Stem cell study offers new way to study early development and pregnancy

索尔克新闻

2019年10月17日

干细胞研究为研究早期发育和怀孕提供了新方法

萨尔克合成胚胎模型有望为理解早期发育开辟新途径，并为人类健康带来许多其他应用。

2019年10月17日

拉霍亚—尽管毕业、第一份工作和结婚可能是人生中的重要事件，但一些最重大的事件发生在更早的时候：在精子使卵子受精并开始分裂的最初几天里。.

前100个细胞（统称为胚泡）的组织方式对妊娠能否成功、器官如何形成，甚至可能对日后如阿尔茨海默病等疾病都有深远影响。然而，在此之前，科学家们一直没有好的方法来模拟胚泡的形成。.

Pictured are blastocyst-like structures (blastoids) from cultured cells immunofluorescently stained for the trophectoderm marker CDX2 (green) and the inner cell mass marker SOX2 (red). The trophoectoderm makes up the outer cells of the blastoid. — 图示为培养细胞产生的类胚泡结构（类胚胎），使用滋养外胚层标志物CDX2（绿色）和内细胞团标志物SOX2（红色）进行免疫荧光染色。滋养外胚层构成类胚胎的外部细胞。.

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来源：萨尔克生物研究所/韦特先进生物光子核心设施

索尔克研究所和德克萨斯大学西南医学中心的科学家们首次创造了由单个培养细胞构成的鼠胚泡样结构，也称为“类胚盘”，从而无需天然胚胎。他们于2019年10月17日在此期刊上报道了这一成果。细胞, 这些培养的卵裂球具有与天然胚泡相同的结构，甚至可以在子宫内着床——这有助于推进发育研究，并可能为妊娠、不孕或后代日后健康问题提供信息。.

“这些研究将帮助我们更好地理解生命的真正开端；细胞是如何在生命早期从单个细胞发育成数百万个细胞，以及它们如何在空间和时间上组装在一起，形成一个完全发育的有机体。重要的是，这项工作避免了使用天然胚胎，并且是可扩展的，” 胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特, 索尔克基因表达实验室的教授。.

天然囊胚，一旦植入子宫即可发育成胚胎，但它们一直很难研究。问题是，小鼠等动物模型仅能少量产生这些结构，科学家们难以在足够水平上测试营养不良或暴露于毒素或各种基因突变对发育的影响。.

“我们对这项工作能够促进对早期发育缺陷的重要研究感到乐观，”该研究的联合负责人、德克萨斯大学西南医学中心助理教授吴俊（Jun Wu）表示。.

萨克研究所和德克萨斯大学西南医学中心的团队使用胚胎细胞，更重要的是，使用成年小鼠细胞开发了类胚细胞。成年细胞被置于一种化学溶液中，该溶液促使它们转变为诱导多能干细胞，即 iPSC，它可以转变为体内几乎任何类型的组织。.

From left: Ronghui Li, Juan Carlos Izpisua Belmonte and Cuiqing Zhong. — 从左起：李荣辉、胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特和钟翠青。.

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版权：萨克研究所

为了鼓励 iPS 细胞形成类囊胚，研究人员将它们分成小组，放在一种特殊的培养基中，不久它们就彼此连接起来。这正是研究人员希望看到的——这些细胞开始形成与受精卵发育成囊胚之前的发育阶段相似的结构。.

随着时间的推移，连接着的细胞开始形成一个球体，具有内层和外层。朝向内部的细胞积累了使它们区别于外部细胞的蛋白质。朝向外部的细胞也开始激活一种称为 YAP 的蛋白质，该蛋白质进入细胞核并开始诱导蛋白质表达的过程，以构建最终可能成为胎盘的结构。.

“胚体系的形成模仿了自然的发生过程，”该研究的共同第一作者、Izpisua Belmonte实验室的博士后研究员Ronghui Li说。.

爆裂体包含与天然囊胚相同的三种原始细胞类型（成年生物体中的所有细胞都来自这三种细胞）。它们的大小也与天然囊胚相似，并显示出相似的基因特征。进一步的实验表明，爆裂体可以进一步发育成类似早期着床后胚胎的结构。.

“我认为这类资源对于研究哺乳动物的早期发育将非常强大，”该研究的共同第一作者、Izpisua Belmonte实验室的博士后研究员崔庆钟说。.

研究团队接下来计划使用基因编辑工具来了解囊胚类细胞中基因变化如何影响三种不同的细胞类型。囊胚类细胞还为未来疗法的药物和化学品测试提供了一个新模型。.

目前，胚状体尚不能发育成功能性胚胎；相反，这些细胞会生长成无组织的组织。但科学家们认为，胚状体可能会揭示胚胎发育后期的情况。.

“经过进一步优化，这项技术可能能够生成功能齐全的类囊胚，并能发育成形成各种器官原基的阶段，从而成为类器官的种子，用作器官移植的宝贵来源，”Belmonte补充道。.

“著名物理学家理查德·费曼曾说：‘我无法创造的，我无法理解。’ 吴说：”受精卵如何开始生命仍然是个谜，而我们的类胚胎方法将帮助研究人员获得对这一过程的新认识。”.

其他作者包括：索尔克研究所和北京大学第三医院的杨宇（共同第一作者）；索尔克研究所的刘海松、史磊、高桥悠太、廖信凯和Concepcion Rodriguez Esteban；北京大学第三医院的闵哲英和乔杰；德克萨斯大学西南医学中心的樱井正宏和余乐乾；德克萨斯大学西南医学中心和五邑大学的魏玉磊；以及穆尔西亚天主教圣安东尼奥大学的Estrella Nuñez Delicado。.

这项工作得到了 Larry L. Hillblom 基金会、Paul F. Glenn 基金会、中国国家重点研发计划（2016YFC1000601）、G. Harold and Leila Y. Mathers 慈善基金会、Moxie 基金会、Leona M. and Harry B. Helmsley 慈善信托（2012-PG-MED002）、Hewitt 基金会、美国国立卫生研究院（5 DP1 DK113616）以及穆尔西亚圣安东尼奥天主教大学的资助。.

DOI: 10.1016/j.cell.2019.09.029