“坏脂肪”抑制杀伤性T细胞攻击癌症

“坏脂肪”抑制杀伤性T细胞攻击癌症

索尔克研究人员发现肿瘤如何导致免疫细胞丧失抗癌能力，为疗法开辟新途径

拉霍亚—为了使癌细胞生长和扩散，它必须逃避免疫细胞的检测，特别是特化的“杀手”T细胞。由教授领导的萨尔克研究人员 苏珊·凯奇 已发现肿瘤内部的环境（肿瘤微环境）含有大量的氧化脂肪分子，这些分子当被杀伤性 T 细胞摄入时，会抑制它们杀死癌细胞的能力。形成恶性循环的是，这些 T 细胞需要能量，从而增加了细胞脂肪转运蛋白 CD36 的水平，但不幸的是，CD36 会让它们饱和更多氧化脂肪，并进一步限制其抗肿瘤功能。.

这项发现在线发表于 免疫 2021年6月7日，有研究提出，通过减少杀伤性T细胞中的氧化脂质损伤，可以为保护免疫系统对抗癌症的能力开辟新途径。识别肿瘤微环境中的免疫抑制因素，如上述因素，有望开发出新型癌症免疫疗法。.

“我们知道肿瘤对健康细胞来说是一个代谢恶劣的环境，但阐明哪些代谢过程发生了改变以及这如何抑制免疫细胞的功能是癌症研究的一个重要领域，并且正受到越来越多的关注，”该研究的资深作者、Salk 研究所免疫生物学与微生物病原体学 NOMIS 中心主任 Kaech 说道。“我们的发现揭示了一种新颖的肿瘤免疫抑制模式，涉及到 T 细胞通过细胞脂肪转运蛋白 CD36 摄取氧化脂肪（也称为脂质），这会损害它们在局部抗肿瘤的功能。”

癌症免疫代谢这一新兴领域研究肿瘤内免疫细胞代谢如何被重新编程，以及受营养物质可用性改变的驱动。尽管科学家们知道肿瘤会积聚脂肪，并且这种积聚与免疫功能障碍有关，但两者之间关系的细节尚不清楚。.

该团队与加州大学圣地亚哥分校的 Joseph Witztum 实验室以及萨克生物研究所质谱核心设施的 Antonio Pinto 合作，发现肿瘤中含有大量几类脂质，特别是氧化脂质，而这些脂质通常存在于氧化低密度脂蛋白（LDL）中，LDL 通常被认为是“坏”脂肪。然后，他们观察了杀伤性 T 细胞如何对肿瘤中的氧化 LDL 做出反应，并发现杀伤性 T 细胞通过增加其表面的 CD36 和摄取大量氧化脂质来适应肿瘤微环境。与耶鲁大学 Brinda Emu 实验室合作，他们发现这一过程可以催化杀伤性 T 细胞内部脂质氧化量进一步增加，并最终抑制了它们的防御能力。.

接下来，研究团队采用了多种方法来探究CD36如何损害杀伤性T细胞的功能。他们创建了T细胞上缺乏CD36的小鼠模型，并使用抗体阻断CD36。他们证实，CD36通过增加氧化脂质的摄入，导致T细胞内脂质氧化和损伤加剧，并触发应激反应蛋白p38的激活，从而促进了肿瘤中的T细胞功能障碍。.

“我们发现，当T细胞因氧化性脂质而‘压力山大’时，它们会关闭其抗肿瘤功能，’ Salk博士后研究员、该论文的第一作者许仕浩（Shihao Xu）说道。.

研究团队还发现，通过阻断 CD36 的抗体疗法，或者通过过度表达谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4，一种清除细胞内氧化脂质的关键分子），来预防脂质氧化并恢复肿瘤中杀伤性 T 细胞的功能，从而开辟了新的治疗机会。.

重要的是，脂质氧化不仅发生在 T 细胞中，也发生在肿瘤细胞中，过多的脂质氧化会导致细胞死亡。事实上，癌症研究领域一直在积极探索将肿瘤细胞中的脂质氧化水平提高到致命程度，但 Kaech 和她的团队敦促大家保持谨慎。.

“既然我们发现了 T 细胞对脂质氧化应激的这种易感性，我们可能需要寻找更具选择性的方法，只在肿瘤细胞中诱导脂质氧化，而不是 T 细胞，”盖奇说，他担任索尔克大学 NOMIS 主席。“否则，我们可能会在此过程中摧毁抗肿瘤 T 细胞，而我们的研究展示了几种有趣的可能性来实现这一点。”

该研究的其他作者包括：来自索尔克研究所的 Patricia Rodríguez-Morales、Dan Chen、Ziyan Xu、Antonio F. M. Pinto、April Williams、Yagmur Farsakoglu、Siva Karthik Varanasi、Bryan McDonald、Victoria Tripple、Michael Downes、Ronald M. Evans 和 Maxim N. Shokhirev；来自耶鲁大学的 Omkar Chaudhary、Jun Siong Low 和 Brinda Emu；来自加州大学圣地亚哥分校的 Xiaoli Sun、Wenxi Tang 和 Joseph L. Witztum；来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的 Roberta Zappasodi、Isabell Schulze、Taha Merghoub 和 Jedd D. Wolchok；来自洛桑大学的 Haiping Wang 和 Ping-Chih Ho；来自华盛顿大学医学院的 Nada A. Abumrad；以及来自德国癌症研究中心和海德堡大学的 Guoliang Cui。.

这项工作得到了美国国家癌症研究所、詹姆斯·B·彭德尔顿慈善信托基金、美国国立卫生研究院、查普曼基金会、海姆斯利慈善信托基金、美国国家普通医学研究所、海姆斯利基因组医学中心、帕克癌症免疫疗法研究所桥梁学者奖、索尔克癌症中心、诺米斯基金会杰出科学家和学者奖、卢斯特加滕基金会、唐和洛林·弗里伯格基金会、赫姆霍兹青年研究员奖、德国研究基金会、黑色素瘤研究联盟、基因泰克基金会奖学金以及索尔克创新基金的资助。.

DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.003