索尔克科学家发现脊髓损伤的新机制

索尔克科学家发现脊髓损伤的新机制

"跷跷板"分子或为长期潜在疗法提供线索

拉霍亚，加利福尼亚州——每年有超过 11,000 名美国人遭受脊髓损伤，其中超过四分之一的损伤是由于跌倒造成的，随着人口老龄化，这一数字可能会上升。脊髓损伤之所以如此多且永久致残，是因为人体缺乏再生神经纤维的能力。我们身体所能做的最好的就是将幸存的组织绕过损伤部位。.

“就像地震后的绕行，”说 李郭芬, 索尔克研究所分子神经生物学海伦·麦克洛林主席。“如果高速公路堵塞了，但你仍然可以走小路，交通仍然可以畅通。所以你的策略必须是尽可能多地保存组织，给自己一个线路重绕的机会。”

从左到右：索尔克科学家李国芬（Kuo-Fen Lee）和宋崇昌（Tsung Chang Sung）。.

图片：由萨克生物研究所提供

在本周发表的一篇论文中 PLOS ONE, 李和他的同事们描述了一种名为 P45 的蛋白质如何为脊髓修复和功能恢复提供可能的分子机制。由于受伤的小鼠比人类恢复得更全面，李一直在寻找差异的根源。他发现 P45 具有先前未知的神经保护作用。.

“作为一名生物化学家和神经生物学家，这项发现让我看到了寻找药物疗法靶分子的希望，”李说。“尽管如此，我必须警告说，这仅仅是了解寻找什么的第一步。”

在人类或小鼠中，脊髓损伤后尝试的神经重塑能否成功，取决于剩余健康组织的数量。但损伤会引发细胞内一系列的反应，如果不能及时阻止，将会导致损伤部位以外的组织死亡或坏死。损伤部位的神经牵拉会导致正常感觉和运动功能所需的网络连接断开。李博士发现 P45 是决定这种级联反应是否会继续其破坏性结局的关键因素。.

蛋白质复合物通过相互依次作用，诱导了这种细胞死亡级联反应。李发现 P45 是该过程的天然拮抗剂。拮抗剂是分子，有些是天然存在的，有些是在制药实验室制造的，它们的作用原理基本上就像在锁孔里塞入口香糖。因为拮抗剂在位，其他分子就无法进入。在这种情况下，P45 阻止了死亡级联反应中的另外两种蛋白质的连接，使其作用失效并阻止细胞死亡。.

脊髓损伤会导致大量的细胞死亡，粉红色细胞的数量（左侧）即为此例证。然而，当这些细胞中 p45 的水平升高时，这一过程会显著减少（右侧）。.

图片：由萨克生物研究所提供

但 P45 的运作方式还有更多之处，这让李看到了他可能正朝着一种独特的方法来治疗脊髓损伤的新途径。在他的团队近期即将发表的研究中，他们还发现 P45 也能产生积极效应，特别是促进健康组织的生长。因此，李断定 P45 的真正作用可能是一种“跷跷板”分子，能够将级联反应从负面导向正面。.

“P45 的伟大之处在于，它既能通过阻断可能导致更多细胞死亡的构象变化来抑制负面影响，又能促进正面效应——组织的存活和生长，从而更容易促进脊髓损伤后的恢复，”李解释道。.

“如果你能理解如何扭转平衡，使其倾向于正面或负面信号，就能减少损伤，同时促进愈合，”李说。“这可能是组合式的——也许一个分子就能做到这两点，或者可能是两个分子的组合，一个用来抵消，一个用来促进。希望是，如果能找到这样的控制开关，就可以在损伤部位保留更多的组织，从而增加有一天恢复运动的机会。”

李实验室的下一步将是寻找一种基因，或者一种在人体中以类似跷跷板方式工作的过程，或者可以通过治疗干预使其起作用。尽管如此，李警告说，这仍然是小鼠的原理验证实验。即使在人体中发现了这样的机制，临床应用也还需要数年时间。.

该研究的其他研究人员包括宋宗昌（Tsung-Chang Sung）、陈志江（Zhijiang Chen）、桑德琳·图雷特（Sandrine Thuret）、马赛尔·维拉尔（Marçal Vilar），, 弗雷德·H·盖奇 以及索尔克研究所的 Roland Riek。.

本工作得到了...的支持 美国国立卫生研究院, 国家衰老研究所, MDA, 克莱顿基金会, 美国瘫痪退伍军人脊髓损伤研究基金会, 美国瘫痪项目, 克里斯托弗和达纳·里夫基金会, 经济和竞争力部 和 卡洛斯三世健康研究所.

关于索尔克生物研究所：
索尔克生物研究所是世界顶尖的基础研究机构之一，其国际知名的教职人员在一个独特、协作和富有创造性的环境中，深入探究生命科学的基本问题。索尔克科学家们致力于发现和指导未来几代研究人员，通过研究神经科学、遗传学、细胞和植物生物学以及相关学科，在癌症、衰老、阿尔茨海默氏症、糖尿病和传染病的认识方面做出了开创性的贡献。.

学院取得了许多成就，获得了包括诺贝尔奖和美国国家科学院院士在内的无数荣誉。该研究所由脊髓灰质炎疫苗先驱 Jonas Salk 博士于 1960 年创立，是一家独立的非营利组织和建筑地标。.