细胞时钟的滴答声促进了与衰老相关的染色质景观的剧烈变化

2010年10月3日

细胞时钟的滴答声促进了与衰老相关的染色质景观的剧烈变化

2010年10月3日

加利福尼亚州拉霍亚——就像猫一样，人类细胞也有有限的生命——一旦它们分裂一定的次数（幸运的是，超过九次），它们就会改变形状，减缓速度，最终停止分裂，这种现象被称为“细胞衰老”。.

生物学家知道，由染色体末端称为端粒的结构组成的细胞时钟记录了细胞消耗了多少“生命”。到目前为止，研究人员尚未明确时钟的滴答声如何预示着细胞衰亡的临近。.

发表于2010年10月3日《 自然结构与分子生物学, 一个由…领导的团队 扬·卡尔塞德, 索尔克生物研究所的生物学博士报告说，随着细胞衰老和端粒磨损，它们的 DNA 在包装方式上会发生巨大变化。这些变化很可能会引发我们所说的“衰老”。.

“在此项研究之前，我们知道端粒随着细胞分裂而越来越短，当它们达到临界长度时，细胞就会停止分裂或死亡，”分子与细胞生物学实验室副教授 Karlseder 说。“一定有什么东西能将染色体末端的局部信号转化为整个细胞核都能感受到的巨大信号。但在这两者之间存在一个巨大的鸿沟。”

Karlseder和博士后Roddy O’Sullivan博士通过比较年轻细胞（分裂30次的细胞）和“中晚年”细胞（分裂75次并滑向衰老，衰老发生在85次分裂时）中称为组蛋白的蛋白质水平，开始缩小这一差距。组蛋白结合线性DNA链，并将其压缩成核复合物，统称为染色质。.

Karlseder 和 O’Sullivan 发现，衰老细胞产生的组蛋白比年轻细胞少。“我们惊讶地发现，组蛋白水平会随着细胞的衰老而下降，”该研究的首席作者 O’Sullivan 表示。“这些蛋白质在整个基因组中都是必需的，因此 任何 ”该生产线发生的任何扰动都会影响整个基因组的稳定性。”

然后，该团队对年轻细胞和衰老细胞中的组蛋白进行了详尽的“延时”比较，证实了在细胞分裂过程中，组蛋白的丰度和多样性在每一步都存在显著差异。.

奥沙利文称年轻细胞表现出的“默认”组蛋白模式为“快乐、健康的染色质”。相比之下，他说，衰老细胞在准备细胞分裂复制染色体时似乎会经历压力，并且在分裂完成后难以恢复“健康的”染色质模式。.

从人类受试者（一名9岁与一名92岁）体内提取细胞，对其组蛋白模式进行比较，其结果与细胞系中观察到的组蛋白趋势惊人地相似。“这些关键实验表明，我们在实验室培养的细胞中所观察到的现象实际上是会发生的，并且与人群的衰老有关，” Karlseder说道。.

与衰老相关的疾病，如癌症的发生，在很大程度上归因于 DNA 或遗传损伤。但这项研究表明，衰老本身是无限复杂的：端粒逐渐缩短会通过改变基因与组蛋白缠绕的方式来加速染色体衰老，这就是所谓的“表观遗传”变化。DNA 与组蛋白的相互作用对基因是否表达有着巨大的影响——因此，表观基因组景观与疾病状态的关系目前备受关注。.

在其中一个团队对外貌进行老化细胞修复的救援实验中，证实了端粒缩短发出的信号会驱动表观遗传学改变。当通过基因工程改造老化细胞以表达端粒酶（一种修复和延长短小端粒的酶）时，这些复原的细胞显示出让人想起“快乐、健康的染色质”的组蛋白水平，以及部分恢复到年轻的染色质特征。.

小心，以免你的积蓄打水漂，投入到那些延长端粒的方案中。卡尔塞德说：“延长端粒的另一面是，它能使细胞在更长的时间内生长，并可能产生所谓的“永生’细胞。””这会让你离癌细胞的发展更近一步。“

到目前为止，Karlseder实验室主要关注端粒和DNA修复机制之间的相互作用。这篇论文现在将他们引入了表观遗传学领域。“我们将继续研究不同年龄段细胞的表观遗传变化，”Karlseder说。“我们现在想确定组蛋白的变化是否遵循一个线性过程，或者它们是否在我们衰老时开始出现。”

参与这项工作的还有哈佛-麻省理工学院布罗德研究所和霍华德·休斯医学研究所的斯图尔特·施赖伯博士（Stuart Schreiber, Ph.D.）以及他的博士后研究员斯特凡·库比切克博士（Stefan Kubicek, Ph.D.）。.

这项研究由美国国立卫生研究院、乔治·E·休伊特医学研究基金会、恩斯特·谢林研究基金会和欧盟资助。.

关于索尔克生物研究所：
索尔克生物研究所是世界顶尖的基础研究机构之一，其国际知名的教职人员在一个独特、协作和富有创造性的环境中，深入探究生命科学的基本问题。索尔克科学家们致力于发现和指导未来几代研究人员，通过研究神经科学、遗传学、细胞和植物生物学以及相关学科，在癌症、衰老、阿尔茨海默氏症、糖尿病和传染病的认识方面做出了开创性的贡献。.

学院取得了许多成就，获得了包括诺贝尔奖和美国国家科学院院士在内的无数荣誉。该研究所由脊髓灰质炎疫苗先驱 Jonas Salk 博士于 1960 年创立，是一家独立的非营利组织和建筑地标。.

索尔克研究所为基础研究领域的卓越科学成就而自豪地庆祝了五十周年。.