新药物组合联用可缩小小鼠肺部肿瘤

新药物组合联用可缩小小鼠肺部肿瘤

两种治疗药物，一种已获 FDA 批准，一种处于临床试验阶段，对患有 LKB1 突变的非小细胞肺癌的小鼠具有疗效，有望为人类临床试验铺平道路。

拉霍亚—癌症治疗长期以来一直朝着个性化方向发展——根据患者独特的遗传和分子模式，找到适合患者的靶向药物。许多此类靶向疗法都非常有效，但并非适用于所有癌症，包括那些携带 LKB1 基因突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。由萨克研究所教授领导的一项新研究 鲁本-肖 前博士后研究员莉莲·艾希纳（Lillian Eichner）现任西北大学助理教授，她发现FDA批准的曲美替尼和依替司他（后者目前处于临床试验阶段）联合使用，可以使患有LKB1突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的小鼠产生更少、更小的肿瘤。.

研究结果发表在 科学进展 2023年3月17日。.

“对于带有 LKB1 突变的非小细胞肺癌病例，标准的化疗和免疫疗法无效，”该研究的资深作者兼共同通讯作者、索尔克癌症中心主任肖说。“我们的研究结果表明，可以通过使用 FDA 批准或已进入临床试验的药物来靶向这些病例，因此这项工作很容易用于人体临床试验。”

大约20%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在LKB1基因突变，这意味着目前市场上没有有效的靶向疗法能够治疗这类癌症患者。为了开发一种能够靶向LKB1突变的疗法，研究人员转向了组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。HDACs是与肿瘤生长和癌症转移相关的蛋白质，在实体瘤中通常过表达。目前已有几种HDAC抑制剂药物获得FDA批准（可供人类安全使用），用于治疗某些类型的淋巴瘤，但关于它们在实体瘤中的疗效，或者携带特定基因改变的肿瘤是否可能表现出更高的治疗潜力的数据仍然缺乏。.

基于先前发现的LKB1基因与其他三个都依赖HDAC3的HDACs有关联，研究团队首先对非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠模型中的HDAC3进行了基因分析，发现HDAC3在多种模型中起着出乎意料的关键作用。在确定HDAC3对于难以治疗的LKB1突变型肿瘤的生长至关重要后，研究人员进一步探究了药理学阻断HDAC3是否能产生类似的强大效果。.

研究团队对测试两种药物感到好奇：依那司他（一种在临床试验中已知的靶向HDAC1和HDAC3的HDAC抑制剂）和FDA批准的曲美替尼（一种抑制与癌症相关的不同酶类的抑制剂）。肿瘤通常会很快对曲美替尼产生耐药性，但联合使用一种抑制HDAC3下游蛋白的药物有助于降低这种耐药性。由于该蛋白依赖于HDAC3，研究人员认为，靶向HDAC3的药物（如依那司他）也有助于控制曲美替尼的耐药性。.

在对携带 LKB1 突变的肺癌小鼠进行为期 42 天的不同治疗方案后，研究人员发现，与未经治疗的小鼠相比，同时接受依诺沙星和他美替尼治疗的小鼠的肿瘤体积减少了 79%，肺部肿瘤数量减少了 63%。此外，研究人员证实，在肿瘤对 xạ姆替尼产生耐药性的情况下，依诺沙星也是一种可行的治疗选择。.

“我们曾经认为整个HDAC酶类都直接导致了LKB1突变肺癌，但我们并不知道HDAC3在肺肿瘤生长中的具体作用，”第一作者兼共同通讯作者Eichner表示。“我们现在已经证明，HDAC3对肺癌至关重要，并且它是治疗耐药性的一个可药靶点。”

这些发现可能会导致在人体中测试新方案的临床试验，因为恩曲替尼已在临床试验中，而曲美替尼已获得 FDA 批准。重要的是，肖认为这一发现对非小细胞肺癌以外的癌症具有革命性意义，可能应用于淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。.

“我们的实验室多年来一直致力于这个项目，朝着这些发现迈出了小而有意义的步伐，”威廉·R·布罗迪主席肖说。“这确实是一个成功的故事，是基础发现科学如何在不远的将来引领治疗解决方案的例子。”

“我的独立实验室有幸成为西北大学费恩伯格医学院卢里癌症中心的成员，该中心大力支持转化研究。我们希望这种环境能够促进基于这些发现的临床试验的启动，”Eichner 说。.

其他作者包括来自萨尔克（Salk）的斯蒂芬妮·D·柯蒂斯（Stephanie D. Curtis）、索尼娅·N·布伦（Sonja N. Brun）、约书亚·T·鲍姆加特（Joshua T. Baumgart）、伊莱贾·特雷夫茨（Elijah Trefts）、黛比·S·罗斯（Debbie S. Ross）和塔米·J·莱莫夫（Tammy J. Rymoff），以及来自西北大学（Northwestern University）的卡罗琳·K·麦奎尔（Caroline K. McGuire）和艾琳娜·古什特罗娃（Irena Gushterova）。.

该项工作得到了美国国立卫生研究院（R35CA220538、P01CA120964、K22CA251636、5T32CA009370、5F32CA206400、CCSG P30CA014195 和 CCSG P30CA23100）、Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust（#2012-PG-MED002）、美国癌症协会（PF-15-037-01-DMC）和 Chapman 基金会的资助。.

DOI: 10.1126/sciadv.add3243