核孔在细胞周期的不同阶段采用不同的组装机制

2010年6月10日

核孔在细胞周期的不同阶段采用不同的组装机制

2010年6月10日

加州拉霍亚——核孔是介导细胞核与细胞质之间通讯的主要“守门人”。最近，这些大型多蛋白转运通道在发育基因调控中也发挥着重要作用。然而，尽管核孔复合体在细胞核功能中起着至关重要的作用，但它们仍然是一些神秘的“影子人物”，其形成的许多细节仍笼罩在神秘之中。.

现在，来自萨克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的研究人员发现，细胞周期中两个不同阶段形成的核孔在机制上存在关键差异。他们的研究结果将发表在6月12日的《细胞》（Cell）杂志上，有望为癌症、发育缺陷和突发心脏骤停等疾病提供新的见解。.

核孔由30种不同的蛋白质构成，它们在细胞分裂的间期组装，即细胞核扩张并复制其DNA的时期，以及在有丝分裂之后，细胞核膜在分离的染色体周围重新形成以产生两个相同细胞核的时期。.

但是，解释 马丁·赫策尔, 霍华德·休斯医学研究所研究员、萨克分子与细胞生物学实验室赫斯特基金会副教授、该研究的领导者表示，长期以来一直存在一个问题，即在不同的细胞周期阶段，组装途径是使用不同的机制还是相似的机制。“间期组装与有丝分裂后组装不同，因为核膜已完全包裹在染色质周围，”他说，“而有丝分裂后组装发生在正在重塑的核膜中。因此，在细胞周期的这两个阶段，核膜的拓扑结构差异很大。”

尽管有丝分裂后的组装已有部分为人们所知，但几乎没有关于细胞间期组装核孔的机制，当时细胞会加倍核孔数量以确保两个子细胞有足够的核孔组分。卵母细胞分化过程中也存在类似的过程，数百万个核孔组分会被整合到卵细胞的核膜中，因此关于细胞间期组装的研究发现也可能与胚胎发育相关。.

“我们首次能够证明，在这些大型蛋白质复合物如何组装以适应细胞周期依赖性的核膜拓扑学差异方面，存在两种不同的机制，”Hetzer 说。.

该团队确定了 Nup107/160 复合体（对 NPC 形成至关重要）在新形成的核膜 (NE) 装配位点的靶向方式上存在一个关键差异。令人惊讶的是，该复合体的成员之一 Nup133，通过一种涉及感知核膜曲率的全新机制被定向到孔洞装配位点。“这种传感器是在生物信息学筛选中发现的，当时我们不知道它是否_在体内_真的具有功能，”合著者、Hetzer 实验室的博士后研究员 Christine Doucet 博士说。“但我们认为这可能与核膜的拓扑结构以及新型核孔复合体的位置相吻合，因为它们具有高度弯曲性。因此，如果这种传感器在组装过程中起作用，那么它就是一种非常巧妙的方法，可以在正确的时间和正确的地点协调所有组件的组装。”

该团队发现的第二个不同之处在于，在有丝分裂后组装过程中，而非在分裂间期，一种名为 ELYS 的蛋白质在指导对细胞核孔形成至关重要的 NUP107/160 复合物到达组装位点方面发挥了关键作用。相比之下，跨膜核孔蛋白 POM121 仅在分裂间期组装过程中才需要。POM121 是已知的最早出现在孔组装位点的蛋白质，但其如何被引导至那里仍在调查中。.

“我们知道这两种蛋白质都以不同的方式对孔的组装至关重要，但我们不知道具体是如何做到的，”共同第一作者Jessica Talamas说道，她也是Hetzer实验室的一名博士后研究员。“文献中关于POM121存在一些差异，所以我们试图弄清楚是怎么回事。那是一个灵光乍现的时刻，我们看着数据，意识到POM121仅在细胞间期组装时需要，然后一切就说得通了。”

由于这些过程存在于每个分裂的细胞中，因此这项研究与该领域的一个重大问题尤为相关：核孔数量是如何调控的。这是一个有多方面影响的问题。例如，核孔数量在癌细胞中被错误调控，因此这些发现可应用于癌症研究。此外，由于神经元需要大量的核孔，越来越多的证据表明核孔组装缺陷与中枢神经系统的发育缺陷有关。发育过程中的组装缺陷也与心脏骤停等疾病有关。.

“在确立两种组装途径之间的差异方面，这些发现首次让我们得以一窥其机理理解，”海策尔说。.

本研究由美国国家卫生研究院资助。.

关于萨尔克生物研究所
索尔克生物学研究所是世界顶尖的基础研究机构之一，其国际知名的教职员工在一个独特的、协作和富有创造性的环境中，致力于探索生命科学的基本问题。索尔克科学家们既专注于科学发现，也致力于培养下一代研究人员，通过研究神经科学、遗传学、细胞生物学和植物生物学及相关学科，为我们理解癌症、衰老、阿尔茨海默病、糖尿病和心血管疾病做出了开创性贡献。.

学院取得了许多成就，获得了包括诺贝尔奖和美国国家科学院院士在内的无数荣誉。该研究所由脊髓灰质炎疫苗先驱 Jonas Salk 博士于 1960 年创立，是一家独立的非营利组织和建筑地标。.