癌细胞的干性

2010年12月13日

癌细胞的干性

2010年12月13日

拉霍亚，加利福尼亚州——生物研究所的萨尔克研究所和高等研究所的研究人员之间的密切合作发现，长期以来被认为是“基因组的守护者”的肿瘤抑制基因 p53，可能不仅仅能阻止致癌突变。通过充当“基因组重编程的守护者”，它还可以阻止已确立的癌细胞滑向更具侵袭性、类似干细胞的状态。”

新作品，由 杰弗里·M·瓦尔, ，博士，以及本杰明·斯派克（Benjamin Spike）博士，在索尔克研究所；阿诺德·J·莱文（Arnold J. Levine）博士和水野英明（Hideaki Mizuno）博士，在普林斯顿高等研究院，在本周在线版的 美国国家科学院院刊, 揭示了正常成年细胞中p53缺失的重编程效率提高、干细胞固有的可塑性和致瘤性以及恶性肿瘤中p53突变的高发率之间存在显著的惊人相似之处。.

“分化不良的外观、细胞和遗传异质性是许多侵袭性和致命性癌症的众所周知标志，”索尔克基因表达实验室教授 Wahl 解释说，“最近有人提出，这些特性源于类似干细胞的癌细胞的存在。我们的研究结果表明，p53 突变可能使肿瘤内的细胞通过获得类似干细胞的‘程序’来'逆转时间”。”

癌细胞需要获得一些干细胞的特征才能在不断变化的环境中生存和适应。这些特征包括永生、自我更新能力以及产生分化成其他细胞类型的祖细胞的能力。“每个肿瘤都代表着癌细胞多样化的集合，”沃勒说，“问题是如何最好地解释这种异质性是如何产生的。”

过去，癌症的细胞多样性主要归因于基因不稳定性，而多年前Wahl及其团队已表明，当p53失活时就会发生这种情况。主流理论认为，随着肿瘤细胞群体的扩张，单个细胞会随机发生突变，其分子身份开始发生分化。到癌症被检测出来时，构成肿瘤的数百万个细胞彼此之间的差异已经非常大了。.

长期以来，一直有一种观点认为，在肿瘤的发生和发展过程中，完全分化和特化的细胞可能会发生去分化，尽管其实现方式尚不清楚。最终，该理论被现今流行的癌症干细胞理论所取代。癌症干细胞理论认为，癌症干细胞——即能够增殖肿瘤并可能来源于正常干细胞或早期祖细胞的细胞——与大部分癌细胞不同，它们能够自我更新并产生非干细胞，就像正常的干细胞一样。.

“我们的研究结果表明，类似于干细胞的癌细胞不必是原始肿瘤的一部分，而可能在肿瘤发展的后期阶段出现，p53 的丢失促进了这一点，”博士后研究员、共同第一作者 Benjamin T. Spike 博士说。“观察到的肿瘤异质性可能是基因组不稳定性增长的组合 和 与获得干细胞样表型相关的表观遗传不稳定性。”

Wahl 和他的团队在与索尔克研究所基因表达实验室的教授 Juan-Carlos Izpisúa Belmonte 博士的一次合作研究中，首次考虑了 p53 除了作为“基因组守护者”之外是否还有其他功能，该研究揭示了这种肿瘤抑制因子也对体细胞重编程构成障碍。.

为了确定p53失活是否允许类似干细胞的肿瘤细胞的出现，Spike和Mizuno仔细检查了数百份宫颈和肺部肿瘤的档案基因表达谱，寻找类似干细胞的特征，并将它们与其p53状态相关联。.

“我们发现，经过确认的 p53 突变或明显的 p53 失活的肿瘤，与典型的干细胞基因表达模式之间存在密切的相关性，”Spike 解释道。“这将影响我们对 p53 的看法，因为它的缺失似乎带来了比消除肿瘤发生过程中直接的细胞死亡和增殖障碍更深远的影响。”

沃尓希望通过更深入地了解癌细胞转变为更具干细胞样状态的过程，能够发现新的治疗干预靶点。“更具干细胞样的肿瘤似乎更具侵袭性，但它们可能仍有分化成侵袭性较低的细胞类型的残余能力，”他说。“如果我们能够利用这种潜力，或许就能迫使这些细胞分化，变得不那么危险，这是一个需要我们认真重新考虑的旧观念。”

这种紧密的合作关系体现在共同署名的第一作者，即Spike和Mizuno。Mizuno现就职于日本镰仓的Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.公司。.

索尔克研究所的工作获得了乳腺癌研究基金会、G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation、美国国家癌症研究所以及 Ruth L. Kirschstein 国家科研服务奖的资助。.

关于萨尔克生物研究所
索尔克生物研究所是世界顶尖的基础研究机构之一，其国际知名的教职人员在一个独特、协作和富有创造性的环境中，深入探究生命科学的基本问题。索尔克科学家们致力于发现和指导未来几代研究人员，通过研究神经科学、遗传学、细胞和植物生物学以及相关学科，在癌症、衰老、阿尔茨海默氏症、糖尿病和传染病的认识方面做出了开创性的贡献。.

学院取得了许多成就，获得了包括诺贝尔奖和美国国家科学院院士在内的无数荣誉。该研究所由脊髓灰质炎疫苗先驱 Jonas Salk 博士于 1960 年创立，是一家独立的非营利组织和建筑地标。.

索尔克研究所为基础研究领域的卓越科学成就而自豪地庆祝了五十周年。.