动脉粥样硬化治疗的新潜在药物靶点

2008年3月4日

动脉粥样硬化治疗的新潜在药物靶点

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2008年3月4日

加拉谷，加利福尼亚州——根据索尔克生物研究所和哈佛大学公共卫生学院科学家的新研究，一种以控制细胞燃烧脂肪的能力而闻名的核受体蛋白，在动脉中也具有强大的抗炎作用，可抑制易患有害斑块的小鼠的动脉粥样硬化。.

他们在本周的在线版《》杂志上报道了他们的发现 美国国家科学院院刊, 为专门治疗代谢综合征相关的并发症提供了一个新的、具体的目标。.

“心脏病就像一个滴答作响的时钟——它会逐渐发展，无情地向前推进，高脂肪饮食、炎症和高血压混合在一起会加速它的进程。我们发现 PPAR delta 能够提供一种基因捷径，绕过这些医疗障碍，”霍华德休斯医学研究所研究员说。 罗纳德·M·埃文斯, ，博士，他是索尔克研究所基因表达实验室的教授，该研究由他与哈佛大学公共卫生学院遗传学与复杂疾病系教授李志豪共同指导。.

“大多数人认为胆固醇在动脉粥样硬化中起主导作用。我们的研究表明，靶向病变部位的炎症与此同等重要，”李补充道。.

就像脂肪代谢中的阴阳一样，PPAR delta——本研究的重点——及其对应物 PPAR gamma 控制着脂肪的储存和燃烧。PPAR gamma 负责将多余的葡萄糖储存为脂肪。当 PPAR gamma 被药物刺激时，身体对胰岛素的反应会得到改善，从而降低循环葡萄糖水平。它的同胞基因开关 PPAR delta 控制着细胞燃烧脂肪的能力。激活 PPAR delta 可以提高脂肪组织和肌肉燃烧脂肪的能力，显著降低总体重，增加 HDL（“好胆固固醇”），减少循环甘油三酯，并改善高血糖。.

“心血管疾病是代谢综合征患者的主要死因，代谢综合征是一系列与肥胖相关的疾病，包括胰岛素抵抗、高血压和血脂异常，”博士后研究员兼第一作者 Grant D. Barish 博士说道。“由于 PPAR delta 在脂肪代谢中起着关键作用，并且 PPAR delta 药物可以抵抗肥胖，因此我们想知道激活 PPAR delta 是否能抵抗动脉粥样硬化。”

动脉粥样硬化，或称“动脉硬化”，是一种慢性疾病，其中高胆固醇水平与炎症共同作用，导致动脉内壁形成脂肪沉积，称为斑块。最终，这些斑块会限制血流，导致心绞痛，或者可能破裂，导致形成血栓，堵塞动脉，引发心脏病发作或中风。.

当研究人员给一种易患典型斑块的基因改造小鼠（尤其是在高脂饮食下）喂食一种能开启PPAR delta的实验性药物时，小鼠的斑块数量减少了25-30%。进一步的研究表明，PPAR delta不仅能提高HDL水平，还能抑制动脉的炎症反应，显著减缓病变进展。.

Barish 和 Evans 还为一项相关研究做出了贡献，该研究由加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员领导，并发表在同一期《美国国家科学院院刊》上。UCLA 的研究人员使用了一个不同的鼠标模型来模拟动脉粥样硬化的发展，检测到了一种更为明显的抗炎作用，将主动脉病变的数量减少了高达 70%。.

尽管受过临床培训的内分泌专家Barish警告说，从老鼠推断到人类固有地充满复杂性，但他认为激活PPAR delta的药物有可能预防肥胖、胰岛素抵抗及其相关的عiovascular风险。.

“任何口服活性化合物都能延缓心脏病进展的发现是罕见的，考虑到问题的严重性，我们希望能迅速将这项工作推向临床，”埃文斯说。.

参与该研究的 शोधकर्ता 包括基因表达实验室的博士后研究员 Annette R. Atkins、Michael Downes、Ling-Wa Chong、Mike Nelson、Yuhua Zou 和 Peter Olson 博士，以及韩国首尔国立大学的 Hoosang Hwang 和 Heonjoong Kang 博士，还有斯克里普斯研究所免疫学和血管生物学系的教授 Linda Curtiss 博士。.

加利福尼亚州拉霍亚的索尔克生物学研究所（Salk Institute for Biological Studies）是一个独立的非营利组织，致力于在生命科学领域做出基础性发现，改善人类健康，并培养未来的研究人员。其脊髓灰质炎疫苗几乎根除了1955年令人衰弱的脊髓灰质炎疾病的乔纳斯·索尔克医学博士于1965年创立了该研究所，得到了圣地亚哥市赠送的土地以及“March of Dimes”组织的财政支持。.