg, bei dem direkte und indirekte Eingaben miteinander vermischt werden, und die schlechte Kennzeichnung geringfügiger Eingaben. Wir nutzten eine neuartige Kombination aus transgener Maustechnologie und einem kürzlich entwickelten Rückverfolgungssystem auf Basis des Tollwutvirus (Wickersham et al., 2007a,b), um alle drei Einschränkungen zu überwinden. Da das Virus sowohl für die Erstinfektion als auch für die anschließende retrograde transsynaptische Infektion eine Transgenexpression erfordert, haben wir mehrere Mäuselinien erstellt, die diese Gene in definierten Zelltypen exprimieren, indem wir das Tetracyclin-abhängige Transaktivatorsystem verwenden (Mansuy und Bujard, 2000). Die Fluoreszenzmarkierung aus der Virusreplikation ist dadurch auf definierte neuronale Zelltypen und deren direkte monosynaptische Eingaben beschränkt. Da die Virusreplikation nicht von der Transgenexpression abhängt, sorgt sie unabhängig von der Eingangsstärke für eine robuste Signalverstärkung in präsynaptischen Neuronen. Wir haben Viren in transgene Kreuzungen injiziert, die die viralen Transgene in bestimmten Zelltypen der Hippocampus-Formation exprimieren, um eine zellspezifische Infektion und einen monosynaptischen retrograden Virustransport zu demonstrieren, der selbst geringfügige Eingaben stark markiert. Eine solche neuronenspezifische transgene Komplementation des rekombinanten Tollwutvirus ist vielversprechend für die Erstellung von Schaltplänen des ZNS von Säugetieren in zellulärer Auflösung.

Hill, ES, Moore-Kochlacs, C., Vasireddi, SK, Sejnowski, TJ, Frost, WN Validierung der unabhängigen Komponentenanalyse zur schnellen Spitzensortierung optischer Aufzeichnungsdaten. (2010) Journal für Neurophysiologie. 104(6):3721-3731. DOI: 10.1152/jn.00691.2010

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Die unabhängige Komponentenanalyse (ICA) ist eine Technik, mit der die Quellsignale aus Sätzen von Signalmischungen extrahiert werden können, bei denen die Quellen selbst unbekannt sind. Die Analyse optischer Aufzeichnungen neuronaler Netzwerke von Wirbellosen mit schnellen spannungsempfindlichen Farbstoffen könnte von ICA stark profitieren. Diese Experimente können Hunderte von Spannungsspuren erzeugen, die sowohl redundante als auch gemischte Aufzeichnungen von Aktionspotentialen enthalten, die von einer unbekannten Anzahl von Neuronen stammen. ICA kann als Methode zur Konvertierung solch komplexer Datensätze in Einzelneuronenspuren verwendet werden, ihre Genauigkeit wurde jedoch nie empirisch bewertet. Hier haben wir die Genauigkeit von ICA für eine solche blinde Quellentrennung getestet, indem wir gleichzeitig eine scharfe intrazelluläre Elektrodenaufzeichnung und eine schnelle spannungsempfindliche Farbstoffbildgebung von Neuronen durchgeführt haben, die sich in den zentralen Ganglien von Tritonia diomedea und Aplysia californica befinden, unter Verwendung eines 464-Elemente-Photodiodenarrays. Nachdem wir ICA mit den optischen Datensätzen durchgeführt hatten, stellten wir fest, dass in 34 von 34 Fällen die intrazellulär aufgezeichneten Aktionspotentiale zu 100 % der Spitzenaktivität einer der von ICA zurückgegebenen unabhängigen Komponenten entsprachen. Wir zeigen auch, dass ICA Aktionspotentiale aus einer Reihe optischer Datendateien, die zu unterschiedlichen Zeiten aus derselben Präparation gewonnen wurden, genau in einzelne Neuronenspuren sortieren kann, wodurch die Netzwerkbeteiligung einer großen Anzahl individuell identifizierbarer Neuronen über mehrere Aufzeichnungsepisoden hinweg überwacht werden kann. Unsere Validierung der Genauigkeit von ICA zum Extrahieren der neuronalen Aktivität vieler einzelner Neuronen aus verrauschten, gemischten und redundanten optischen Aufzeichnungsdatensätzen sollte die Verwendung dieses leistungsstarken groß angelegten Bildgebungsansatzes für Studien an neuronalen Netzwerken von Wirbellosen und geeigneten Wirbeltieren ermöglichen.

Sejnowski, TJ Erlernen optimaler Strategien in komplexen Umgebungen. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(47):20151-2. DOI: 10.1073/pnas.1014954107

Marchetto, MC, Carromeu, C., Acab, A., Yu, D., Yeo, GW, Mu, Y., Chen, G., Gage, FH, Muotri, AR Ein Modell für die neuronale Entwicklung und Behandlung des Rett-Syndroms unter Verwendung menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen. (2010) Zelle 143(4):527-39. DOI: 10.1016/j.cell.2010.10.016

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Coggan, JS, Prescott, SA, Bartol, TM, Sejnowski, TJ Ein Ungleichgewicht der Ionenleitfähigkeiten trägt zu verschiedenen Symptomen der Demyelinisierung bei. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(48):20602-20609. DOI: 10.1073/pnas.1013798107

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Die schnelle axonale Weiterleitung von Aktionspotentialen bei Säugetieren beruht auf der Myelin-Isolierung. Demyelinisierung kann zu verlangsamten, blockierten, desynchronisierten oder paradoxerweise übermäßigen Spitzen führen, die den bei Demyelinisierungskrankheiten beobachteten Symptomen zugrunde liegen. Die Vielfalt und der Zeitpunkt dieser Symptome sind kaum bekannt, treten oft nur intermittierend auf und stehen in keinem Zusammenhang mit dem Krankheitsverlauf. Wir haben die Auswirkungen der Demyelinisierung (und des sekundären Umbaus) auf die intrinsische axonale Erregbarkeit mithilfe von Hodgkin-Huxley- und reduzierten Morris-Lecar-Modellen modelliert. Simulationen und Analysen legten eine einfache Erklärung für die Breite der Symptome nahe und zeigten, dass das Verhältnis von Natrium zur Leckleitfähigkeit, g(Na)/g(L), als Vier-Wege-Schalter fungierte, der Erregbarkeitsmuster steuerte, zu denen Spike-Ausfall und einzelne Spikes gehörten Übertragung, Nachentladung und spontane Spitzen. Ein Fehler trat auf, wenn dieses Verhältnis unter einen Schwellenwert fiel. Die Nachentladung erfolgte bei g(Na)/g(L) knapp unterhalb der Schwelle für spontanes Spitzenverhalten und erforderte einen langsamen Einwärtsstrom, der zwei stabile Attraktorzustände ermöglichte, von denen einer der Ruhe und der andere dem wiederholten Spitzenverhalten entsprach. Ein zur Nachentladung neigendes Neuron könnte normal funktionieren, wenn es nicht in seinen „pathologischen“ Attraktorzustand versetzt würde; Obwohl sich die zugrunde liegende Pathologie durch kontinuierliche Änderungen der Membranleitfähigkeit langsam entwickeln kann, kann daher eine diskontinuierliche Änderung der axonalen Erregbarkeit auftreten und zu paroxysmalen Symptomen führen. Wir kommen zu dem Schluss, dass tonische und paroxysmale Positivsymptome sowie Negativsymptome eine Folge eines unterschiedlich starken Ungleichgewichts zwischen g(Na) und g(L) nach der Demyelinisierung sein können. Die KCNK-Familie der g(L)-Kaliumkanäle könnte ein wichtiges Ziel für neue Medikamente zur Behandlung der Demyelinisierungssymptome sein.

Mathews, EA, Morgenstern, NA, Piatti, VC, Zhao, C., Jessberger, S., Schinder, AF, Gage, FH Durch die entwicklungsbedingte und adulte Neurogenese wird ein charakteristisches Schichtmuster der gezahnten Körnerzellen der Maus erzeugt. (2010) Journal für vergleichende Neurologie. 518(22):4479-90. DOI: 10.1002/cne.22489

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Heider, B., Nathanson, JL, Isacoff, EY, Callaway, EM, Siegel, RM Zwei-Photonen-Bildgebung von Kalzium in viral transfizierten quergestreiften kortikalen Neuronen von sich verhaltenden Affen. (2010) Plus eins. 5(11). DOI: 10.1371/journal.pone.0013829

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Haubensak, W., Kunwar, PS, Cai, H., Ciocchi, S., Wall, NR, Ponnusamy, R., Biag, J., Dong, HW, Deisseroth, K., Callaway, EM, Fanselow, MS, Lüthi, A., Anderson, DJ Genetische Zerlegung eines Amygdala-Mikroschaltkreises, der konditionierte Angst stoppt. (2010) Natur. 468(7321):270-276. DOI: 10.1038/nature09553

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Tiesinga, PH, Sejnowski, TJ Mechanismen zur Phasenverschiebung in kortikalen Netzwerken und ihre Rolle bei der Kommunikation durch Kohärenz. (2010) Grenzen der menschlichen Neurowissenschaften. 4:196. DOI: 10.3389/fnhum.2010.00196

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Nadkarni, S., Bartol, TM, Sejnowski, TJ, Levine, H. Modellierung der vesikulären Freisetzung an Hippocampus-Synapsen. (2010) PLOS Computational Biology. 6(11):e1000983. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1000983

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Volman, V., Levine, H., Sejnowski, TJ Die Shunting-Hemmung steuert die Verstärkungsmodulation, die durch die asynchrone Freisetzung von Neurotransmittern in der frühen Entwicklung vermittelt wird. (2010) PLOS Computational Biology. 6(11):e1000973. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1000973

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Sejnowski, TJ QnAs mit Terrence J. Sejnowski. [Interview mit Prashant Nair]. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(48):20601. DOI: 10.1073/pnas.1015459107

Muotri, AR, Marchetto, MC, Coufal, NG, Oefner, R., Yeo, G., Nakashima, K., Gage, FH Die L1-Retrotransposition in Neuronen wird durch MeCP2 moduliert. (2010) Natur. 468(7322):443-6. DOI: 10.1038/nature09544

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Lange eingestreute Kernelemente-1 (LINE-1 oder L1s) sind häufig vorkommende Retrotransposons, die etwa 20 % der Säugetiergenome ausmachen. Aktive L1-Retrotransposons können das Genom auf verschiedene Weise beeinflussen, indem sie Insertionen, Deletionen, neue Spleißstellen oder eine Feinabstimmung der Genexpression erzeugen. Wir haben zuvor gezeigt, dass L1-Retrotransposons in neuronalen Vorläuferzellen von Nagetieren und Menschen mobilisiert werden können, und Hinweise auf massive L1-Insertionen wurden in erwachsenen Gehirngeweben beobachtet, nicht jedoch in anderen somatischen Geweben. Darüber hinaus kann die L1-Mobilität im erwachsenen Hippocampus durch die Umgebung beeinflusst werden. Die neuronale Spezifität der somatischen L1-Retrotransposition in neuronalen Vorläufern ist teilweise auf den Übergang eines Sox2/HDAC1-Repressorkomplexes zu einem Wnt-vermittelten T-Zellfaktor/Lymphoid-Enhancer-Faktor (TCF/LEF)-Transkriptionsaktivator zurückzuführen. Der Transkriptionsschalter begleitet den Chromatin-Remodelling während der neuronalen Differenzierung und ermöglicht eine vorübergehende Stimulation der L1-Transkription. Die Aktivität von L1-Retrotransposons während der Gehirnentwicklung kann einen Einfluss auf die Genexpression und die neuronale Funktion haben und dadurch den gehirnspezifischen genetischen Mosaikismus verstärken. Ein weiteres Verständnis der molekularen Mechanismen, die die L1-Expression regulieren, sollte neue Erkenntnisse über die Rolle der L1-Retrotransposition während der Gehirnentwicklung liefern. Hier zeigen wir, dass die neuronale Transkription und Retrotransposition von L1 bei Nagetieren in Abwesenheit von Methyl-CpG-bindendem Protein 2 (MeCP2), einem Protein, das an der globalen DNA-Methylierung und neurologischen Entwicklungskrankheiten des Menschen beteiligt ist, erhöht ist. Mithilfe neuronaler Vorläuferzellen, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen und menschlichen Geweben stammen, haben wir gezeigt, dass Patienten mit Rett-Syndrom (RTT), die MeCP2-Mutationen tragen, eine erhöhte Anfälligkeit für L1-Retrotransposition aufweisen. Unsere Daten zeigen, dass die L1-Retrotransposition gewebespezifisch gesteuert werden kann und dass krankheitsbedingte genetische Mutationen die Häufigkeit der neuronalen L1-Retrotransposition beeinflussen können. Unsere Erkenntnisse verleihen den molekularen Ereignissen, die zu neurologischen Störungen führen können, eine neue Ebene der Komplexität.

Ma, DK, Marchetto, MC, Guo, JU, Ming, GL, Gage, FH, Song, H. Epigenetische Choreografen der Neurogenese im Gehirn erwachsener Säugetiere. (2010) Nature Neurologie. 13(11):1338-44. DOI: 10.1038/nn.2672

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Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Sie auf die Weide bringen? Wofür sind alte Körnerzellen überhaupt gut...? (2010) Hippocampus. 20(10):1124-5. DOI: 10.1002/hipo.20867

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Miller, KJ, Hermes, D., Honey, CJ, Sharma, M., Rao, RP, den Nijs, M., Fetz, EE, Sejnowski, TJ, Hebb, AO, Ojemann, JG, Makeig, S., Leuthardt , EC Dynamische Modulation der lokalen Bevölkerungsaktivität durch Rhythmusphase im menschlichen Hinterhauptskortex während einer visuellen Suchaufgabe. (2010) Grenzen der menschlichen Neurowissenschaften. 4:197. DOI: 10.3389/fnhum.2010.00197

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Liu, D., Ou, L., Clemenson, GD, Chao, C., Lutske, ME, Zambetti, GP, Gage, FH, Xu, Y. Puma ist für die p53-induzierte Depletion adulter Stammzellen erforderlich. (2010) Natur Zellbiologie. 12(10):993-8. DOI: 10.1038/ncb2100

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Hasenstaub, AR, Callaway, EM Malen Sie es schwarz (oder rot oder grün): Optische und genetische Werkzeuge beleuchten hemmende Beiträge zur Funktion kortikaler Schaltkreise. (2010) Neuron. 67(5):681-684. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.08.039

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Choi, J., Young, JA, Callaway, EM Selektive virale Vektortransduktion von ErbB4-exprimierenden kortikalen Interneuronen in vivo mit einem viralen Rezeptor-Liganden-Brückenprotein. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(38):16703-16708. DOI: 10.1073/pnas.1006233107

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Petruska, JC, Kitay, B., Boyce, VS, Kaspar, BK, Pearse, DD, Gage, FH, Mendell, LM Die intramuskuläre AAV-Verabreichung von NT-3 verändert die synaptische Übertragung auf Motoneuronen bei erwachsenen Ratten. (2010) EUR. J. Neurosci. 32(6):997-1005. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2010.07392.x

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Wir untersuchten, ob eine Erhöhung des Neurotrophin-3-Spiegels (NT-3) im Rückenmark und im Spinalganglion (DRG) die Verbindungen verändern würde, die von Muskelspindel-afferenten Fasern auf Motoneuronen hergestellt werden. Die Serotypen AAV1, AAV2 und AAV5 des Adeno-assoziierten Virus (AAV), die aufgrund ihres Tropismusprofils ausgewählt wurden, wurden mit dem NT-3-Gen manipuliert und erwachsenen Ratten in den medialen Gastrocnemius-Muskel verabreicht. ELISA-Studien an Muskeln, DRG und Rückenmark ergaben, dass die NT-3-Konzentration in allen Geweben etwa 3 Monate nach einer einzelnen Virusinjektion ihren Höhepunkt erreichte; Nach 6 Monaten kehrte die NT-3-Konzentration auf normale Werte zurück. Die intrazelluläre Aufzeichnung in Motoneuronen des Trizeps surae zeigte komplexe elektrophysiologische Veränderungen. Eine mäßige Erhöhung des Nabelschnur-NT-3 führte zu einer verringerten Amplitude des segmentalen exzitatorischen postsynaptischen Potenzials (EPSP), möglicherweise als Folge der beobachteten Abnahme des Motoneuron-Eingangswiderstands. Mit einer weiteren Erhöhung der NT-3-Expression kehrte sich der Rückgang der EPSP-Amplitude um, was darauf hindeutet, dass NT-3 bei höherer Konzentration die EPSP-Amplitude erhöhen könnte. Im DRG wurde keine Korrelation zwischen der EPSP-Amplitude und der NT-3-Konzentration beobachtet. Die Behandlung mit Kontrollviren könnte die NT-3-Spiegel minimal erhöhen, was zu messbaren elektrophysiologischen Effekten führen könnte, möglicherweise als Folge einer mit der Injektion verbundenen Entzündung. EPSPs, die durch Stimulation des ventrolateralen Funiculus ausgelöst wurden, zeigten unabhängig vom NT-3-Spiegel einen konsistenten Rückgang der Amplitude. Diese neuartigen Korrelationen zwischen der veränderten NT-3-Expression und elektrophysiologischen Parametern einzelner Zellen weisen darauf hin, dass die intramuskuläre Verabreichung von AAV(NT-3) langanhaltende Auswirkungen auf die synaptische Übertragung auf Motoneuronen haben kann. Dieser Ansatz zur Neurotrophinabgabe könnte bei der Modifizierung der Wirbelsäulenfunktion nach einer Verletzung nützlich sein.

Hao, J., Lee, TW, Sejnowski, TJ Sprachverbesserung mithilfe von Mischungsmodellen im Gaußschen Maßstab. (2010) IEEE Trans Audio Speech Lang-Prozess. 18(6):1127-1136. DOI: 10.1109/TASL.2009.2030012

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In diesem Artikel wird ein neuartiger probabilistischer Ansatz zur Sprachverbesserung vorgestellt. Anstelle einer deterministischen logarithmischen Beziehung gehen wir von einer probabilistischen Beziehung zwischen den Frequenzkoeffizienten und den Log-Spektren aus. Das Sprachmodell im logarithmischen Spektralbereich ist ein Gaußsches Mischungsmodell (GMM). Die Häufigkeitskoeffizienten gehorchen einer Gaußschen Funktion mit dem Mittelwert Null, deren Kovarianz der Exponentialfunktion der Log-Spektren entspricht. Daraus ergibt sich ein Gaußsches Skalenmischungsmodell (GSMM) für das Sprachsignal im Frequenzbereich, da die Log-Spektren als Skalierungsfaktoren betrachtet werden können. Die probabilistische Beziehung zwischen Frequenzkoeffizienten und Log-Spektren ermöglicht es, diese als zwei Zufallsvariablen zu behandeln, die beide aus den verrauschten Signalen geschätzt werden können. Erwartungsmaximierung (EM) wurde verwendet, um das GSMM zu trainieren, und Bayes'sche Inferenz wurde verwendet, um die hintere Signalverteilung zu berechnen. Da die exakte Schlussfolgerung dieses vollständigen Wahrscheinlichkeitsmodells rechnerisch schwer zu handhaben ist, haben wir zwei Ansätze zur Verbesserung der Effizienz entwickelt: die Laplace-Methode und eine Variationsnäherung. Die vorgeschlagenen Methoden wurden angewendet, um durch Gaußsches Rauschen und sprachförmiges Rauschen (SSN) verfälschte Sprache zu verbessern. Für beide Näherungen lieferten aus den geschätzten Frequenzkoeffizienten rekonstruierte Signale ein höheres Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) und diejenigen, die aus den geschätzten Log-Spektren rekonstruiert wurden, führten zu einer geringeren Worterkennungsfehlerrate, da die Log-Spektren besser zu den Eingaben des Erkenners passten. Unsere Algorithmen reduzierten effektiv den SSN, den Algorithmen auf Basis der Spektralanalyse nicht unterdrücken konnten.

Marshel, JH, Mori, T., Nielsen, KJ, Callaway, EM Ausrichtung auf einzelne neuronale Netzwerke zur Genexpression und Zellmarkierung in vivo. (2010) Neuron. 67(4):562-574. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.08.001

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Fröhlich, F., Sejnowski, TJ, Bazhenov, M. Netzwerkbistabilität vermittelt spontane Übergänge zwischen normalen und pathologischen Gehirnzuständen. (2010) Journal of Neuroscience. 30(32):10734-10743. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1239-10.2010

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Mu, Y., Lee, SW, Gage, FH Signalübertragung in der adulten Neurogenese. (2010) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 20(4):416-23. DOI: 10.1016/j.conb.2010.04.010

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Singer, T., McConnell, MJ, Marchetto, MC, Coufal, NG, Gage, FH LINE-1-Retrotransposons: Mediatoren somatischer Variation in neuronalen Genomen? (2010) Trends in den Neurowissenschaften. 33(8):345-54. DOI: 10.1016/j.tins.2010.04.001

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Valdez, G., Tapia, JC, Kang, H., Clemenson, GD, Gage, FH, Lichtman, JW, Sanes, JR Abschwächung altersbedingter Veränderungen der neuromuskulären Synapsen der Maus durch Kalorieneinschränkung und Bewegung. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(33):14863-8. DOI: 10.1073/pnas.1002220107

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Mira, H., Andreu, Z., Suh, H., Lie, DC, Jessberger, S., Consiglio, A., San Emeterio, J., Hortigüela, R., Marqués-Torrejón, MA, Nakashima, K. , Colak, D., Götz, M., Fariñas, I., Gage, FH Die Signalübertragung durch BMPR-IA reguliert den Ruhezustand und die Langzeitaktivität neuronaler Stammzellen im erwachsenen Hippocampus. (2010) Cell Stammzelle. 7(1):78-89. DOI: 10.1016/j.stem.2010.04.016

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Hasenstaub, A., Otte, S., Callaway, E., Sejnowski, TJ Stoffwechselkosten als einheitliches Prinzip der neuronalen Biophysik. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(27):12329-34. DOI: 10.1073/pnas.0914886107

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Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Adulte Neurogenese: Theorien integrieren und Funktionen trennen. (2010) Trends in den kognitiven Wissenschaften. 14(7):325-37. DOI: 10.1016/j.tics.2010.04.003

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Imaizumi, K., Priebe, NJ, Sharpee, TO, Cheung, SW, Schreiner, CE Kodierung zeitlicher Informationen nach Zeitpunkt, Geschwindigkeit und Ort im auditorischen Kortex von Katzen. (2010) Plus eins. 5(7):e11531. DOI: 10.1371/journal.pone.0011531

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Qu, Y., Glasco, DM, Zhou, L., Sawant, A., Ravni, A., Fritzsch, B., Damrau, C., Murdoch, JN, Evans, S., Pfaff, SL, Formstone, C ., Goffinet, AM, Chandrasekhar, A., Tissir, F. Atypische Cadherine Celsr1-3 regulieren die Migration von Branchiomotorneuronen im Gesicht bei Mäusen unterschiedlich. (2010) Journal of Neuroscience. 30(28):9392-401. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0124-10.2010

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Nelson, JD, McKenzie, CR, Cottrell, GW, Sejnowski, TJ Erfahrung zählt: Informationsbeschaffung optimiert den Wahrscheinlichkeitsgewinn. (2010) Psychol Sci. 21(7):960-969. DOI: 10.1177/0956797610372637

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Grossmann, KS, Giraudin, A., Britz, O., Zhang, J., Goulding, M. Genetische Zerlegung rhythmischer motorischer Netzwerke bei Mäusen. (2010) Fortschritte in der Hirnforschung. 187:19-37. DOI: 10.1016/B978-0-444-53613-6.00002-2

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Gallarda, BW, Sharpee, TO, Pfaff, SL, Alaynick, WA Definieren rhythmischer Burst-Muster des Bewegungsapparats mithilfe einer kontinuierlichen Wavelet-Transformation. (2010) Ann. NY Acad. Sci. 1198:133-9. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05437.x

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Hao, J., Lee, I., Lee, TW, Sejnowski, TJ Unabhängige Vektoranalyse zur Quellentrennung unter Verwendung einer Gauß-Mischung im Voraus. (2010) Neuronale Berechnung. 22(6):1646-1673. DOI: 10.1162/neco.2010.11-08-906

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Deng, W., Aimone, JB, Gage, FH Neue Neuronen und neue Erinnerungen: Wie wirkt sich die Neurogenese des adulten Hippocampus auf Lernen und Gedächtnis aus? (2010) Nature Reviews Neurologie. 11(5):339-50. DOI: 10.1038/nrn2822

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Moldakarimov, S., Bazhenov, M., Sejnowski, TJ Die Schärfung der Darstellung kann die Wahrnehmungsvorbereitung erklären. (2010) Neuronale Berechnung. 22(5):1312-32. DOI: 10.1162/neco.2009.04-09-999

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Zhang, M., Liu, J., Kim, Y., Dixon, JE, Pfaff, SL, Gill, GN, Noel, JP, Zhang, Y. Strukturelle und funktionelle Analyse der Phosphoryltransferreaktion, die durch die menschliche Phosphatase der kleinen C-terminalen Domäne, Scp1, vermittelt wird. (2010) Proteinwissenschaft. 19(5):974-86. DOI: 10.1002/pro.375

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Modchang, C., Nadkarni, S., Bartol, TM, Triampo, W., Sejnowski, TJ, Levine, H., Rappel, WJ Ein Vergleich deterministischer und stochastischer Simulationen neuronaler Vesikelfreisetzungsmodelle. (2010) Phys. Biol. 7(2):026008. DOI: 10.1088/1478-3975/7/2/026008

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Marchetto, MC, Winner, B., Gage, FH Pluripotente Stammzellen bei neurodegenerativen und neurologischen Entwicklungskrankheiten. (2010) Humane Molekulargenetik. 19(R1):R71-6. DOI: 10.1093/hmg/ddq159

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Wang, HP, Spencer, D., Fellous, JM, Sejnowski, TJ Die Synchronität der thalamokortikalen Eingaben maximiert die kortikale Zuverlässigkeit. (2010) Science. 328(5974):106-109. DOI: 10.1126/science.1183108

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Tronel, S., Fabre, A., Charrier, V., Oliet, SH, Gage, FH, Abrous, DN Räumliches Lernen formt die dendritische Laube erwachsener Hippocampus-Neuronen. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(17):7963-8. DOI: 10.1073/pnas.0914613107

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Gage, FH Molekulare und zelluläre Mechanismen, die zur Regulierung, Proliferation und Differenzierung neuronaler Stammzellen im adulten Gyrus dentatus beitragen. (2010) Keio J Med. 59 (3): 79-83.

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Stiefel, KM, Fellous, JM, Thomas, PJ, Sejnowski, TJ Intrinsische Oszillationen unterhalb der Schwelle erweitern den Einfluss hemmender synaptischer Eingaben auf kortikale Pyramidenneuronen. (2010) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 31(6):1019-26. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2010.07146.x

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Bonanomi, D., Pfaff, SL Wegfindung motorischer Axone. (2010) Cold Spring Harbor-Perspektiven in der Biologie. 2(3):a001735. DOI: 10.1101/cshperspect.a001735

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Moldakarimov, S., Bazhenov, M., Sejnowski, TJ Die Wahrnehmungsvorbereitung führt zu einer Reduzierung der Gammafrequenzschwingungen. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(12):5640-5645. DOI: 10.1073/pnas.0907525107

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Drion, G., Bonjean, M., Waroux, O., Scuvée-Moreau, J., Liégeois, JF, Sejnowski, TJ, Sepulchre, R., Seutin, V. M-Typ-Kanäle steuern selektiv das Bursten in dopaminergen Neuronen der Ratte. (2010) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 31(5):827-835. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2010.07107.x

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Peterson, DA, Sejnowski, TJ, Poizner, H. Konvergente Hinweise auf eine abnormale striatale synaptische Plastizität bei Dystonie. (2010) Neurobiol. Dis. 37(3):558-73. DOI: 10.1016/j.nbd.2009.12.003

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Dystonie ist eine funktionell beeinträchtigende Bewegungsstörung, die durch abnormale Bewegungen und Körperhaltungen gekennzeichnet ist. Obwohl in jüngster Zeit erhebliche Fortschritte bei der Identifizierung genetischer Faktoren erzielt wurden, bleibt die Pathophysiologie der Krankheit ein Rätsel. Ein provokativer Vorschlag, der immer mehr Akzeptanz findet, ist, dass einige Aspekte der neuronalen Plastizität abnormal sein könnten. Es gibt auch Hinweise darauf, dass zumindest bei einigen Formen der Dystonie der sensomotorische „Gebrauch“ ein Faktor sein könnte, der dazu beiträgt. Die meisten empirischen Belege für eine abnormale Plastizität bei Dystonie stammen aus Messungen der sensomotorischen kortikalen Organisation und Physiologie. Allerdings spielen die Basalganglien auch eine entscheidende Rolle bei der Sensomotorik. Darüber hinaus spielen die Basalganglien eine wichtige Rolle in traditionellen Dystoniemodellen, sind die Hauptziele stereotaktischer neurochirurgischer Eingriffe und stellen ein neuronales Substrat für sensomotorisches Lernen unter Einfluss von Neuromodulatoren dar. Unsere Arbeitshypothese ist, dass eine abnormale Plastizität in den Basalganglien ein entscheidender Zusammenhang zwischen der Ätiologie und Pathophysiologie der Dystonie ist. In dieser Übersicht haben wir den Hintergrund für diese Hypothese geschaffen, indem wir eine Vielzahl unterschiedlicher indirekter Beweise dafür integriert haben, dass Dystonie mit Anomalien der synaptischen Plastizität im Striatum einhergehen kann. Nachdem wir Beweise überprüft haben, die eine Beteiligung des Striatums an Dystonie belegen, konzentrieren wir uns auf den Einfluss von zwei neuromodulatorischen Systemen: Dopamin und Acetylcholin. Für diese beiden Neuromodulatoren beschreiben wir zunächst die Hinweise auf Anomalien bei Dystonie und dann die Mittel, durch die sie die synaptische Plastizität des Striatums beeinflussen können. Insgesamt deuten die Erkenntnisse darauf hin, dass viele verschiedene Formen der Dystonie eine abnormale Plastizität im Striatum beinhalten können. Ein besseres Verständnis dieser veränderten plastischen Prozesse würde dazu beitragen, unser Verständnis der Pathophysiologie der Dystonie zu verbessern, und angesichts der Rolle des Striatums beim sensomotorischen Lernen eine prinzipielle Grundlage für die Entwicklung von Therapien liefern, die auf die dynamischen Prozesse abzielen, die Ätiologie und Pathophysiologie der Krankheit verbinden .

Glass, CK, Saijo, K., Winner, B., Marchetto, MC, Gage, FH Mechanismen, die Entzündungen bei Neurodegeneration zugrunde liegen. (2010) Zelle 140(6):918-34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.016

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Gage, F. Das Versprechen und die Herausforderung, menschliche Krankheiten in einer Schüssel zu modellieren. (2010) EMBO Molekulare Medizin. 2(3):77-8. DOI: 10.1002/emmm.201000060

Otte, S., Hasenstaub, A., Callaway, EM Zelltypspezifische Steuerung der neuronalen Reaktionsfähigkeit durch Gammaband-Oszillationshemmung. (2010) Journal of Neuroscience. 30(6):2150-2159. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4818-09.2010

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Neokortikale Netzwerke bestehen aus verschiedenen Zellpopulationen, die sich in ihrem chemischen Inhalt, ihren elektrophysiologischen Eigenschaften und ihrer Konnektivität unterscheiden. Es wurde angenommen, dass die Gammafrequenz-Oszillationsaktivität hemmender Subnetzwerke die Informationsverarbeitung im gesamten Kortex reguliert. Hemmende Neuronen in diesen Subnetzwerken synchronisieren ihr Feuern und innervieren selektiv die perisomatischen Kompartimente ihrer Zielneuronen, wodurch sowohl tonische als auch schnell schwankende Hemmung erzeugt wird. Wie reagieren verschiedene Arten kortikaler Neuronen auf Veränderungen im Ausmaß und in der Struktur der perisomatischen Hemmung? Was erklärt die Antwortheterogenität zwischen Zelltypen und sind diese Antworteigenschaften fest oder flexibel? Um diese Fragen zu beantworten, verwenden wir die In-vitro-Aufzeichnung ganzer Zellen und die somatische Strominjektion mit dynamischer Klemme, um sechs verschiedene Arten kortikaler Neuronen zu untersuchen. Wir zeigen, dass verschiedene Arten von Neuronen systematisch in ihrer Empfänglichkeit für schnelle Veränderungen in der Struktur der Hemmung und in dem Bereich, in dem sich Veränderungen im Hemmtonus auf ihre Leistung auswirken, variieren. Mithilfe einfacher Neuronenmodelle und Modellneuronenhybriden (Dynamic Clamp) ermitteln wir, welche intrinsischen Unterschiede zwischen Zelltypen zu diesen Variationen in der Empfänglichkeit führen. Diese Ergebnisse deuten auf wichtige Unterschiede in der Art und Weise hin, wie Zelltypen durch die Hemmung der Gammafrequenz beeinflusst werden, was wichtige Auswirkungen auf Schaltkreisebene haben kann. Obwohl in vitro beobachtete intrinsische Unterschiede für die Aufklärung grundlegender Zelleigenschaften und Unterschiede zwischen Zelltypen nützlich sind, untersuchen wir auch, wie die integrativen Eigenschaften von Neuronen im Kontext aktiver Netzwerke in vivo wahrscheinlich schnell moduliert werden.

Garcia-Campmany, L., Stam, FJ, Goulding, M. Von Schaltkreisen zum Verhalten: motorische Netzwerke bei Wirbeltieren. (2010) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 20(1):116-25. DOI: 10.1016/j.conb.2010.01.002

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Xu, X., Roby, KD, Callaway, EM Immunchemische Charakterisierung inhibitorischer kortikaler Neuronen der Maus: drei chemisch unterschiedliche Klassen inhibitorischer Zellen. (2010) Journal für vergleichende Neurologie. 518(3):389-404. DOI: 10.1002/cne.22229

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Die Großhirnrinde verfügt über verschiedene Arten hemmender Neuronen. Frühere Untersuchungen haben im Rattencortex gezeigt, dass Parvalbumin (PV), Somatostatin (SOM), Calretinin (CR) und Cholecystokinin (CCK) vier verschiedene chemische Klassen GABAerger Interneurone markieren. Im Gegensatz zum Rattenkortex deuten frühere Studien jedoch darauf hin, dass es in kortikalen inhibitorischen Neuronen der Maus zu einer signifikanten Kolokalisation von SOM und CR kommt. In der vorliegenden Studie haben wir immunchemische Unterschiede zwischen inhibitorischen kortikalen Neuronen der Maus durch doppelte immunchemische Markierung mit chemischen Markern weiter charakterisiert. Wir fanden heraus, dass PV, SOM und vasointenstinales Peptid (VIP) zuverlässig drei nicht überlappende unterschiedliche Subpopulationen identifizieren, da es keine Überlappung der Immunreaktivität zwischen PV und allen anderen getesteten chemischen Markern gab und SOM und VIP keine Überlappung in markierten Neuronen zeigten in allen kortikalen Bereichen. Im Vergleich dazu gab es erhebliche Überschneidungen bei Kombinationen anderer chemischer Marker. Mit einigen laminaren und regionalen Variationen betrug die durchschnittliche Überlappung von SOM/CR (Prozentsatz der SOM+-Zellen, die CR exprimieren) und SOM/Neuropeptid-Tyrosin (NPY) über alle untersuchten Schichten und kortikalen Regionen hinweg 21.6 % bzw. 7.1 %. Die durchschnittliche Überlappung von VIP/CR, VIP/NPY und CR/NPY betrug 34.2 %, 9.5 % bzw. 10 %. Wir haben die Prozentsätze markerpositiver GABAerger Zellen quantifiziert und bewertet und gezeigt, dass die nicht überlappenden Subpopulationen (d. h. PV+-, SOM+- und VIP+-Zellen) etwa 60 % der GABAergen Zellpopulation ausmachten. Zusammengenommen offenbaren unsere Daten wichtige chemische Unterschiede zwischen inhibitorischen kortikalen Neuronen der Maus und weisen darauf hin, dass PV, SOM und VIP einen Großteil der inhibitorischen kortikalen Neuronen der Maus unterschiedlich markieren können.

Lyon, DC, Nassi, JJ, Callaway, EM Eine disynaptische Weiterleitung vom oberen Colliculus zum visuellen Kortex des dorsalen Stroms bei Makaken. (2010) Neuron. 65(2):270-279. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.01.003

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Meyer, A., Gallarda, BW, Pfaff, S., Alaynick, W. Elektrophysiologie des Rückenmarks. (2010) J Vis Exp.(35) DOI: 10.3791/1660

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Qu, Q., Sun, G., Li, W., Yang, S., Ye, P., Zhao, C., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM, Shi, Y. Der Orphan-Nuclear-Rezeptor TLX aktiviert die Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung, um die Proliferation und Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen zu stimulieren. (2010) Natur Zellbiologie. 12(1):31-40; S. 1–9. DOI: 10.1038/ncb2001

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Der Kernrezeptor TLX (auch bekannt als NR2E1) ist für die Selbsterneuerung erwachsener neuronaler Stammzellen unerlässlich. Die beteiligten molekularen Mechanismen sind jedoch noch unklar. Hier zeigen wir, dass TLX den kanonischen Wnt/Beta-Catenin-Signalweg in neuronalen Stammzellen erwachsener Mäuse aktiviert. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung für die Proliferation und Selbsterneuerung adulter neuronaler Stammzellen in Gegenwart von epidermalem Wachstumsfaktor und Fibroblasten-Wachstumsfaktor wichtig ist. Wnt7a und aktives Beta-Catenin fördern die Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen, wohingegen die Deletion von Wnt7a oder die lentivirale Transduktion von Axin, einem Beta-Catenin-Inhibitor, zu einer verringerten Zellproliferation in neurogenen Bereichen erwachsener Tiere führte. Die lentivirale Transduktion von aktivem Beta-Catenin führte zu einer erhöhten Anzahl neuronaler Stammzellen vom Typ B in der subventrikulären Zone erwachsener Gehirne, wohingegen die Deletion von Wnt7a oder TLX zu einer verringerten Anzahl neuronaler Stammzellen führte, die im erwachsenen Gehirn die Bromdeoxyuridin-Markierung beibehielten. Sowohl Wnt7a als auch aktives Beta-Catenin konnten einen durch TLX (auch als Nr2e1 bekannten) kurzen störenden RNA-induzierten Mangel bei der Proliferation neuronaler Stammzellen erheblich beheben. Die lentivirale Transduktion eines aktiven Beta-Catenins erhöhte die Zellproliferation in neurogenen Bereichen von erwachsenen TLX-Null-Gehirnen deutlich. Diese Ergebnisse stützen nachdrücklich die Hypothese, dass TLX über den Wnt/Beta-Catenin-Weg wirkt, um die Proliferation und Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen zu regulieren. Darüber hinaus legt diese Studie nahe, dass neurale Stammzellen ihre eigene Selbsterneuerung fördern können, indem sie Signalmoleküle absondern, die in einem autokrinen/parakrinen Modus wirken.

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