对酵母的研究带来意外发现
关于中枢神经系统疾病

酵母研究带来中枢神经系统疾病的意外发现

萨尔克研究所的研究人员发现，细胞中重要质量控制机制的缺陷如何导致罕见的神经退行性疾病。

加拉乔拉——研究生物学的基本方面有时会带来与人类疾病直接相关的意外发现。在最新的科学奇遇例子中，索尔克研究所的研究人员发现，面包酵母中的一个重要质量控制机制与儿童的一种使人衰弱的疾病——髓鞘生成低下白质营养不良症——密切相关。.

研究结果于2018年9月7日发表在该杂志上 eLife, 可能为这种罕见病、多发性硬化症以及其他神经退行性疾病的治疗方法提供指示。.

“我们能有这个发现完全是巧合，”美国癌症协会的索尔克教授说道 托尼·亨特, ，该论文的通讯作者。“我们当初怎么也想不到，这种酵母蛋白会以这种方式在人类疾病中发挥作用。”

面对癌症或其他疾病引起的基因损伤，细胞会动员分子过程，就像启动维修团队一样。在过去十年左右的时间里，亨特实验室的一个重点一直是研究通过一种称为“苏莫化”的过程来调节这些修复程序的某些蛋白质。SUMO 添加到蛋白质上，或者说苏莫化，充当一种质量控制机制，向细胞发出信号，表明该蛋白质应该被清除。.

在当前的研究中，索尔克研究所的研究员、该论文的第一作者郑王（Zheng Wang）在酵母中建立了一个基因筛选测试，以确定哪些蛋白质依赖于SUMO化才能正常发挥功能。他从中发现了蛋白质复合物RNA聚合酶III（RNA polymerase III）的几个亚基——该复合物在将DNA复制成RNA的过程中起着重要作用——它们受到了影响。研究小组发现，当Pol III发生突变时，细胞就会停止生长，因为突变的Pol III无法制造足够的转移RNA（细胞合成蛋白质所需的小RNA）。然而，通过降低酵母细胞中的SUMO化水平可以修复这一缺陷。.

与此同时，在亨特实验室进行 Pol III 研究的同时，其他研究低髓鞘化白质营养不良（一种以神经细胞周围保护性绝缘层（髓鞘）丧失为特征的神经退行性疾病）的小组发现，这种情况是由 Pol III 的突变引起的。尽管 Pol III 已知对细胞生长调控很重要，但这却是第一次有具体疾病与 Pol III 缺陷联系起来。.

由于神经周围的髓鞘绝缘层丧失，低髓鞘化白质营养不良症患者会出现发育迟缓、智力障碍和运动功能受损。目前尚无有效的治疗方法。然而，亨特实验室的新发现表明，限制这些突变影响的一种方法可能是部分抑制SUMO化，进而阻断突变的Pol III的作用。.

这项研究还有很长的路要走：SUMO化对许多其他功能也很重要，因此在所有细胞中抑制它并非一种有效的方法。此外，尽管新发现部分解释了基因突变导致的髓鞘脱失，但研究人员仍然不知道为什么这些Pol III突变会特别影响少突胶质细胞——这些细胞负责在神经轴突周围形成髓鞘。.

亨特实验室目前正在合作研究具有突变 Pol III 的小鼠模型，以调查这些突变对胚胎发育的影响。他的团队还计划在诱导多能干细胞 (iPSCs) 以及其他类型的细胞（包括癌细胞）中研究类似的 Pol III 突变，以期更深入地了解 Pol III 缺陷的潜在机制。.

论文的其他研究人员包括索尔克研究所的凯瑟琳·吴（Catherine Wu）和亚伦·阿斯兰尼安（Aaron Aslanian），以及斯克里普斯研究所的约翰·R·耶茨三世（John R. Yates III）。.

这项工作得到了美国国立卫生研究院 8P41GM103533-17、CA080100、5P41RR011823-17 和 CA082683 资助。.